ADNP

Helsmoortel-Van der Aa症候群（HVDAS）同義語；ADNP症候群615873 AD　 3
Autism spectrum disorder　自閉症

自閉症スペクトラム障害（ASD）との関係

ADNP遺伝子には、以下に示すように複数のASD患者において再発性の変異が確認されています。2012年にO’Roakらが行った2つの報告（PMIDs 22495309および23160955）では、ADNPの2つのde novo frameshift variantが無関係なシンプレックスASD症例で同定されました。さらにHelsmoortelらの2014年の報告ではASD患者に7つのde novo LoF variantが同定され、現在ASD症例におけるADNP遺伝子のde novo LoF variantは合計9つとなっており、ADNPに8つ以上のde novo truncating eventが検出される確率は、この報告ではP=2.65×10-18とされています(PMID 24531329)。さらに、ADNPのLoFバリアントを持つASD症例に共通する臨床的特徴（知的障害、顔面異形）が頻繁に見られることから、Helsmoortelらは、ADNPの変異が自閉症症候群をもたらしたと結論づけました。De Rubeis et al., 2014のAutism Sequencing Consortium (ASC)のASD症例3,871人と先祖を一致させた対照群9,937人における希少なコーディングバリエーションの解析では、ADNPがFDR 0.01の高い統計的有意性を満たす遺伝子として同定され、この遺伝子が真の自閉症遺伝子である可能性が99%であることを意味しました(PMID 25363760)。この遺伝子は、Iossifovらが2015年に、de novo変異の証拠と、対照群に変異がないか非常に低い頻度であることを組み合わせて、ASDリスク遺伝子の有力な候補として同定しました(PMID 26401017)。

ADNP（Activity-Dependent Neuroprotective Protein）は、ホメオドメインを含むジンクフィンガータンパク質であり、転写因子の活性を持ちます。このタンパク質は、脳の形成に必須な要素であり、特に神経保護と神経発達に関連しています。

ADNPは、真核生物のBAF（Brg1/Brm-Associated Factor）複合体と相互作用します。BAF複合体は、酵母におけるSWI/SNF複合体に類似しており、クロマチンリモデリングを介した遺伝子発現の調節に関わっています。クロマチンリモデリングは、DNAがタンパク質の複合体であるクロマチンにどのように包まれているかを変更することで、遺伝子が転写されやすくなったり、転写されにくくなったりするプロセスです。

ADNPは、ARID1Aなど他の多くの遺伝子との相互作用を通じて、神経細胞の生存、分化、および脳の発達に重要な役割を果たします。ARID1Aは、BAF複合体の一部であり、クロマチンリモデリングと遺伝子発現の調節に関与する遺伝子です。

Helsmoortelら（2014年）による要約によると、ADNPは神経発達障害と関連しています。特に、ADNPの変異は自閉症スペクトラム障害や他の神経発達障害の原因となることが示されています。ADNPの機能とこれらの障害との関連性についての研究は、これらの病態の理解を深め、新たな治療法の開発に寄与する可能性があります。

ADNP（Activity-Dependent Neuroprotective Protein）のクローニングと発現についての研究は、その生物学的機能と臨床的重要性の理解を深めるために重要です。

Nagaseら（1998年）は、脳で発現する大きなタンパク質をコードするcDNAをスクリーニングすることにより、ADNPをクローニングしました。彼らはこの遺伝子をKIAA0784と名付け、予測されるタンパク質は1,073アミノ酸から成ることを発見しました。RT-PCRとELISAによる研究では、ADNPが広範囲に発現していることが示され、特に脳と卵巣での発現が顕著であり、心臓、肺、腎臓、精巣でも発現していました。

Zamostianoら（2001年）は、マウスの胎児脳cDNAライブラリーのスクリーニングを通じてヒトADNPをクローニングしました。彼らが特定したタンパク質は1,102アミノ酸から成り、9つの亜鉛指モチーフ、プロリンに富む領域、二分割核局在化シグナル、部分的ホメオボックスドメイン、グルタレドキシン活性部位、ロイシンに富む核外輸送配列を含んでいました。ノーザンブロット解析により、心臓、骨格筋、腎臓、胎盤で最も高いレベルの発現が見られ、特に脳の小脳と大脳皮質での発現が高かったことが示されました。また、ADNPの発現は腫瘍組織で増加することが確認されました。

