疾患概要
知的障害と自閉症スペクトラム障害
知的障害: 患者は軽度から重度の知的障害を示すことがあります。
自閉症スペクトラム障害: 社会的相互作用やコミュニケーションの障害が特徴で、反復行動などの典型的な自閉症の特徴を示すことがあります。
発達の遅れ
言語発達: 一部の患者は話すことができないなど、言語発達に遅れを見せることがあります。
運動技能: 座ったり歩いたりするなどの運動技能の発達が遅れることがあります。
気分障害や行動上の問題
不安、癇癪: 不安や癇癪の発現が見られることがあります。
ADHD: 注意欠陥・多動性障害の症状を示すことがあります。
強迫性障害、睡眠障害: 強迫行動や睡眠に関連する問題が起こることがあります。
特徴的な顔貌と身体的特徴
顔貌: 突出した額、高い髪の生え際、特定の方向の目尻、眼瞼下垂、広い鼻梁、薄い上唇などが特徴的です。
耳や手の異常: 耳の形や手や指に異常がみられることもあります。
視覚異常: 斜視や遠視など、眼や視覚に関連する問題が生じることがあります。
その他の身体的症状
筋緊張低下: 乳児期に哺乳障害を起こすことがあります。
消化器系の問題: 胃食道逆流、嘔吐、便秘などがみられることがあります。
追加の健康問題: 肥満、発作、心臓異常などが生じることがあります。
ADNP症候群の患者には個々の症状の程度や組み合わせに幅があり、個別化された治療とケアが必要です。この疾患の診断と治療には、遺伝学的な評価と多面的な医療ケアが必要とされます。
臨床的特徴
Helsmoortelら（2014年）
対象: 血縁関係のない10人の小児。
表現型: 明らかな乳児期の発達遅滞、5例には小児期に重度の知的障害。
精神神経症状: ADHD、不安障害、強迫行為、定型行動。
身体的特徴: 筋緊張低下、摂食障害、反復性感染症、低身長、関節弛緩、手の異常、2例に痙攣発作、3例に先天性心疾患。
異形顔貌: 突出した額、高い髪の生え際、下垂した口蓋裂、切り立ったまぶた、広い鼻梁、薄い上唇、滑らかな口唇。
Pescosolidoら（2014年）
対象: 6歳の女児。
表現型: 低緊張、摂食障害、全体的な発達遅滞、ADHD、非特異的な気分障害、自閉的特徴。
異形顔貌: 広い額、わずかにへこんだ唇。
視覚的問題: 遠視、皮質視覚障害、外斜視、軽度の弱視、乱視。
Deciphering Developmental Disorders Study（2015年）
対象: 4人の患者。
表現型: 知的発達障害、若年性白内障、小頭症、体幹の筋緊張低下、逆さまつげ、まばらな頭皮毛、長い口蓋裂、指先の異常、関節弛緩症、虹彩コロボーマ、多毛症、陥凹した鼻梁、厚い下唇朱色、広い間隔の歯、滑らかな顎唇。
Van Dijckら(2019)の研究では、HVDAS（一部既報）の患者78人の世界的コホートの臨床的特徴について報告されています。
患者の年齢: 患者の平均年齢は8歳2ヶ月で、年齢範囲は1歳から40歳でした。
知的発達障害: 73人の患者のうち、全員が何らかの形の知的発達障害を持っていました。これは軽度（9人）、中等度（26人）、重度（38人）に分けられました。
運動と発語の遅延: 71人が運動遅滞を、70人が発語遅滞を経験し、14人は完全に発語がなかった。
摂食と胃腸の問題: 72人中60人が摂食と胃腸の問題を経験し、最も一般的な問題は胃食道逆流で38人がこれに該当しました。
筋緊張の低下と痙攣: 筋緊張の低下は54人に、痙攣発作は12人に見られました。
行動上の問題: 48人の患者が行動上の問題を抱えていました。
脳画像異常: いくつかの脳画像異常が一部の患者で報告され、脳室拡大（15人）、脳萎縮（8人）、脳梁未発達（9人）、髄鞘形成遅延（4人）、白質病変（4人）、皮質形成異常（2人）が含まれていました。
その他の全身病変: 心臓の構造的異常（26例）、泌尿生殖器の異常（21例）、関節の過可動性（23例）、手足の異常（43例）などが報告されました。
この研究は、HVDASの患者群におけるさまざまな臨床的特徴の範囲を明らかにしています。
遺伝
研究の主要な発見
