疾患概要
ALDH18A1遺伝子のヘテロ接合変異は、常染色体優性の皮膚弛緩症（ADCL3; 616603）を引き起こすことがあります。
De Barsy症候群、または常染色体劣性皮膚弛緩症III（ARCL3）は、カティス・ラクサ、プロジェリア様の外見、および眼科学的異常を特徴とします（Kivuva et al., 2008による要約）。
皮膚弛緩症は、皮膚がたるんだりしわが寄ったりすることで、早老のような外見を呈する一連の疾患です。顔、手、足、関節、胴体などが異なる程度に影響を受けます。この状態の皮膚には弾力性がなく、エーラス-ダンロス症候群に見られるような過伸展性とは異なります。これは、ほとんどの場合、真皮の弾性線維の減少や断片化、あるいは深刻な無秩序によるものです（DavidsonとGiro、2002年による要約）。
常染色体劣性皮膚弛緩症（ARCL）は、臓器の異常や重症度に関して非常に多様です。I型ARCLは、肺や消化器系の異常、血管の問題などを伴う特異的で命にかかわる病気です。頭蓋の異常や関節の緩みなども見られますが、これはまれです。真皮全体の弾性線維の減少やエラスチン成分の異常が病理学的に明らかです（Moravaら、2009年による要約）。
常染色体劣性皮膚弛緩症は、骨の異常、関節の緩み、発達遅滞を伴うII型（ARCL2）、および目の病変と精神遅滞を伴う重篤なIII型（ARCL3）またはde Barsy症候群に分類されます（DavidsonとGiro、2002年による要約）。
疾患の別名
遺伝的不均一性
ARCL2A（219200）はATP6V0A2遺伝子（611716）の変異が原因です。ARCL2B（612940）はPYCR1遺伝子（179035）の変異、ARCL2C（617402）はATP6V1E1遺伝子（108746）の変異、ARCL2D（617403）はATP6V1A遺伝子（607027）の変異、ARCL2E（619451）はLTBP1遺伝子（150390）の変異によって引き起こされます。
ARCL3A（219150）はALDH18A1遺伝子（138250）の変異、ARCL3B（614438）はPYCR1遺伝子（179035）の変異に起因します。
ARCL3B（614438）は、17q25に位置するPYCR1遺伝子（179035）の変異によって引き起こされます。
臨床的特徴
臨床的特徴についての研究
以下は、De Barsy症候群や関連する臨床的特徴に関する報告の要約です。これらの報告は、de Barsy症候群や関連する疾患における多様な臨床的特徴を示しています。これらには皮膚の特徴、神経学的および代謝的な問題、骨格の異常などが含まれます。
De Barsyら（1968）
症例: 22ヶ月の女児。
特徴: 皮膚弛緩症、角膜のボーマン膜変性による混濁、精神運動発達遅滞、全身低緊張。
家族歴: 両親は血縁関係なし（父親ギリシャ人、母親フラマン人）。
Hoefnagelら（1971）
症例: 男性患者。
特徴: 先天性両側アテトーゼ（運動障害）。De Barsyら（1968）の症例と類似。
Pontzら（1986）
症例: 6ヶ月のトルコ人男児。
特徴: 皮膚半透明、表在血管の明瞭化、痩せた顔、角膜の濁り、関節脱臼、皮膚の弾性線維の減少。
Morris and Clark（1990）
症例: 1症例の報告と15症例の所見の検討。
Rabierら（1992）
症例: アルジェリアの血縁関係のある両親から生まれた2人の小児。
特徴: 発育不全、嘔吐、進行性神経機能障害、白内障、精神遅滞、関節弛緩、皮膚過伸縮、代謝異常。
Kivuvaら（2008）
症例: パキスタン起源の多血族の両親から生まれた女児。
特徴: 成長遅延、皮膚弛緩症、プロジェロイド（早老症）様の外見、異常なアテトーゼ運動。
Bicknellら（2008）
症例: ニュージーランドのマオリ族の家族の4人の兄弟。
特徴: 小頭症、言語発達不全、結合組織異常、皮膚しわ、関節可動性亢進、歩行困難。