MandelとGozes（2007年）は、蛍光標識タンパク質を用いた実験を通じて、ADNPがトランスフェクトしたHEK293細胞の核に局在することを発見しました。この発見は、ADNPが細胞核での遺伝子調節に関与している可能性を示唆しています。

これらの研究は、ADNPが神経保護、神経発達、および腫瘍の進行に関与する複雑な分子メカニズムを持つことを示しており、神経科学およびがん研究における重要なタンパク質としての位置づけを確立しています。

Zamostianoら（2001年）の研究によると、ADNP（Activity-Dependent Neuroprotective Protein）遺伝子は5つのエクソンを含む構造を持ち、その全長は約40.6キロベース（kb）に及びます。この研究では、ADNP遺伝子のエクソンとイントロンの構成、およびそれらの相対的なサイズについて詳細な分析が行われました。

エクソンは、遺伝子の中でタンパク質をコードする部分を指し、イントロンはエクソン間に位置し、通常はタンパク質をコードしない非コーディング領域です。遺伝子発現の過程で、プレmRNA（前駆体mRNA）からイントロンが除去され、エクソンが連結されて成熟したmRNAが形成されます。

ADNP遺伝子の最後の3つのエクソンは翻訳され、タンパク質をコードする重要な部分となっています。これは、ADNPタンパク質の機能的領域がこれらのエクソンに由来することを意味します。ADNP遺伝子の構造と機能の詳細な理解は、この遺伝子が脳の発達や神経保護にどのように関与しているかを解明するのに役立ちます。

さらに、Helsmoortelらの研究もADNP遺伝子の構造についての情報を提供していますが、詳細な情報は提供されていません。ADNP遺伝子の研究は、神経発達障害やその他の神経関連疾患の理解に重要な影響を与える可能性があります。

ADNP遺伝子は、クロマチンリモデリングというプロセスを通じて、他の遺伝子の活性化を助けるタンパク質を作る指令を出します。クロマチンは、DNAとタンパク質のネットワークで、DNAを染色体内にまとめる役割を果たしています。クロマチンの構造を変えることで、DNAの包まれ方を調整し、遺伝子の発現をコントロールすることができます。発達過程において、クロマチンリモデリングは遺伝子発現を調節する方法の一つです。密にパックされたDNAは、緩くパックされたDNAよりも発現が低くなります。ADNPタンパク質は、このリモデリングプロセスの一部としてDNAに結合し、SWI/SNF複合体というタンパク質群と相互作用します。

ADNPタンパク質は遺伝子発現をコントロールすることで、発達のさまざまな側面に関与しています。特に、正常な脳の発達に必要な遺伝子の制御に重要で、他の身体システムの発達や機能を支配する遺伝子の活動もコントロールする可能性があります。

ADNP遺伝子の機能とその異常が引き起こす病態に関する重要な研究成果をまとめると以下のようになります。

Zamostianoら（2001年）: ADNPのダウンレギュレーションがp53をアップレギュレートし、腸がん細胞の生存率を90％低下させることが発見されました。これは、ADNPが細胞の生存維持に関与していることを示唆します。

MandelとGozes（2007年）: ADNPがSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体の構成要素と相互作用することが明らかにされました。ADNPのC末端ドメインがこの相互作用に必要であり、ADNPの発現をノックダウンすると、細胞形態が変化することが示されました。

Dresnerら（2011年）: 死後の正常ヒト海馬標本におけるADNPとADNP2の発現に高い相関が見られました。この相関は、統合失調症患者の海馬では有意に低下し、ADNP2転写産物の増加を反映していました。

Ostapcukら（2018年）: ADNPがクロマチンリモデラーCHD4およびクロマチン構築タンパク質HP1と相互作用し、ChAHPと呼ばれる複合体を形成することが明らかにされました。ChAHPの形成は、細胞の分化と細胞運命決定に関与しており、異なる細胞状態の維持に重要な役割を果たしています。Helsmoortel-Van der Aa症候群患者のナンセンス変異によってChAHP複合体の完全性が破壊されることが発見されました。

これらの研究は、ADNP遺伝子が細胞の生存、クロマチンリモデリング、遺伝子の発現調節、細胞運命決定において重要な役割を果たしていることを示しています。ADNPの異常がどのようにしてADNP症候群や他の疾患を引き起こすかを理解する上で、これらの知見は重要です。