ヘテロ接合体変異の同定:
78人のHVDAS患者の中で、ADNP遺伝子のヘテロ接合体変異が同定されました。ヘテロ接合体変異とは、遺伝子の一つのコピーに変異がある状態を指します。
変異のタイプ:
68の変異はde novo（新規）であることが確認されました。これは、子供が親から変異を受け継いでいないことを意味します。
8つの変異は遺伝性が不明でした。
2つのC末端変異は遺伝性であることが確認されました。C末端変異とは、遺伝子の末端部分に位置する変異を指します。
臨床的意義
遺伝パターンの理解:
多くの変異がde novoであることから、ADNP症候群が通常新規変異によって生じることが再確認されました。
一部の変異が遺伝性である可能性があることは、遺伝カウンセリングの際に考慮すべき重要な情報です。
症候群の多様性:
多様な変異の同定は、ADNP症候群の臨床的な多様性を反映しています。患者によって症状の程度や組み合わせが異なる可能性があります。
この研究は、ADNP症候群の分子的基盤と臨床的特徴に関する重要な知見を提供し、将来の診断と治療戦略の開発に貢献する可能性があります。患者の適切なケアには、これらの知見を踏まえた個別化されたアプローチが必要です。
頻度
ASDの症例の約0.17%がADNP症候群によるものと推定されています。これは、自閉症スペクトラム障害を持つ個人の中で、ADNP症候群が比較的一般的な遺伝的原因の一つであることを示唆しています。
原因
ADNP遺伝子とその機能
ADNP遺伝子: この遺伝子はADNPタンパク質をコードしており、脳の発達や他の身体システムの機能に重要な役割を担っています。
クロマチンリモデリング: ADNPタンパク質は、DNAとタンパク質の複合体であるクロマチンの構造を変化させるプロセス、すなわちクロマチンリモデリングを通じて遺伝子の発現を調節します。
遺伝子発現の制御: クロマチンのパッキング密度を変えることで、特定の遺伝子がアクセス可能になったり、その発現が抑制されたりします。
ADNP症候群の原因
ADNP遺伝子の変異: この変異はADNPタンパク質の機能に影響を与え、クロマチンリモデリングの異常を引き起こすと考えられています。
クロマチンリモデリングの障害: 異常なクロマチンリモデリングは、脳を含む多くの組織や器官の発達や機能に影響を与える可能性があります。
臨床的影響: この変化は、知的障害、自閉症スペクトラム障害、およびADNP症候群の他の多様な症状を説明する可能性があります。
ADNP症候群におけるADNP遺伝子の変異の正確な影響についてはまだ完全には解明されていないものの、これらの変異が神経発達障害を含む様々な臨床的特徴に関与していることは明らかです。この症候群の理解と治療には、さらなる研究が必要とされています。
診断
臨床的評価：
ADNP症候群は、知的障害、言語発達の遅れ、自閉症スペクトラム障害（ASD）の特徴、および特定の身体的特徴（例えば、特徴的な顔貌）を伴うことが多いです。
行動的特徴や発達上の遅れなど、個別の症状に注意を払います。
遺伝子検査：
臨床的評価の後、ADNP遺伝子の変異を特定するための遺伝子検査が行われます。
一般的には、エクソームシークエンシングまたは全ゲノムシークエンシングが使用され、ADNP遺伝子内の変異を特定します。
遺伝的カウンセリング：
診断が確定した場合、遺伝的カウンセリングが提供されます。これには、疾患の性質、遺伝的側面、家族計画に関する情報提供が含まれます。
総合的なアプローチ：
他の専門家（例えば、発達小児科医、神経科医、精神科医、言語療法士）と連携し、患者のニーズに合わせた治療計画を立てます。
症状に基づく治療：
特定の治療法は存在しませんが、言語発達、行動療法、教育的支援など、症状に基づいたアプローチが取られます。
ADNP症候群の診断と管理は、患者とその家族への包括的なサポートと密接なフォローアップを伴うことが多いです。早期の診断と介入は、患者の発達と全般的な生活の質を改善するのに役立ちます。
分子遺伝学
Helsmoortelら（2014年）