Skidmoreら（2011年）
報告内容: 血縁関係にあるパキスタン人の両親から生まれた男児。体重1.52kgで正期産。胎動低下、重度の子宮内発育遅延（IUGR）が認められる。
身体的特徴: 頭皮の毛髪がまばらで乾燥。皮膚は薄く、しわがあり、ゆるく、羊皮紙のような質感。特に上腕と顔面の弾力性が乏しい。胴体の皮膚から血管がはっきりと見える。
顔面の特徴: 前頭部が隆起した高い額、陥没した鼻梁、低形成の鼻甲介をもつ短い上向きの鼻、薄い唇。目は角膜が濁った深い目。頬の顎が突出し、口蓋は高アーチだが無傷。小顎症がみられる。
他の特徴: プロジェロイド外観、多発性関節拘縮、拳を握りしめた状態、呼吸不規則。胸部レントゲン写真では、右横隔膜内側の偶発症、薄い肋骨、正常な肺実質を認める。心エコーでは心室中隔欠損、持続性卵円孔、軽度の近位肺動脈枝狭窄を確認。脳MRIでは、中大脳動脈を含む全血管の蛇行と脳底動脈の分岐が認められる。角膜移植後も視力は発達せず。生後2週で痙攣発作。生後3ヵ月までに両側の鼠径ヘルニアが認められ、生後6ヵ月で急死。
Fischerら（2014年）
報告内容: de Barsy症候群の古典的特徴を持つ2人の患者。1人目はチュニジア人夫婦の第一子（女性）。2人目はトルコ人夫婦の子（性別不明）。
身体的特徴:
女性患者: 子宮内発育制限、18ヵ月齢で播種性振戦。三角顔、顴骨低形成、前突症、突出耳などの頭蓋顔面異形成。軽度の白内障、腹部と手足の甲の皮膚は薄く、弛緩し、しわが寄る。静脈が透けて見えることもある。手足の拘縮、筋緊張低下、後弯、両側難聴、心室中隔欠損症、心房中隔欠損症（ostium secundum型）、動脈管開存症、上左大静脈の残存などの心血管系の問題。
2人目の患者: 子宮内発育制限と脳梁形成不全。発作、典型的な顔貌、突出した耳、角膜混濁。皮膚は著しく薄く、半透明で弛緩し、しわが寄る。進行性の呼吸不全と尿毒症により生後3ヵ月で死亡。
Wolthuisら（2014年）
報告内容: 血縁関係のある両親から生まれた2歳の男児。
身体的特徴: 出生時に静脈が見える胸部と腹部の重度のしわのある皮膚、両側の股関節脱臼、手首の拘縮、親指の内転を示す。後弯と踵骨外反足。大きな前方前胸部、小頭症、高円唇口蓋、異形耳、右鼠径ヘルニア、停留精巣、臀部と大腿上部の異常な脂肪パッド。成長遅延、発育不全、痙攣発作と痙縮。眼科的検査では青色強膜、白内障なし、網膜周辺部に異常な色素沈着、眼底は塩コショウ色。大脳MRIでは脳梁のびまん性菲薄化と側頭角の軽度拡大を認める。
Lefebvreら（2018年）
報告内容: 妊娠20週の超音波検査で確認された胎児。
身体的特徴: 長管骨の短縮、脳梁の無発生、小脳低形成。妊娠27週で中止。検査では発育遅延、形態異常（低位耳、大耳症、多指症、口唇低形成）、弛緩性皮膚、短い四肢、脳梁離断、大腸頭症、尿管拡張。肋骨が短く、椎体が不規則。
Colonnaら（2023年）
報告内容: 3人の兄弟を含む2家系4人の患者。
身体的特徴: 全身の発達遅延、筋緊張低下、皮下静脈の消失。3人の兄弟は皮膚の過弾性、関節の過可動性、低身長を有する。小頭症、脳梁低形成、白内障。1人の患者には筋緊張亢進と痙縮がみられる。
生化学的特徴
研究結果: エラスチンmRNAの定常レベルの減少を認め、エラスチン合成の減少を示唆。
これらの報告は、de Barsy症候群が常染色体劣性遺伝する可能性が高いこと、およびエラスチンの合成に関連した生化学的異常が関係していることを示しています。これらの研究は、この稀な疾患の診断と理解に重要な貢献をしています。
遺伝
Kunzeら（1985）: 同じ家系の追跡調査を行い、さらに2人の罹患した兄弟姉妹を報告。常染色体劣性遺伝を示唆。
Pontzら（1986）とKivuvaら（2008）: 血縁関係のある両親から生まれた患者を報告し、これも常染色体劣性遺伝を示唆。
分子遺伝学
Rabierら（1992年）、Baumgartnerら（2000年）