Zamostianoらによる2001年の研究では、フルオレッセンス・イン・サイチュ・ハイブリダイゼーション（FISH）法を用いて、ADNP遺伝子が染色体20q12-q13.2に位置することが明らかにされました。染色体20のこの領域は、新生物の発生において重要な役割を果たしていることが知られています。

染色体20q12-q13.2の領域は、新生物でしばしば増幅され、この増幅は腫瘍の攻撃的な増殖と関連しています。このことは、ADNP遺伝子が癌の発症や進行に関与している可能性を示唆しており、ADNP遺伝子の機能や発現が腫瘍の成長や行動にどのような影響を与えるかについてのさらなる研究が必要です。

ADNP遺伝子のマッピングは、遺伝的障害やがんの研究において、その役割や発現パターンを理解するための基盤となります。特に、ADNP症候群や関連する疾患に対する治療法や介入戦略の開発において、この情報は重要な意味を持ちます。

Helsmoortel-Van der Aa症候群（HVDAS）は、ADNP遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝子疾患であり、知的障害、自閉症スペクトラム障害（ASD）、およびその他の神経発達障害を伴います。最近の研究におけるADNP遺伝子の変異に関する発見を以下に要約します。

Helsmoortelら（2014）:

10人のHVDAS患者において、9種類のde novo（新規発生）ヘテロ接合体切断変異を同定。
最初の変異は全エクソーム配列決定により発見され、追加の変異はADNP遺伝子の直接解析により発見。
5,776人の非血縁患者を含む複数のコホートからMRD28患者を確認、患者の0.17％にADNP変異が見られた。
すべての変異はADNP遺伝子の最後のエクソンの3′-プライム末端に位置し、C末端の少なくとも最後の166残基が欠損すると予測された。
Deciphering Developmental Disorders Study（2015）:

知的障害とさまざまな症候学的特徴を有する4人の患者において、ADNP遺伝子の3つのde novoヘテロ接合体変異を同定。
機能研究は行われなかった。
Van Dijckら（2019）:

78人のHVDAS患者においてADNP遺伝子の変異を報告。
46のユニークな変異を同定、そのうち25がナンセンス変異、21がフレームシフト変異。
変異の大半はADNP遺伝子の最後のエクソンに位置していた。
Bendら（2019）:

HVDAS患者22人の末梢血DNAに対してゲノムワイドDNAメチル化解析を行い、ADNP遺伝子の変異に起因する2つの異なるエピシグネチャーを同定。
DNAメチル化シグネチャーが診断に役立つ可能性を示唆。
Breenら（2020）:

HVDAS患者17人と対照19人の遺伝子発現を評価。
遺伝子発現の変化がメチル化状態に基づいて予測可能かどうかを調べたが、顕著な変化は観察されず。
これらの研究は、ADNP遺伝子の変異がHVDASの原因であることを示しており、この遺伝子の変異が神経発達障害のリスクを高める可能性があることを示唆しています。また、これらの変異の特定は、神経系の発達と機能に関与する遺伝子の重要性をさらに強調しています。

遺伝子型と表現型の関連性について、Breenら（2020年）の研究では、クラスI変異（ヌクレオチド2000と2340の間隔外の位置）とクラスII変異（ヌクレオチド2000と2340の間に位置する）を持つ患者の間で、知的発達障害、言語障害、注意欠陥多動性障害、その他の医学的な問題が同じくらい頻繁に見られることが明らかになりました。さらに、クラスII変異を持つ個体は、自立歩行の開始が顕著に遅れる傾向があり、自閉症スペクトラム障害（ASD）の有病率が高く、自傷行為が増加する傾向にあることが示されました。

ADNP（Activity-Dependent Neuroprotective Protein）遺伝子の動物モデルは、この遺伝子の生物学的機能を理解する上で重要な手がかりを提供しています。

Pinhasovら（2003）:

マウスにおいてAdnp遺伝子の欠失が胚致死であることを発見。
Adnp -/- マウスは頭蓋神経管閉鎖不全、Oct4（POU5F1）の発現増加、Pax6の発現欠如を示す。
Mandelら（2007）:

Adnpノックアウトマウスにおいて、脂質輸送、溶解液胞、凝固に関連する遺伝子がアップレギュレートされ、転写制御、器官形成、神経発生に関連する遺伝子がダウンレギュレートされることをマイクロアレイ解析で発見。
プロモーター解析から、Adnp欠失によりアップレギュレートされた遺伝子群は、Pparg、Hnf4、Hnf1結合部位に富んでいることが示され、ダウンレギュレートされた遺伝子群はZf5、E2f結合部位に富んでいた。
クロマチン免疫沈降、バイオインフォマティクス、共免疫沈降の解析から、Adnpがクロマチンと結合し、ヘテロクロマチン-1α（CBX5）と相互作用することが示された。
これらの研究は、ADNP遺伝子が神経発達において重要な役割を果たしていることを示しています。Adnp欠失による胚致死性は、この遺伝子が胚発達の初期段階で重要な機能を持っていることを示唆しています。また、Adnpノックアウトマウスにおける遺伝子発現の変化は、ADNPが神経発達における複雑な調節ネットワークに深く関与していることを示しており、神経発達障害の研究において重要な情報を提供しています。

アレリック・バリアント（11例）　Clinvarはこちら

.0001 ヘルスモーテル・ヴァン・デア・アー症候群
adnp、4-bp遅延、2491ttaa
血縁関係のないHelsmoortel-Van der Aa症候群（HVDAS；615873）の2人の小児において、Helsmoortelら（2014）は、ADNP遺伝子のエクソン5に、フレームシフトと早期終結（Lys831IlefsTer81）をもたらす、de novoのヘテロ接合性の4-bp欠失（c.2491_2394delTTAA）を同定した。この変異は、両患者のADNP遺伝子の標的解析によって発見されたが、1000 Genomes ProjectやExome Sequencing Projectのデータベースにも、1,728人の罹患していない個体や192本のベルギー染色体にも存在しなかった。

.0002 ヘルスモーテル・ヴァン・デア・アー症候群
adnp, 4-bp del, 2496taaa
ベルギーのHelsmoortel-Van der Aa症候群（HVDAS；615873）の小児において、Helsmoortelら（2014）は、ADNP遺伝子のエクソン5に、フレームシフトと早期終止（Asp832LysfsTer80）をもたらすde novo heterozygous 4-bp欠失（c.2496_2499delTAAA）を同定した。この変異は全ゲノム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認されたが、1000 Genomes ProjectやExome Sequencing Projectのデータベースにも、1,728人の非罹患者または192人のベルギー染色体にも存在しなかった。

.0003 ヘルスモーテル・ヴァン・デア・アー症候群
adnp, ser404ter
ベルギーのHelsmoortel-Van der Aa症候群（HVDAS；615873）の小児において、Helsmoortelら（2014）は、ADNP遺伝子のエクソン5にde novoのヘテロ接合性c.1211C-A転座を同定し、その結果、ser404-to-ter（S404X）置換が生じた。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたが、1000 Genomes ProjectやExome Sequencing Projectのデータベースにも、1,728人の非罹患者または192本のベルギー染色体にも存在しなかった。

.0004 ヘルスモーテル・ヴァン・デア・アー症候群
adnp、1-bp欠失、2808c
ベルギーのHelsmoortel-Van der Aa症候群（HVDAS；615873）の小児において、Helsmoortelら（2014）は、ADNP遺伝子のエクソン5に、フレームシフトと早期終止（Tyr936Ter）をもたらす、de novoのヘテロ接合性の1-bp欠失（c.2808delC）を同定した。この変異はADNP遺伝子の標的解析によって発見されたが、1000 Genomes ProjectやExome Sequencing Projectのデータベースにも、1,728人の罹患していない個体や192本のベルギー染色体にも存在しなかった。

.0005 ヘルスモーテル・ヴァン・デア・アー症候群
adnp, tyr719ter, 2157c-g
スウェーデンのHelsmoortel-Van der Aa症候群（HVDAS；615873）の小児において、Helsmoortelら（2014）は、ADNP遺伝子のエクソン5において、tyr719からter（Y719X）への置換をもたらすde novo heterozygous c.2157C-Gの転座を同定した。この変異は全ゲノム塩基配列決定によって発見され、サンガー塩基配列決定によって確認されたが、1000 Genomes ProjectやExome Sequencing Projectのデータベースにも、1,728人の非罹患者または192本のベルギー染色体にも存在しなかった。

