疾患概要
視力低下: 網膜の劣化により、夜間視力の問題が小児期半ばに明らかになり、周辺視力に盲点が生じ、最終的に中心視力も低下し、青年期または成人期早期に失明することがあります。
肥満: 幼児期から始まる体重増加が生涯にわたって問題となり、2型糖尿病、高血圧、高コレステロール血症などの合併症を引き起こすことがあります。
多指症: 余分な手指や足指が存在することがあります。
知的障害/学習障害: 知的障害や学習障害が一部の罹患者に見られます。
生殖器の異常: 男性では性腺機能低下症や不妊症が見られることがあります。
腎臓の異常: 腎臓に問題が生じることがあり、これは重篤または生命を脅かすことがあります。
その他の症状: 言語障害、運動能力の発達遅れ、行動上の問題、不器用さ、特徴的な顔貌、歯の異常、手指または足指の異常、嗅覚の喪失などがあります。また、心臓、肝臓、消化器系への影響も見られることがあります。
バルデ・ビーデル症候群は複雑な疾患であり、多様な症状が特徴的です。
遺伝的不均一性
遺伝子変異と位置：
BBS1 (615981)：16q13上の遺伝子の変異(606151)
BBS2（615981）：16q13上の遺伝子変異（606151）
BBS3（600151）：3q11上のARL6遺伝子変異（608845）
BBS4（615982）：15q22上の遺伝子変異（600374）
BBS5（615983）：2q31上の遺伝子変異（603650）
BBS6（605231）：20p12上のMKKS遺伝子変異（604896）
BBS7（615984）：4q27上の遺伝子変異（607590）
BBS8（615985）：14q32上のTTC8遺伝子変異（608132）
BBS9（615986）：7p14上の遺伝子変異（607968）
BBS10（615987）：12q21上の遺伝子変異（610148）
BBS11（615988）：9q33上のTRIM32遺伝子変異（602290）
BBS12（615989）：4q27上の遺伝子変異（610683）
BBS13（615990）：17q23上のMKS1遺伝子変異（609883）
BBS14（615991）：12q21上のCEP290遺伝子変異（610142）
BBS15（615992）：2p15上のWDPCP遺伝子変異（613580）
BBS16（615993）：1q43上のSDCCAG8遺伝子変異（613524）
BBS17（615994）：3p21上のLZTFL1遺伝子変異（606568）
BBS18（615995）：10q25上のBBIP1遺伝子変異（613605）
BBS19（615996）：22q12上のIFT27遺伝子変異（615870）
BBS20（619471）：9p21上のIFT172遺伝子変異（607386）
BBS21（617406）：8q22上のCFAP418遺伝子変異（614477）
BBS22（617119）：9p21上のIFT74遺伝子変異（608040）
変異の修飾：
CCDC28B遺伝子（610162）は他のBBS遺伝子の変異の表現型を修飾する。
MKS1、MKS3（TMEM67；609884）、C2ORF86の変異も、BBSの表現型に影響を与える。
遺伝の複雑さ：
BBSは劣性遺伝疾患と考えられていたが、Katsanisら（2001）はいくつかのBBS型には「triallelic inheritance」（3アレル遺伝）が関係していることを示唆した。
Burghesら（2001）は「修飾子を持つ劣性遺伝」という用語を提案した。
Mykytynら（2002）は、BBS1遺伝子の一般的な変異がtriallelic遺伝に関与する証拠を見いださなかった。
Fanら（2004）は、BBS1のメチオニン390からアルギニンへの変異（209901.0001）が、BBS3遺伝子の変異（608845.0002）によってその表現が修飾されることを発見した。
関連疾患：
TTC8遺伝子変異によるRP51（613464）、ARL6遺伝子変異によるRP55（613575）など、BBSに関連する非症候群型の網膜色素変性症も存在します。
