C症候群（Opitz三角頭蓋症候群） – 遺伝子疾患情報 | 症状・原因・診断基準

C SYNDROME; C症候群
Opitz trigonocephaly syndrome; Opitz三角頭蓋症候群 211750 AD　3　

C症候群（Opitz三角頭蓋症候群）は、染色体3q13.13-q13.2に位置するCD96遺伝子のヘテロ接合性変異によって引き起こされる極めて稀な遺伝性疾患です。本疾患は1969年にOpitzらによって初めて記載され、三角頭蓋（trigonocephaly）を特徴的所見とする複数の先天異常を伴う症候群として知られています。

CD96遺伝子は免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーをコードしており、細胞接着と細胞成長に重要な役割を果たします。この蛋白質は特に胚発生期において、前頭部と心血管系の発達に必須の機能を持っています。CD96遺伝子の変異により、細胞接着機能と成長制御機構が障害され、C症候群の多彩な臨床症状が引き起こされます。

C症候群は遺伝学的に極めて複雑な疾患であり、CD96遺伝子変異によるもの以外にも、ASXL1遺伝子変異によるBohring-Opitz症候群（C様症候群）との臨床的重複が認められています。近年の分子遺伝学的研究により、本症候群は「private syndrome」すなわち患者ごとに異なる遺伝的背景を持つ可能性が示唆されており、正確な診断には包括的な遺伝学的解析が必要です。

最新の研究では、Kaname et al. (2007)によってCD96遺伝子の同定がなされ、その後のUrreizti et al. (2016)による包括的遺伝学的解析により、本症候群の遺伝的多様性が明らかにされています。これらの知見により、C症候群は単一の遺伝子疾患ではなく、複数の遺伝子が関与する症候群群として理解されるようになりました。

有病率は推定800,000-1,000,000人に1人とされており、現在までに世界で60例未満の報告しかない超希少疾患です。症状の重篤度は極めて可変的で、軽度の発達遅延から重篤な多臓器不全まで幅広い表現型を示します。

OMIM ID: 211750

主要疾患名:
C SYNDROME; Opitz trigonocephaly syndrome

別名・同義語:

• OPITZ TRIGONOCEPHALY SYNDROME
• TRIGONOCEPHALY SYNDROME
• C症候群
• Opitz三角頭蓋症候群
• 三角頭蓋症候群
• 多発性先天異常症候群C型

これらの別名は、疾患の主要な特徴である三角頭蓋と、初回報告者であるOpitz医師の名前に由来しています。「C」の名称は、Opitzらが最初の症例を「C症候群」として報告したことから付けられました。

C症候群は遺伝学的に極めて不均一な疾患群です。主要な原因遺伝子として以下が同定されています：

• CD96遺伝子（606037）: 染色体3q13.13に位置し、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーをコードします。
• ASXL1遺伝子（612990）: 染色体20q11に位置し、Bohring-Opitz症候群（C様症候群、605039）の原因となります。
• その他の遺伝子: FOXP1、MAGEL2、IFT140、KLHL7なども関連が報告されています。

さらに、染色体異常として3p欠失、3q重複、3番染色体逆位なども本症候群様の表現型を呈することが知られており、診断には染色体検査も重要です。

C症候群は多系統にわたる先天異常を特徴とする複雑な疾患で、その臨床症状は患者により大きく異なります。主要な症状は以下の通りです。

頭蓋顔面異常

最も特徴的な所見は三角頭蓋（trigonocephaly）で、前頭縫合の早期癒合により前頭部が狭小化し、上方から見ると頭蓋が三角形を呈します。顔面では上向きの眼瞼裂、内眼角贅皮、眼間開離、鼻根部陥凹、短鼻、小顎症が見られます。耳介は低位で後傾し、しばしば奇形を伴います。

神経発達異常

重篤な知的障害が高頻度に認められ、多くの症例で精神運動発達遅滞を呈します。筋緊張低下（hypotonia）は乳児期から顕著で、運動発達の遅延をきたします。一部の症例では正常知能も報告されており、表現度の幅は極めて広範囲です。

心血管系異常

先天性心疾患は可変的に認められ、心室中隔欠損、心房中隔欠損、Fallot四徴症、Eisenmenger症候群などが報告されています。重篤な心疾患は予後を左右する重要な因子となります。

