ベッカー母斑症候群

ベッカー母斑症候群（BNS）は、7p22上のACTB遺伝子（102630）の体細胞モザイク変異によって引き起こされると考えられています。この症候群は、ベッカー母斑（BN）と、乳房の片側低形成やその他の皮膚、筋肉、骨格の欠損といった特徴が合わさって現れます。

ベッカー母斑（BN）自体は、約200人に1人が罹患する比較的一般的な皮膚過誤腫です。この状態では、小児期に片側の褐色斑が出現し、成長と共に斑の厚さ、色素沈着および発毛が増加します。組織学的には、表皮の鋭角化と共に、不規則に分散した異所性平滑筋束と増加した末端毛包がみられます。

BNSでは、皮膚の異常だけでなく、身体の一部が正常に発達しないことも特徴です。特に、乳房の片側低形成や筋肉や骨格の一部の発達不全などがみられます。

関連する疾患には、半側頭筋肥大を伴うか伴わない先天性平滑筋過誤腫（CSMH；620470）があり、これもACTB遺伝子の体細胞変異によって引き起こされるとされています。BNSとCSMHは臨床的および組織学的特徴を共有しています。

ベッカー母斑やベッカー母斑症候群は、通常、皮膚の外観や関連する症状に基づいて診断されます。遺伝的検査によるACTB遺伝子の変異の同定は、診断を裏付けるために行われることがあります。治療は、症状に応じて行われますが、多くの場合は対症療法が中心です。重要なのは、患者とその家族への適切な情報提供とサポートです。

ベッカー母斑症候群（BNS）の臨床的特徴は、片側性の乳房低形成や他の皮膚、筋肉、骨格の欠損を含む複数の表現型を示します。Happle and Koopman (1997) の研究では、23のBNS症例が検討され、以下の特徴が観察されました。

母斑：アンドロゲン依存性であり、女性や思春期前の男児では目立ちにくい。表皮成分には基底細胞の棘状化と色素沈着、真皮成分には毛包とは無関係の平滑筋線維の束が含まれる。
他の皮膚異常：同側の皮下脂肪組織の広範な斑状低形成、対側の小陰唇の低形成、同側の副陰嚢など。
乳房低形成：女性16例中11例に同側乳房低形成が見られた。
骨格の異常：半椎体や後天性二分脊椎、癒合肋骨や付属肋骨、開胸筋、陥入骨、内脛骨捻転など。
側弯症：28％に見られた。
男女比：1:2だが、より綿密な臨床研究では1:1になる可能性が示唆された。
散発的な発症：全ての症例は散発的である。
また、Caiら（2017）は、色素沈着斑を伴い、片側左乳房と大胸筋の低形成を示した13歳の女児を報告しています。このケースでは、表皮癌化を伴う扁平な先端を持つレテ隆起や基底部色素沈着、平滑筋肥大が生検で確認されました。

Ramspacherら（2022）による報告では、17歳のフランス人少女が左胸郭に淡褐色の色素沈着した皮膚病変と重度の左乳房低形成を示し、乳腺芽の低形成が超音波検査で確認されました。

ベッカー母斑（Becker’s nevus）に関するCaiらの研究は、この皮膚病変におけるACTB遺伝子のヘテロ接合体変異の存在について述べています。この研究の重要な発見は以下の通りです。

体細胞モザイク：ベッカー母斑においてACTB遺伝子のヘテロ接合体変異が同定されましたが、隣接する正常皮膚ではこの変異は見つかりませんでした。これは、変異が体細胞モザイクであることを示唆しています。体細胞モザイクとは、同一個体内で異なる遺伝情報を持つ細胞群が存在する状態を指します。この場合、ベッカー母斑の細胞のみが特定の変異を持ち、正常な皮膚細胞にはその変異がないことを意味します。

毛孔筋の変異：ベッカー母斑から採取された毛孔筋（毛穴周辺の小さな筋肉）の組織には変異が確認されましたが、表皮や間質の組織では変異が同定されませんでした。これは、変異が間葉系の細胞に特異的に存在することを示唆しています。間葉系細胞は、筋肉、脂肪、骨、軟骨などの組織を形成する細胞です。

ベッカー母斑は通常、境界が不明瞭な、色素沈着を伴う皮膚病変として現れます。しばしば毛髪の増加が伴うこともあります。Caiらの研究は、この種の皮膚病変に関連する遺伝的変化を理解する上で重要な貢献をしており、ベッカー母斑の病態生理学的なメカニズムについての理解を深めることに寄与しています。