このように、Bardet-Biedl症候群は多数の遺伝子変異によって引き起こされ、それぞれ異なる臨床症状や遺伝的特性を有しています。これらの遺伝子変異の相互作用とそれによる病態の複雑さは、BBSの研究と治療において重要な課題となっています。
臨床的特徴
腎臓の異常：BBSでは腎臓の異常が一般的で、機能障害や構造異常が見られます。例えば、ネフローゼや膀胱瘤、鈍化、膀胱嚢胞などが観察されます。
網膜ジストロフィー：重度の網膜ジストロフィーが一般的です。これは視力の低下や盲目につながる可能性があります。
多指症：多指症や斜指症が多くの患者で観察されます。
肥満：ほとんどの患者で肥満が見られます。
精神遅滞：一部の患者で精神遅滞が観察されます。
生殖器の異常：男性では小さな精巣や生殖器、女性では月経不順や性腺刺激作用低下症が観察されます。
糖尿病：多くの患者で糖尿病が発症します。
心臓病変：心エコー検査で心臓病変が見られることがあります。
生殖器の構造的異常：子宮や卵巣の低形成、膣閉鎖症などの構造的異常が見られることがあります。
嚢胞性腎異形成：嚢胞性腎異形成はBBSの重要な特徴です。
感覚障害：末梢感覚の低下が観察されることがあります。
眼科的特徴：黄斑部ジストロフィーや網膜外層の構造の喪失などが見られます。
これらの特徴はBBSの診断と管理において重要です。また、BBSはMcKusick-Kaufman症候群やLaurence-Moon症候群など他の疾患と表現型が重複することがあり、診断上の課題を生じさせることがあります。
●Laurence-Moon症候群（LMS）
Laurence-Moon症候群（LMS）とBardet-Biedl症候群（BBS）の関係については、長い間不明確でした。1925年、Solis-CohenとWeissはこれらの症候群をLaurence-Biedl症候群として一括りにしました。しかし、1970年にAmmannは、LaurenceとMoonの患者には多指症や肥満が見られず、対麻痺などの明確な障害があると指摘しました。これにより、LMSが独立した病態である可能性が示唆されました。
その後、Biemond症候群IIやAlstrom症候群など、他の関連症候群が別個の存在として考えられるようになりました。SchachatとMaumeneeは1982年にこれらの症候群の分類を再検討しました。
2005年、Mooreらはニューファンドランドの26家系に属するBBS患者46人を対象に22年間の前向きコホート研究を行いましたが、臨床的特徴や表現型と遺伝子型との明確な相関は見いだせませんでした。彼らは、臨床的にLMSと診断された2人の患者のうち、1人がBBS5遺伝子と連鎖しており、もう1人がMKKS遺伝子の変異の複合ヘテロ接合体であることを報告しました。この研究結果は、BBSとLMSが別個のものであるという考えを支持するものではないと結論づけました。また、MKKS遺伝子に変異を持つ患者は、KatsanisらによってBBS6として報告されており、これら2つの疾患の鑑別の難しさを示しています。
これらの研究から、LMSとBBSの間には一定の関係があり、これらの症候群がどの程度異なるものであるか、またはどの程度共通しているかについては、さらなる研究が必要であることが示唆されています。
●BBS1
Bealesら(1997)の研究によると、Bardet-Biedl症候群（BBS）は複数の遺伝子座に関連しており、その中でも特にBBS1、BBS2、BBS4遺伝子座が重要です。彼らはBBSを持つ家系の間で、これらの異なる遺伝子座にマッピングされた症例において、表現型の違いが微妙であることを観察しました。ただし、BBS2およびBBS4の遺伝子変異を持つ患者は、両親と比較して背が低い傾向があったことが指摘されています。
また、研究は4分の1以上の血統で既知の遺伝子座との連鎖が確立できなかったことを報告し、これはBBSに関与する第5の遺伝子座の存在を示唆しています。この発見は、BBSの遺伝的不均一性を強調し、疾患の理解と診断における複雑さを示しています。BBSは多様な遺伝子変異によって引き起こされるため、患者の臨床的特徴や遺伝的背景に基づいた個別化されたアプローチが治療や管理において重要となります。
