β-ケトチオラーゼ欠損症（α-メチルアセト酢酸尿症）

α-メチルアセト酢酸尿症、または3-ケトチオラーゼ欠損症は、体内でのイソロイシンの代謝異常によって引き起こされる遺伝性代謝疾患です。この疾患は、染色体11q22に位置するアセチル-CoAアセチルトランスフェラーゼ-1（ACAT1）遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって発生します。

2-methyl-3-hydroxybutyricacidemia
2-methylacetoacetyl-coenzyme A thiolase deficiency
3-alpha-oxothiolase deficiency
3-ketothiolase deficiency
3-oxothiolase deficiency
Alpha-methylacetoacetic aciduria
MAT deficiency
Methylacetoacetyl-coenzyme A thiolase deficiency
Mitochondrial 2-methylacetoacetyl-CoA thiolase deficiency – potassium stimulated
Mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency
T2 deficiency
Β-ketothiolase deficiency

この疾患は遺伝的な背景を持つため、家族歴や遺伝的カウンセリングが診断と管理の重要な部分を占めます。患者や家族には、適切な栄養指導とともに、ストレスや病気の際の特別なケアが必要になることがあります。

Daumら（1971）は、α-メチルアセト酢酸からプロピオン酸への変換障害を示すオランダ人とチリ人の家族を研究し、この状態がイソロイシンの異化における第6段階に関与していることを発見しました。臨床的特徴として、再発性の重篤な代謝性アシドーシスが挙げられます。この兄弟は、尿中にα-メチル-β-ヒドロキシ酪酸とα-メチルアセト酢酸が過剰に存在していました。

HillmanとKeating（1974）は、イソロイシンの異化障害を示す女性患者を報告しました。彼女の症状はDaumらの報告よりも重篤で、尿と培養線維芽細胞の分析から、α-メチルアセトアセチルCoAをプロピオニルCoAとアセチルCoAに切断するβ-ケトチオラーゼ反応の異常が示唆されました。

Sewellら（1998）は、MAT欠乏症と診断された25歳の女性の妊娠について述べています。彼女は妊娠32週で受診し、尿中有機酸分析で2-メチル-3-ヒドロキシ酪酸の排泄が常に上昇していることが示されました。

Mrazovaら（2005年）は、T2欠損症が確認された患者を報告しました。この患者は終日絶食後に意識消失を呈し、臨床検査で重度の代謝性アシドーシス、低血糖、ケトン尿、高尿酸血症、肝機能検査異常が見られました。有機酸プロファイリングと酵素分析によりアセトアセチル-CoAチオラーゼ欠損が示され、食事療法により正常な発育を示しました。

Grunertら（2017）は、MAT欠損症患者32例を報告しました。患者の多くは急性の代謝性脱落を呈し、胃腸炎や上気道感染などの感染症が最も一般的な原因でした。尿中有機酸分析で2-メチル-3-ヒドロキシ酪酸、チグリグリシン、2-メチルアセト酢酸の上昇が見られました。大部分の患者は正常発達を示しましたが、一部には精神運動遅滞が見られました。

β-ケトチオラーゼ欠損症は、ACAT1遺伝子の変異によって引き起こされる疾患です。ACAT1遺伝子はミトコンドリアのアセチル-CoAアセチルトランスフェラーゼ、つまり短鎖長特異的チオラーゼをコードしています。この酵素は、食事から摂取したタンパク質や脂肪の代謝に重要な役割を果たしています。特に、イソロイシン（タンパク質の構成要素であるアミノ酸の一種）の代謝と、脂肪分解中に生成されるケトン体の処理に関わっています。

ACAT1遺伝子に変異がある場合、ACAT1酵素の活性が低下または失われることがあります。この酵素の不足は、体内でのタンパク質や脂肪の適切な代謝処理の障害につながります。その結果、関連する化合物が血液中に蓄積し、体内の酸塩基バランスを乱すケトアシドーシスを引き起こす可能性があります。これは血液が酸性に傾く状態を指し、身体の組織や臓器、特に神経系に損傷を与えることがあります。
変異した遺伝子を次世代に遺伝させる可能性があります
β-ケトチオラーゼ欠損症の患者は、血液中の特定の化合物の異常な蓄積により、代謝性アシドーシス、筋力低下、発達遅延、神経系の損傷などの症状を示すことがあります。この疾患は特に新生児や幼児において重要ですが、適切な診断と管理によって症状を軽減し、長期的な健康問題を防ぐことが可能です。

α-メチル酢酸尿症、または3-ケトチオラーゼ欠損症は、常染色体劣性遺伝のパターンを示す疾患です。この遺伝パターンは、疾患を発症するためには両親から受け継いだ遺伝子の両方に変異が存在する必要があることを意味します。

疾患の遺伝に関する事例
Daumら（1973）による報告: Daumらは血族間の結婚から生まれた家族においてこの疾患を報告しました。この場合、両親は近親であり、変異遺伝子を持つ確率が一般の人口よりも高い可能性があります。