骨格異常

関節拘縮、特に肘、手関節、指の屈曲拘縮が特徴的です。多指症（通常は軸後性）、合指症も高頻度に見られます。脊椎異常として側弯症や後弯症を伴うことがあります。仙骨部陥凹や胸郭変形も認められます。

皮膚異常

皮膚の弛緩や冗長性が特徴的で、特に頸部において顕著です。前額部に毛細血管奇形を認めることがあります。一部の症例では口唇裂・口蓋裂を伴います。

泌尿生殖器異常

男児では停留精巣、尿道下裂、小陰茎などの外陰部異常が高頻度に認められます。腎奇形として水腎症や腎形成異常も報告されています。

その他の異常

• 摂食困難と哺育不良
• 成長障害
• 臍ヘルニア
• 横隔膜ヘルニア
• 腸回転異常
• 聴力障害
• 眼異常（斜視、網膜異常）

約半数の患者が生後1年以内に死亡するとされており、重篤な心血管異常や多臓器不全が主な死因となります。軽症例では比較的良好な予後も期待できますが、長期的な発達支援が必要です。

C症候群の分子遺伝学的基盤は、2007年のKaname et al.による画期的な研究によって初めて解明されました。彼らは均衡転座t(3;18)(q13.13;q12.1)を有するC症候群患者の解析から、CD96遺伝子が3q13.13の転座切断点で破綻していることを発見しました。

CD96遺伝子の構造と機能

CD96遺伝子（TACTILE遺伝子とも呼ばれる）は、染色体3q13.13に位置し、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する糖蛋白質をコードします。この蛋白質は細胞表面受容体として機能し、CD155（poliovirus receptor）との相互作用により細胞接着を制御します。

CD96は特に以下の機能を有します：

• ナチュラルキラー（NK）細胞と標的細胞間の接着促進
• 細胞増殖の制御
• 胚発生期における前頭部と心血管系の発達制御
• 神経堤細胞の分化と移動の調節

変異のメカニズム

Kaname et al. (2007)の研究では、C様症候群患者のCD96遺伝子エクソン6にミスセンス変異T280M（839C→T）が同定されました。この変異により、CD96蛋白質の細胞接着能と細胞増殖能が著しく低下することが実験的に証明されています。

変異型CD96蛋白質を発現する細胞では、以下の機能異常が観察されます：

• 細胞接着活性の完全な消失
• 細胞増殖能の有意な低下
• 細胞形態の異常
• アポトーシス抵抗性の変化

遺伝子発現パターン

CD96遺伝子は胎児期から成人期にかけて多くの組織で発現しており、特に以下の組織で高い発現を示します：

• 胎児脳（前頭部を含む）
• 心臓と血管
• 骨格筋
• 免疫系組織（脾臓、胸腺）
• 泌尿生殖器系

マウス胚を用いたin situ hybridization解析では、Cd96遺伝子が発生10日目の胚において前頭部と心血管系で強く発現することが確認されており、C症候群の表現型との関連が示唆されています。

他の関連遺伝子

近年の研究により、C症候群様の表現型を呈する患者から以下の遺伝子変異も同定されています：

• ASXL1: Bohring-Opitz症候群の原因遺伝子
• FOXP1: 転写因子をコードし、言語発達と知的機能に重要
• MAGEL2: Schaaf-Yang症候群の原因遺伝子
• IFT140: 繊毛機能に関与

これらの知見は、C症候群が単一遺伝子疾患ではなく、複数の遺伝子が関与する症候群群であることを示しています。

C症候群の遺伝形式は複雑で、複数の遺伝様式が報告されています。当初は常染色体劣性遺伝が想定されていましたが、分子遺伝学的研究の進歩により、より複雑な遺伝メカニズムが明らかになっています。

常染色体優性遺伝

CD96遺伝子変異による症例では、転座と点変異の両方がヘテロ接合性で認められ、遺伝子のコピー数変化を伴わないことから、常染色体優性遺伝パターンと一致します。これらの変異は多くが新規（de novo）変異として発生します。

常染色体劣性遺伝

一部の家族例では、正常な両親から複数の罹患児が生まれ、性比が等しく、近親婚の既往があることから、常染色体劣性遺伝が示唆されています。特に重篤な表現型を示す症例でこの遺伝様式が観察される傾向があります。

生殖細胞モザイク

多くの患者が孤発例である一方で、同胞発症例も報告されており、生殖細胞モザイクの可能性も示唆されています。再発リスクは従来の25%ではなく約10%と見積もられており、これは生殖細胞モザイクや遺伝的不均一性を反映している可能性があります。