●関連するアレルギー疾患：
TTC8遺伝子の突然変異による網膜色素変性症RP51 (613464)、ARL6遺伝子の突然変異によるRP55 (613575) などが含まれます。
これらの多様な遺伝子変異は、BBSの臨床的および分子的な複雑さを示しています。
遺伝
症状が表れるためには、個人が変異遺伝子の2つのコピーを持っている必要があります。保因者である両親は症状を示さないため、しばしば家族内での症候群の発症は予期されないものとなります。劣性遺伝疾患では、両親が関連する変異遺伝子の保因者である場合、それぞれの出産ごとに子どもが症状を示す確率は25%になります。
BBSの場合、複数の遺伝子が関与しており、これらの遺伝子変異は症候群の特定の症状や重症度に影響を与えることがあります。このため、遺伝的カウンセリングや遺伝子検査が、家族歴がある場合やBBSの診断を行う際に重要になります。
BBSは劣性遺伝すると考えられていましたが、Katsanisら（2001年）は、いくつかのBBSの型で、「triallelic inheritance」が必要であることを示しました。つまり、1つの遺伝子座に劣性変異があり、別の遺伝子座にも変異が存在する必要があります。
この複雑な遺伝パターンは、BBSの遺伝的多様性と表現型の変動を説明するのに役立っています。
頻度
ニューファンドランド島（カナダ東海岸沖）では、BBSはより一般的であり、新生児17,000人に1人という高い有病率が報告されています。このような高い有病率は、地域に特有の遺伝子プールの影響や、特定の遺伝子変異の創設者効果による可能性があります。
また、クウェートのベドウィン集団では、新生児約13,500人に1人がBBSに罹患していると推定されています。ベドウィンのような比較的閉じられた集団では、特定の遺伝的疾患がより頻繁に見られることがあります。
これらの統計は、バルデン・ビードル症候群が特定の集団や地域で集中して発生する可能性があることを示しており、地域ごとの遺伝的背景や人口動態の影響を反映しています。BBSのような希少疾患の管理と治療戦略を立てる際には、このような地域特有の有病率の違いを考慮することが重要です。
バルデン・ビードル症候群（BBS）は、繊毛の異常に関連する遺伝的疾患であり、BBS1遺伝子の変異が最も一般的な原因です。BBS1遺伝子には30以上の変異が同定されており、これらの変異はBBS症例の約25％を占めることが知られています。
BBS1遺伝子の多くの変異は、BBS1タンパク質のアミノ酸構成を変えるか、異常に短いバージョンのタンパク質を産生します。最も一般的な変異は、タンパク質の390番目のアミノ酸メチオニンをアルギニンに置き換えるMet390Arg（M390R）変異です。
繊毛は細胞表面に存在する微細な突起で、細胞間のシグナル伝達と細胞の運動に重要な役割を果たします。BBS1遺伝子の変異は、これらの繊毛の正常な形成と機能に影響を及ぼし、発生過程での重要な化学シグナル伝達経路を乱すと考えられています。これにより、感覚知覚の異常が生じる可能性があります。
BBSの臨床的特徴には、視力低下、肥満、多指症（余分な手指や足指の存在）、腎臓の異常、知的障害などがあります。これらの特徴の多くは、繊毛の機能不全によって引き起こされると考えられています。BBSは、これらの多様な症状の原因として繊毛の重要性を示すモデル疾患の一つとして注目されています。
原因
繊毛の構造や機能に影響を与えるBBS遺伝子の変異は、発生過程での重要な化学シグナル伝達経路の混乱や感覚知覚の異常につながると考えられています。研究者は、繊毛の欠陥がバルデー・ビードル症候群のほとんどの特徴に関与していると推測しています。
この症候群の約4分の1はBBS1遺伝子の変異に起因し、さらに約20％の症例がBBS10遺伝子の変異によるとされています。他のBBS遺伝子による症例は全体のごく一部に過ぎません。また、バルデー・ビードル症候群の約25％は原因が不明です。