Hillman and Keating（1974）による報告: HillmanとKeatingは、血縁関係のない両親から生まれた患者を報告しています。この場合、両親はそれぞれ健常なヘテロ接合体（変異遺伝子を1つだけ持つ）であり、それぞれの子供に変異遺伝子を伝える可能性があります。

遺伝カウンセリングの重要性
家族歴: この疾患を持つ患者の家族は、遺伝カウンセリングを受けることが推奨されます。特に、親が近親である場合や、一方または両方の親がヘテロ接合体である可能性がある場合には、リスク評価が重要です。

遺伝子検査: 家族内の他の個人が変異遺伝子の保因者であるかどうかを確認するために、遺伝子検査が行われることがあります。これにより、将来の子供たちのリスク評価や、家族計画において重要な情報が得られます。

総じて、α-メチル酢酸尿症は遺伝的要因によって発症する疾患であり、家族内での遺伝リスクの理解と管理が重要です。

β-ケトチオラーゼ欠損症は、ミトコンドリア内のβ-ケトチオラーゼ酵素（T2）の機能不全によって引き起こされる代謝障害です。この酵素は、特にイソロイシンの代謝経路において重要な役割を果たします。イソロイシンの代謝過程で発生する中間代謝物であるアセトアセチル-CoAをプロピオニル-CoAとアセチル-CoAに分解する機能を持っています。

Goodman（1980）は、遺伝性有機酸血症についての概説を行い、その検出と研究においてガスクロマトグラフィー質量分析法がどのように使用されるかを説明しました。この技術は、有機酸血症の診断において非常に重要であり、異常な有機酸の同定を可能にします。

檜山ら（1986）が報告した患者では、山口ら（1988）によって、ミトコンドリアのアセトアセチル-CoAチオラーゼの欠損が発見されました。この欠損を持つ7つの細胞株の遺伝的相補性解析により、少なくとも3つの異なる相補性グループの存在が明らかにされました（Sovikら、1992）。これは、β-ケトチオラーゼ欠損症が複数の異なる遺伝子の異常によって引き起こされる可能性があることを示しています。

この病気は、代謝不全を引き起こし、特にイソロイシン代謝に関連する有機酸の蓄積を引き起こします。これらの有機酸の蓄積は、体内の酸塩基バランスを崩し、代謝性アシドーシスを引き起こすことがあります。その結果、患者はしばしば重篤な代謝危機を経験し、適切な診断と治療が必要です。

3-ケトチオラーゼ欠損症（α-メチルアセト酢酸尿症）は、ACAT1遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性代謝病です。この病気は主にイソロイシンの代謝に関与する酵素であるミトコンドリア性アセトアセチル-CoAチオラーゼ（T2）の機能不全が原因で発生します。

重要な発見と研究
深尾ら（1991）: 彼らはドイツ人男児の症例において、ACAT1遺伝子のA347T変異と発現を消失させる別の変異を複合ヘテロ接合状態で同定しました。これらの変異は、発症までは正常な発育を示していた患者において、ケトアシドーシスの発作と知的遅延を引き起こしました。
Daumら（1973）、Fukaoら（1993）: オランダとチリの家系の患者において、ACAT1遺伝子のホモ接合性変異を確認しました。これらの変異はスプライス部位とミスセンス変異を含んでいました。
Sewellら（1998）: 3-ケトチオラーゼ欠損症の妊婦において、2つの異なる変異を特定しました。この発見は、家族歴がない場合でも突然変異が発生する可能性を示唆しています。
Sakuraiら（2007）: 6人の患者において7つの新規変異と2つの既報変異を同定しました。これにより、ACAT1遺伝子に関連する遺伝的多様性がさらに明らかになりました。
これらの研究は、3-ケトチオラーゼ欠損症の理解を深め、遺伝的診断と治療法の開発に貢献しています。症例の特定には尿中有機酸分析が重要であり、特に発作時の診断に有用です。この疾患は遺伝性であり、主に常染色体劣性の形式で遺伝します。

Monastiriら（1999）による研究では、チュニジアでのβ-ケトチオラーゼ欠損症（T2欠損症）の発生率が特異的に高いことが示唆されました。これは、特定の集団において特定の遺伝的疾患が高頻度で見られる現象の一例であり、集団遺伝学の観点から重要です。

集団遺伝学は、特定の地理的または民族的集団内での遺伝的特徴や疾患の発生パターンを研究する分野です。特定の疾患が特定の集団でより頻繁に発生する理由には、遺伝的浮動、創始者効果、遺伝的分離、近親交配などがあります。

チュニジアでβ-ケトチオラーゼ欠損症が高頻度で見られる理由は、この地域の人々の間で特定の遺伝子変異が共有されている可能性があることを示唆しています。これは、地理的に分離された集団や歴史的に近親結婚が多い集団でよく見られるパターンです。

このような研究は、特定の集団に特有の遺伝的リスクを理解し、適切な予防策や治療法の開発に役立つ重要な情報を提供します。また、疾患の発症メカニズムの理解を深めることにも貢献します。

日本で少なくとも9例の3-ケトチオラーゼ欠損症の報告があります。

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