ベッカー母斑（BN）は約200人に1人が罹患する比較的一般的な皮膚過誤腫です。一方、ベッカー母斑症候群（BNS）の正確な発生率は不明ですが、BNよりもはるかにまれと考えられています。BNSは、乳房の片側低形成やその他の皮膚、筋肉、骨格の欠損に伴うベッカー母斑の存在を特徴とする特定の表現型であり、BNの一部の症例にのみ関連しています。

BNSの症例は散発的に発生し、特定の地域や人口集団における発生率についての情報は限られています。このため、BNSの正確な頻度を評価するのは難しいです。しかしながら、ベッカー母斑自体が比較的一般的であることを考慮すると、BNSはBNの中でも特に稀な症例とみなされることが一般的です。

ベッカー母斑症候群（BNS）の原因は、染色体7p22上のACTB遺伝子（102630）の接合後変異による体細胞モザイクであるとされています。具体的には、体細胞モザイクによりACTB遺伝子の一部が変異していることが、BNSの特徴である皮膚過誤腫やその他の症状を引き起こす原因とされています。

この接合後変異は、ACTB遺伝子の一部が正常な形と変異した形を同時に持つモザイク状態を指します。これにより、皮膚過誤腫などの異常が特定の部位に生じ、BNSの特徴的な症状が現れると考えられています。

なお、BNSは散発的に発生するため、遺伝的な家族歴がない場合でも発症することがあります。したがって、BNSは体細胞モザイクによる突然変異に起因する遺伝疾患の一つと言えます。

ベッカー母斑症候群（BNS）の診断は、臨床的な特徴や皮膚症状、骨格異常などを考慮した身体検査や病歴の詳細な分析に基づいて行われます。以下は、BNSの診断に関する一般的なアプローチです。

臨床評価: 医師は患者の身体的な特徴や症状を詳細に評価します。BNSの特徴的な臨床的特徴は、片側性の褐色斑（ベッカー母斑）、乳房の低形成、皮膚過誤腫、筋肉や骨格の異常などが含まれます。これらの特徴が患者に見られるかどうかを確認します。

皮膚生検: 皮膚過誤腫（ベッカー母斑）の診断には、皮膚生検が行われることがあります。皮膚生検では、異所性平滑筋束や増加した末端毛包などの特徴が確認されることがあります。

遺伝子検査: BNSの診断には、ACTB遺伝子における接合後変異の検査が行われることがあります。遺伝子検査によって、ACTB遺伝子の変異が確認されると、BNSの診断が確定します。

その他の検査: 一部の患者では、骨格異常や内臓の異常がみられることがあります。必要に応じてX線検査、超音波検査、MRIなどの画像診断が行われることがあります。

BNSの診断は、臨床的な特徴と遺伝子検査の結果に基づいて行われます。遺伝子検査は、接合後変異を確認し、BNSの診断を裏付ける重要な手段です。診断は医師や遺伝カウンセラーによって行われるべきであり、専門家の指導を受けることが重要です。

Caiら（2017）とRamspacherら（2022）による研究により、ベッカー母斑症候群（BNS）におけるACTB遺伝子のミスセンス変異が同定されました。これらの研究から得られた主な情報を以下にまとめます：

Caiら（2017）の研究：

13歳の女児のBNS患者において、罹患皮膚と非罹患皮膚のエクソームシークエンシングを実施。
BNSの罹患皮膚において、ACTB遺伝子のミスセンス変異（R147C；102630.0011）のヘテロ接合性を同定。
他にも非症候群性ベッカー母斑の患者22例を解析し、13例に同じコドンを含むホットスポット点突然変異が認められ、その中で10例にはR147C、3例にはR147S置換が認められた（102630.0012）。
機能解析では、ヘッジホッグ経路のシグナル伝達が亢進する傾向が示唆された。
ACTB変異は毛孔筋にのみ存在し、平均対立遺伝子頻度は22％であった。
ベッカー母斑に関連するACTB変異は毛孔筋にのみ同定され、表皮と毛包の過形成を伴う臨床的表現型に非細胞自律的な影響を持つ可能性が示唆された。
Ramspacherら（2022）の研究：

17歳のフランス人少女のBNS患者から皮膚生検のDNAを用いてACTB遺伝子の塩基配列を決定。
以前に報告された接合後ミスセンス変異R147Cのヘテロ接合を同定。
これらの研究により、BNSの原因としてACTB遺伝子の特定のミスセンス変異が関与していることが示唆されました。ACTB遺伝子の変異は皮膚における過形成を引き起こし、BNSの特徴的な症状を説明する一因と考えられています。また、これらの研究はBNSにおける遺伝子変異の特性や病態生理についての理解を深めるのに役立っています。

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