研究内容: HVDAS患者10人におけるADNP遺伝子の9つの異なるde novo（新規）ヘテロ接合体切断変異を同定。
発見方法: 最初の変異は全エクソーム配列決定によって発見され、追加の変異はADNP遺伝子の直接解析によって発見された。
変異の影響: すべての変異はADNP遺伝子の最後のエクソンの3-プライム末端で起こり、最後の166残基のC末端が欠損し、ナンセンスを介するmRNAの崩壊を免れると予測された。
機能研究: 4人の患者の細胞では変異型mRNAのレベルが増加していた。
Pescosolidoら（2014年）
研究内容: HVDASを発症した6歳の女児において、ADNP遺伝子にde novoのヘテロ接合体切断変異（Y719X; 611386.0005）を同定。
Deciphering Developmental Disorders Study（2015年）
研究内容: 未診断の重度の発達障害を持つ小児とその両親を調査し、ADNP遺伝子の3つのde novoヘテロ接合体フレームシフト変異を同定。
Van Dijckら（2019年）
研究内容: HVDASを有する78人の患者においてADNP遺伝子の46のユニークな変異を同定。これらの変異は主に最後のエクソンに位置していた。
Bendら（2019年）
研究内容: HVDAS患者22人の末梢血DNAについてゲノムワイドDNAメチル化解析を行い、2つの異なるエピシグネチャーを同定。これらは神経系の発達と機能に関連する遺伝子に濃縮されていた。
Breenら（2020年）
研究内容: HVDAS患者17人と対照者19人の遺伝子発現を評価し、遺伝子発現の変化とメチル化状態の関連性を調査。顕著な遺伝子発現プロファイルの変化は観察されなかった。
これらの研究は、ADNP症候群の分子遺伝学的な理解を深め、診断と治療の改善に向けた重要な一歩を示しています。特に、変異の特定やDNAメチル化のパターン解析は、この稀な疾患の診断と理解に役立つ新たなアプローチを提供しています。
遺伝子型と表現型の関係
Van Dijckら（2019年）
研究内容: HVDAS患者78人において、Y719X変異（611386.0005、611386.0009、611386.0011）を有する患者の表現型を調査。
発見: Y719X変異を有する患者は、他の変異を有する患者に比べて重症であることが発見された。
歩行: これらの患者は歩行の開始が遅い傾向があった。
疼痛閾値: 疼痛閾値が高いことが示された。
Breenら（2020年）
研究内容: ADNP遺伝子のクラスI変異（ヌクレオチド2000と2340の外側に位置する）とクラスII変異（ヌクレオチド2000と2340の間に位置する）を有するHVDAS患者の表現型を比較。
発見:
知的発達障害、言語障害、ADHD: クラスIとクラスII変異を有する患者間で、これらの障害の頻度は同程度であった。
自立歩行開始の遅れ: クラスII変異を持つ個体では自立歩行開始が有意に遅れた。
ASDの有病率: クラスII変異を持つ個体で自閉症スペクトラム障害（ASD）の有病率が高かった。
自傷行為: クラスII変異を持つ個体で自傷行為が増加する傾向があった。
これらの研究は、ADNP遺伝子の特定の変異がHVDAS患者の表現型に与える影響についての重要な洞察を提供しています。特定の遺伝子変異が特定の臨床的特徴と相関することは、診断、予後の評価、および患者ケアの戦略において重要な情報を提供します。
この疾患の別名
ADNP-related multiple congenital anomalies-intellectual disability-autism spectrum disorder 知的障害自閉症複合ADNP関連先天異常
Helsmoortel-van der Aa syndrome
HVDAS
Mental retardation, autosomal dominant 28 常染色体優性知的障害
MRD28
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