さらに、BBS遺伝子の変異を持つ患者では、他の遺伝子の変異が症状の原因または病態の修飾に関与している可能性があります。これらの修飾遺伝子は既知のBBS遺伝子や他の遺伝子である可能性があり、追加的な遺伝子の変化は症候群の症状のばらつきを説明するのに役立つ可能性があります。しかし、このような追加的な遺伝的要因はまれであり、科学的研究で一貫して確認されているわけではありません。
診断
Beales et al. (1999) の診断基準
一次的特徴: 以下のいずれか
杆体-錐体ジストロフィー
多指症
肥満
学習障害
性腺機能低下症（男性）
腎異常
二次的特徴: 以下のいずれか3つ
言語障害または遅延
斜視
白内障
乱視
その他の特徴:
多尿・多飲（腎性糖尿病）
運動失調
協調運動障害
平衡感覚障害
軽度の痙縮（特に下肢）
糖尿病
歯列叢生
低歯列症
小歯根
高円唇口蓋
左室肥大
先天性心疾患
肝線維症
Janssenら（2011）の研究
方法: DNAプーリングと超並列再シークエンス戦略を用いたスクリーニング。
対象: 105家族から132人のBBS患者。
結果: 105家族中29家族（28％）において、両方の疾患原因変異を同定。
変異: 35の異なる疾患原因変異が同定され、そのうち18は新規変異。
この研究により、BBSの診断においては遺伝的変異の同定が重要な要素であることが明らかになりました。また、BBSは多様な臨床的特徴を持つため、正確な診断にはこれらの特徴の評価が不可欠です。
分子遺伝学
Mullerらの2010年の研究では、BBS1からBBS12遺伝子までのスクリーニングを行い、174家系のうち134家系（約77％）で病原性変異が同定されました。この中で、117家系は単一遺伝子に2つの病原性変異を持っており、17家系は単一のヘテロ接合性変異を持っていました。特にBBS1の再発変異M390Rが8家系で見つかりました。
この研究によれば、BBS1とBBS10の変異が最も頻繁に観察され、それぞれの家族の32.6％と10.4％で見つかりました。一方で、BBS11の変異は認められず、この遺伝子は関連する家系にのみ同定されました。
Wangらの2013年の研究では、53歳の女性患者でBBS1遺伝子の再発性M390R変異のホモ接合性が確認されました。この女性患者はBBS1患者にみられる典型的な「若年性網膜色素変性症様」の網膜特徴を持ちながら、他の症候学的特徴を示していませんでした。この事例は、BBSにおける症候の発現の多様性を示しており、追跡調査が必要であることを示唆しています。
これらの研究は、BBSの診断と治療において、遺伝的多様性を考慮する必要があることを強調しています。また、特定の遺伝子変異がどのように症状の発現に影響するかを理解するための重要な情報を提供しています。
修飾遺伝子
Bardet-Biedl症候群（BBS）は、多様な臨床的特徴を持つ遺伝性の疾患であり、その発症や進行には複数の遺伝子が関与していることが知られています。この病気の特徴に影響を与えるいくつかの「修飾遺伝子」についての研究があります。
Scheideckerら（2014年）は、BBS18を持つイタリア人男性において、BBIP1遺伝子にホモ接合体の切断変異（L58X）を同定しました。この変異により、BBSomeと呼ばれる複合体にタンパク質が組み込まれないことが示され、ゼブラフィッシュでの実験により、繊毛症の表現型が再現されました。
Putouxら（2011年）は、BBS、Meckel症候群、Joubert症候群、Pallister-Hall症候群、OFD6を含む患者8人において、KIF7遺伝子の異なるミスセンス変異を同定しました。これらの患者の中で、他のBBS遺伝子にも変異を持つ人がいました。これは、異なる疾患の表現型に影響を及ぼす可能性があることを示唆しています。
Khannaら（2009年）は、RPGRIP1L遺伝子の一般的な変異が、BBSを含む繊毛症患者における網膜変性の修飾因子である可能性を示しました。
Kousiら（2020年）は、BBS患者における17のBBS遺伝子の影響を解析し、特定のモジュールが強い相互作用を示すことを発見しました。彼らは、これらの遺伝子がBBSome複合体、トランジションゾーン複合体、シャペロニン複合体と関連していることを示しました。