Pescosolidoら（2014）は、HVDASの6歳女児の全ゲノム配列決定により、ADNP遺伝子にde novoのヘテロ接合性Y719X変異を同定した。この変異はサンガー配列決定によって確認された。

HVDAS患者78人の世界的コホートにおいて、Van Dijckら（2019年）は6人の患者でc.2157C-G変異を同定した。同じヌクレオチドに別の変異があるとY719X置換となり（611386.0009）、ここが変異のホットスポットであることを示している。

.0006 ヘルスモーテル・ヴァン・デア・アー症候群
adnp, 4-bp del, ttta
Helsmoortel-Van der Aa症候群（HVDAS; 615873）の男女2人の患者において、Deciphering Developmental Disorders Study（2015）は、ADNP遺伝子の染色体座標g.49,508,751で始まるTTTAヌクレオチドのヘテロ接合性のde novo 4-bp欠失を同定し（chr20.49,508,751delTTTA, GRCh37）、フレームシフトをもたらした。著者らは、この変異を座標g.49,508,751とg.49,508,760の間のインデル（CTTTATTTA/CTTTA）と表現した。全体的な発達遅滞のほかに、患者には異なった臨床的特徴がみられた。

.0007 ヘルスモーテル・ヴァン・デア・アー症候群
adnp、1-bp ins、t
知的障害、斜頭、肥満、鼠径ヘルニア(HVDAS; 615873)を有する男性患者(DECIPHER ID 258927)において、Deciphering Developmental Disorders Study(2015)は、ADNP遺伝子の染色体座標g.49,509,094にヘテロ接合性のde novo 1-bpのTの挿入を同定した(chr20.49,509,094insT, GRCh37)。著者らはこの変異を座標g.49,509,094とg.49,509,097の間のインデル（GT/GTT）と表現している。

.0008 ヘルスモーテル・ヴァン・デア・アー症候群
adnp、2-bp欠失、tt
Helsmoortel-Van der Aa症候群(HVDAS; 615873)の男性患者において、Deciphering Developmental Disorders Study(2015)は、ADNP遺伝子の染色体座標g.49,510,027におけるTTのヘテロ接合性のde novo 2-bp欠失を同定した(chr20.49,510,027delTT)。著者らは、この変異を座標g.49,510,027とg.49,510,031の間のインデル（CTTT/CT）と表現した。この患者には全身の発達遅延、全身性新生児低身長、両側眼瞼下垂、斜頭、第一度小耳症、呼吸困難がみられた。

.0009 ヘルスモーテル-ファン-デ-ア症候群
ADNP、TYR719TER、c.2157C-A
Helsmoortel-Van der Aa症候群（HVDAS；615873）患者78人の世界的コホートから、Van Dijckら（2019）は、ADNP遺伝子のc.2157C-A転座を同定し、tyr719からter（Y719X）への置換を3人の患者で生じた。同じヌクレオチドにおける別の変異がY719X置換をもたらしたことから（611386.0005）、これは変異ホットスポットであることを示している。

.0010 ヘルスモーテル・ヴァン・デア・アー症候群
adnp、4-bp欠失、2496taa
Helsmoortel-Van der Aa症候群（HVDAS；615873）患者78人の世界的コホートから、Van Dijckら（2019）は、フレームシフトと早期終止（Asn832LysfsTer81）をもたらすADNP遺伝子の4bp欠失（c.2496_2499delTAAA）を10人の患者で同定した。この変異は、Helsmoortelら（2014年）によって以前に患者で同定されていた。

.0011 ヘルスモーテル・ヴァン・デア・アー症候群
adnp、1-bp dup、2156t
Helsmoortel-Van der Aa症候群（HVDAS；615873）患者78人の世界的コホートから、Van Dijckら（2019）は、ADNP遺伝子の1-bp重複（c.2156dupT）を同定し、tyr719-to-ter（Y719X）置換を8人の患者で生じた。著者らは、HVDAS患者のADNP遺伝子にY719X置換をもたらす他の2つの変異を同定した（611386.0005および611386.0009参照）。この変異は、Helsmoortelら（2014年）によって以前に患者で同定されていた。

www.omim.org/entry/611386