研究対象: 2兄妹。
発見: ALDH18A1遺伝子のホモ接合性変異(R84Q; 138250.0001)。この変異は酵素活性の低下を引き起こす。
Bicknellら（2008年）
研究対象: ニュージーランド家系の罹患者（代謝異常なしの精神遅滞、関節可動性亢進、皮膚弛緩）。
発見: ALDH18A1遺伝子のホモ接合体変異(H784Y; 138250.0002)。この変異体タンパク質は正常なP5CS活性を保持し、プロリン合成に影響しない。
Skidmoreら（2011年）
研究対象: ド・バーシー症候群の特徴を持つパキスタンの幼児。
発見: ALDH18A1遺伝子(138250.0003)の1923G-A+1変異のホモ接合性。この結果、2種類の異常転写産物が産生され、P5CSの発現が顕著に減少。皮膚線維芽細胞の電子顕微鏡検査では、I型およびIII型コラーゲンの産生減少とエラスチンの超微細構造の変化が観察された。
Fischerら（2014年）
研究対象: ド・バーシー症候群の古典的な特徴を有する2人の患者。
発見: ALDH18A1遺伝子における欠失(138250.0004)およびフレームシフト変異(138250.0005)のホモ接合性。
Wolthuis et al.（2014年）
研究対象: 皮膚弛緩症、けいれん発作、痙縮を有する2歳の男児。
発見: ALDH18A1遺伝子のミスセンス変異（Y780C；138250.0016）のホモ接合性。ALDH18A1関連皮膚弛緩症の臨床的特徴は非常に多様であり、常に神経症状を含むと結論づけられた。
Lefebvreら（2018年）
研究対象: 妊娠27週で終了した妊娠からARCL3Aを発症した胎児。
発見: ALDH18A1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（R425C、138250.0017およびc.177delG、138250.0018）。機能研究は行われなかった。
Colonnaら（2023年）
研究対象: ARCL3Aを持つ2家系の3人の兄弟を含む4人の患者。
発見: ALDH18A1遺伝子のホモ接合体変異（T331P; 138250.0019）。変異型ALDH18A1の発現レベルは野生型と同等。しかし、患者線維芽細胞におけるメタボローム解析では、プロリン、グルタミン、グルタチオン、プトレシンが野生型に比べて減少。これは酸化ストレスの増加と抗酸化反応の変化を示唆している。
その他の特徴
これらの報告は、ド・バルシー症候群がATP6V0A2遺伝子の変異に関連している可能性があることを示唆しており、この疾患には遺伝的および生化学的な多様性があることを示しています。患者の臨床的特徴、特に角膜異常や運動障害は、さらなる研究や診断戦略の重要な手がかりとなる可能性があります。
Leao-Telesら（2010）
症例: Kornakら（2008）によってARCL2A（219200）と診断された患者（「CoFe」）。
特徴: ド・バルシー症候群の完全な臨床像を示していた。
症状: 皮膚弛緩症、顔面異形、小人症、精神運動遅滞、ジストニア、先天性股関節形成不全、角膜ジストロフィー。
遺伝子: ATP6V0A2遺伝子（611716）に変異。
提案: Leao-Telesらは、ド・バーシー症候群患者のサブグループがATP6V0A2関連先天性糖鎖異常症（CDG）のスペクトルに属する可能性があり、ATP6V0A2遺伝子の変異を探索することを推奨。
Moravaら（2010）
症例: ド・バルシー症候群患者6人のコホート。
発見: N-結合型、O-結合型の糖鎖異常やATP6V0A2遺伝子の変異を持つ患者はいなかった。
意見: 運動障害を伴う角膜異常は、皮膚弛緩症患者の糖鎖研究を喚起する症状として注目すべきであるため、患者「CoFe」のさらなる記述と写真が有用であると述べている。
参考文献
https://www.omim.org/entry/219150