遺伝カウンセリングの重要性

遺伝形式の複雑さから、個々の家族に対する適切な遺伝カウンセリングが不可欠です。分子遺伝学的診断により、より正確なリスク評価と遺伝カウンセリングが可能となります。特に、同胞発症の報告があることから、次子妊娠時には十分な監視が必要です。

C症候群の診断は、特徴的な臨床所見と分子遺伝学的検査の組み合わせによって行われます。遺伝学的不均一性が高いため、包括的な遺伝学的評価が重要です。

主要診断基準

以下の特徴的な臨床所見が診断の手がかりとなります：

• 三角頭蓋（trigonocephaly）: 前頭縫合の早期癒合による特徴的な頭蓋形態
• 特徴的顔貌: 上向き眼瞼裂、内眼角贅皮、鼻根部陥凹、小顎症
• 知的障害: 軽度から重度まで可変的
• 筋緊張低下: 乳児期からの顕著な低緊張
• 関節拘縮: 特に上肢の屈曲拘縮

補助的診断所見

• 先天性心疾患
• 多指症・合指症
• 皮膚の弛緩・冗長性
• 泌尿生殖器異常
• 成長障害
• 摂食困難

画像診断

以下の画像検査が診断に有用です：

• 頭部CT/MRI: 前頭縫合早期癒合、脳構造異常の評価
• 心エコー: 先天性心疾患のスクリーニング
• 腹部超音波: 腎泌尿器異常の評価
• 骨格X線: 骨格異常の詳細評価

分子遺伝学的診断

確定診断には以下の遺伝学的検査が推奨されます：

• 全エクソーム解析（WES）: 第一選択として推奨
• 特定遺伝子解析: CD96、ASXL1、FOXP1、MAGEL2の変異解析
• 染色体検査: 3番染色体異常のスクリーニング
• アレイCGH: コピー数変動の検出

鑑別診断

以下の疾患との鑑別が重要です：

• Bohring-Opitz症候群（C様症候群）
• Kleefstra症候群
• Kabuki症候群
• Schaaf-Yang症候群
• 単独三角頭蓋
• 他の三角頭蓋を伴う染色体症候群

診断の留意点

Urreizti et al. (2019)の研究により、C症候群は「private syndrome」として各患者が異なる遺伝的背景を持つ可能性が示されています。そのため、臨床診断後も継続的な遺伝学的評価と、新たな知見に基づく診断の見直しが重要です。

C症候群に対する根治的治療法は現在のところ存在せず、対症療法と多学際的アプローチによる包括的管理が治療の中心となります。早期からの適切な介入により、患者の生活の質を改善し、合併症を予防することが可能です。

急性期管理

新生児期・乳児期:

• 気道管理: 小顎症や筋緊張低下による気道閉塞のリスク評価
• 摂食支援: 哺乳困難に対する経管栄養や胃瘻造設の検討
• 心血管評価: 先天性心疾患の早期発見と循環管理
• 神経学的評価: 痙攣や意識障害の監視

外科的治療

頭蓋縫合早期癒合症の治療:

• 頭蓋形成術: 美容的改善と頭蓋内圧亢進の予防
• 手術時期: 生後6-12ヶ月が適応とされるが、全身状態を考慮
• 術後管理: 感染予防と神経学的経過観察

心血管外科:

• 先天性心疾患に対する根治術または姑息術
• 手術リスクの評価と周術期管理
• 心不全管理と抗凝固療法

整形外科的治療:

• 関節拘縮に対する理学療法と装具療法
• 多指症・合指症の形成外科的治療
• 脊椎変形に対する矯正術

発達支援

早期療育:

• 理学療法: 筋緊張低下と運動発達遅滞の改善
• 作業療法: 日常生活動作の獲得と関節拘縮の予防
• 言語療法: コミュニケーション能力の向上
• 特殊教育: 個別の学習支援プログラム

合併症管理

呼吸器管理:

• 睡眠時無呼吸症候群の評価と治療
• 誤嚥性肺炎の予防
• 在宅酸素療法や人工呼吸管理の検討

栄養管理:

• 成長障害に対する栄養補給
• 嚥下機能評価と食事形態の調整
• 胃食道逆流症の治療

泌尿器科的管理:

• 停留精巣に対する精巣固定術
• 尿道下裂の形成外科的治療
• 腎機能の定期的評価

長期経過観察

以下の定期的評価が重要です：

• 成長発達の評価（3-6ヶ月毎）
• 心機能評価（年1-2回）
• 神経学的評価と発達検査（年1回）
• 聴力検査（年1回）
• 眼科検査（年1回）
• 整形外科的評価（年1-2回）

家族支援

• 遺伝カウンセリングの提供
• 患者家族会との連携
• 社会保障制度の活用支援
• 心理的サポート

近年の研究では、NORD (2023)により示されているように、多学際的アプローチによる包括的管理により、患者の生活の質の著明な改善が期待できることが報告されています。

C症候群の予後は症状の重篤度により大きく異なり、軽症例から致命的な重症例まで極めて幅広い臨床スペクトラムを示します。予後を決定する主要因子は心血管異常の重篤度、中枢神経系異常の程度、および多臓器不全の有無です。

生命予後

重篤例:

• 約50%の患者が生後1年以内に死亡
• 主要死因: 重篤な先天性心疾患、多臓器不全、呼吸不全
• 特にBohring-Opitz症候群様の重篤な表現型では予後不良

中等症・軽症例:

• 適切な医学的管理により成人期まで生存可能
• 心血管手術の成功により予後の改善が期待
• 感染症や誤嚥性肺炎が主要な合併症

神経発達予後

知的機能:

• 大多数で中等度から重度の知的障害
• 一部の症例で正常知能も報告
• 言語発達の遅滞が顕著
• 自閉症スペクトラム様の行動異常を伴うことがある

運動機能:

• 筋緊張低下による運動発達遅滞
• 理学療法により一定の改善が期待
• 関節拘縮の進行により機能低下のリスク

機能予後

日常生活動作:

• 多くの患者で生涯にわたる介護が必要
• 軽症例では部分的な自立も可能
• 摂食機能の改善により生活の質が向上

社会参加:

• 特殊教育による学習支援
• 職業訓練や就労支援の可能性
• 地域社会での支援体制が重要

合併症と長期的課題

• 呼吸器合併症: 誤嚥性肺炎、睡眠時無呼吸症候群
• 整形外科的問題: 脊椎変形の進行、関節拘縮
• 泌尿器科的問題: 慢性腎疾患、尿路感染症
• 消化器系問題: 胃食道逆流症、便秘
• 歯科口腔外科的問題: 歯列不正、咀嚼機能障害

予後改善因子

• 早期診断と適切な医学的管理
• 多学際的チーム医療の実施
• 家族の理解と協力
• 社会的支援体制の充実
• 継続的なリハビリテーション

最新の報告では、Orphanet (2014)によると、早期からの包括的管理により、従来考えられていたよりも良好な予後を示す症例が増加していることが示されています。特に軽症例では、適切な支援により社会参加も可能となってきています。

C症候群を含むRASopathy（RAS/MAPK経路異常症）群では、父親の加齢効果（paternal age effect）が確認されており、高齢父親からの出生児ではde novo変異のリスクが増加することが知られています。

父親加齢効果のメカニズム

• 精子形成過程での変異蓄積
• DNA修復機能の加齢に伴う低下
• 特にG>A、C>T変異の増加
• 父親由来de novo変異の頻度増加

出生前検査の選択肢

高齢父親カップルや家族歴のある場合、出生前診断技術により胎児の遺伝的状態を評価することが可能です。

ミネルバクリニックのMulti-NIPT de novoでは、父親の加齢に関連する新規変異リスクを包括的に評価し、早期からの適切な遺伝カウンセリングを提供しています。この検査により、C症候群をはじめとする重篤な遺伝性疾患のリスク評価が可能となり、家族計画における重要な判断材料を提供します。

www.omim.org/entry/211750

Kaname T, Yanagi K, Chinen Y, et al. Mutations in CD96, a member of the immunoglobulin superfamily, cause a form of the C (Opitz trigonocephaly) syndrome. Am J Hum Genet. 2007;81(4):835-841.

Urreizti R, Roca-Ayats N, Trepat J, et al. Screening of CD96 and ASXL1 in 11 patients with Opitz C or Bohring-Opitz syndromes. Am J Med Genet A. 2016;170A(1):24-31.

Urreizti R, Cueto-Gonzalez AM, Franco-Valls H, et al. C syndrome – what do we know and what could the future hold? Expert Opin Orphan Drugs. 2019;7(3):123-137.

National Organization for Rare Disorders (NORD). C Syndrome. Updated November 2023.

Orphanet. C syndrome. Updated November 2014.