これらの研究は、BBSのような複雑な遺伝性疾患において、修飾遺伝子が病気の表現型にどのように影響を与えるかを理解するための重要なステップです。修飾遺伝子の存在は、病気の発症や進行において重要な役割を果たす可能性があり、将来的な治療法の開発において重要な情報を提供する可能性があります。
オリゴジェニック遺伝とコピー数変異
この段落では、Bardet-Biedl症候群（BBS）という遺伝性疾患におけるオリゴジェニック遺伝（寡遺伝）とコピー数変異（CNV）に関するLindstrandらの2016年の研究を要約しています。重要なポイントは以下の通りです：
研究の背景: BBSは多様な臨床症状を示す遺伝性の疾患で、複数の遺伝子の変異によって引き起こされると考えられています。
研究の対象: この研究では、様々な形態のBBSを持つ92人のプロバンド（研究の対象者）が、20の候補遺伝子と74の繊毛病遺伝子座に対するアレイCGH（比較ゲノムハイブリダイゼーション）を受けました。
主要な発見: 研究者たちは17人のプロバンド（全体の18.5％）でエクソン破壊性のCNVを発見しました。これらの変異は700bpから100kb以上の範囲であり、劣性対立遺伝子に関与していました。
オリゴジェニック遺伝の証拠: 17人のプロバンドのうち11人は、主要な疾患ドライバー遺伝子座に加えて、1つ以上のBBS関連遺伝子に病原性変異を持っていました。これはオリゴジェニック遺伝の存在を示しています。
研究の意義: この研究は、BBSの患者においてCNVが重要な病原性要因であり、追加的な分子変化が症状の重症度に影響を与える可能性があることを示しています。そのため、BBSの患者におけるエクソームやゲノムの研究は、主要な疾患ドライバーの発見を超えて継続することが重要です。
この研究は、BBSのような遺伝性疾患における病態の複雑さと、個々の患者における異なる遺伝的変異の組み合わせが症状の発現にどのように影響するかを理解する上で、重要な洞察を提供しています。
遺伝子型と表現型の関係
●CroftとSwiftの研究（1990年）
対象：BBSを持つ2人の成人兄妹の5世代にわたる75人の親族を調査しました。
結果：ヘテロ接合体（BBS遺伝子の変異を1つだけ持つ個体）では、肥満、高血圧、糖尿病、腎臓病の頻度が高いことが示唆されました。
ホモ接合体の症状：ホモ接合体（BBS遺伝子の変異を2つ持つ個体）には肝疾患が見られたことが指摘されました。
●Croftらの研究（1995年）
対象：BBS患者の非ホモ接合体の親族（義務的ヘテロ接合体）。
結果：BBSホモ接合体の両親34人中、重度過体重の父親の割合が比較可能な年齢の米国白人男性よりも高いことが示されました。
推論：BBS遺伝子が男性ヘテロ接合体を肥満に導く可能性があると結論づけられ、男女ともBBSの親が同程度の年齢の米国白人よりも背が高かったことが報告されました。
●Bealesらの研究（1999年）
対象：BBS患者の両親3人。
結果：腎細胞腺癌を発見し、その他多数の人に先天性腎奇形を発見しました。
推論：これらの所見はBBS遺伝子の疾患原因変異に対するヘテロ接合の結果である可能性が示唆されました。
これらの研究は、BBS遺伝子の変異がヘテロ接合体でも影響を及ぼす可能性があることを示しており、特に肥満や腎臓病、身長の増加などの特定の症状との関連が示唆されています。これらの発見は、BBSの遺伝的背景と症状発現の理解に貢献しています。
集団遺伝学
Bardet-Biedl症候群は多様な症状を伴う遺伝性疾患で、肥満、視力障害、多指症、腎臓の異常などが特徴です。Laurence-Moon症候群もまた遺伝性疾患で、視力障害、知的障害、性腺機能不全などの症状が見られます。
これらの疾患の頻度が特定の集団で高い理由として、遺伝的要因や結婚の慣行、特定の遺伝子変異のキャリアの集中などが考えられます。集団遺伝学は、特定の地理的または民族的集団における遺伝疾患の分布や頻度を理解するのに重要な手段です。これにより、特定の疾患に関連するリスク因子や保護因子を特定し、効果的な予防策や治療法の開発に役立てることができます。
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
