疾患概要
ウィルソン病は、体内に銅が過剰に蓄積する遺伝性の障害で、特に肝臓、脳、目に影響を及ぼします。この病気の徴候や症状は通常6歳から45歳の間に現れることが多く、特に10代での発症が一般的です。
ウィルソン病の患者では、最初の症状として肝疾患が現れることがよくあります。小児や若年成人においてはこの症状が特に顕著ですが、高齢で診断される場合、肝疾患は軽度であるか、または症状が全くないこともあります。肝疾患の徴候には黄疸（皮膚や白目が黄色くなる）、疲労感、食欲不振、腹部の腫脹などが含まれます。
神経系や精神医学的な問題もウィルソン病の特徴であり、これらの症状は成人になってから診断された患者によく見られます。これには不器用さ、振戦、歩行困難、言語障害、思考能力の低下、抑うつ、不安、気分変動などが含まれます。
加えて、ウィルソン病患者の多くでは眼の角膜に銅が沈着し、カイザー・フライシャー環と呼ばれる緑色から茶色がかった環が眼の着色部を取り囲みます。また、眼球運動の異常、特に上目遣いの制限などが生じることもあります。ウィルソン病の診断と治療は、これらの多様な症状に基づいて行われ、適切な治療によって多くの症状は管理可能です。
研究者たちは、ウィルソン病を引き起こす250種類以上のATP7B遺伝子の変異を特定しました。これら変異の約半数は、銅輸送タンパク質のアミノ酸の一つを変えるもので、タンパク質の3次元構造や安定性に影響を与えて正常な機能を妨げます。一般的な変異には、タンパク質の1069番目のアミノ酸ヒスチジンがグルタミンに置き換わるものがあり、特に北欧や東欧の祖先を持つ患者の約40％で見られます。アジア人患者の約3分の1は、778番目のアルギニンがロイシンに変わる変異を持っています。コスタリカの患者の60％以上は、1270番目のアスパラギン酸がセリンに変わる変異があります。
他のタイプの変異では、ATP7B遺伝子のDNA断片が欠損するか、挿入されるか、またはタンパク質合成を停止させるシグナルが導入されます。これにより、タンパク質が作られないか、異常に小さいタンパク質が生成され、通常、より重篤な症状を引き起こします。
機能的なタンパク質が不足すると、体内の銅が有毒なレベルまで蓄積し、肝臓や脳などの組織や臓器にダメージを与える可能性があります。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
特徴的な症状としては、カイザー・フライシャー環が角膜周辺に現れることがあり、これは銅の沈着を示しています。また、爪に小豆色の月輪が現れることもあります。ウィルソン病患者では、高カルシウム尿症や腎結石が珍しくありません。これらの症状は、ペニシラミン療法によって改善されることがあります。
民族や遺伝的背景によって、ウィルソン病の発症年齢や症状の重さに差があります。例えば、東ヨーロッパのユダヤ系の患者は、一般に発症が遅く、症状が軽い傾向があります。ウィルソン病の表現型には神経型と肝型があり、心筋病変や関節病変などの症状も報告されています。
MRIを用いた研究では、大脳基底核の異常や全般的な大脳萎縮が見られ、一部の患者では微妙な白質異常も指摘されています。心電図異常の発見や多発性神経炎の発症も報告されており、これらの症状はウィルソン病の進行と関連している可能性があります。
また、ウィルソン病は銅の過剰蓄積により酸化ストレスを生じさせ、肝臓癌のリスクを高めることも示唆されています。肝組織におけるp53遺伝子の突然変異頻度が高く、酸化的損傷のバイオマーカーとなる可能性があります。ウィルソン病の患者では、ミトコンドリア機能障害やアコニターゼ活性の低下が観察され、酸化的ストレスとミトコンドリア障害が病因に重要であることが示唆されています。
このように、ウィルソン病は多様な臨床的特徴を持ち、診断と治療には個々の患者の特性を考慮したアプローチが必要です。
アコニターゼ
アコニターゼは、クエン酸回路（またはクレブス回路とも呼ばれる）において重要な役割を果たす酵素です。この回路は、細胞のミトコンドリア内で行われる一連の化学反応であり、生体内でのエネルギー産生過程の一部です。
アコニターゼの主な機能は、クエン酸回路におけるクエン酸をイソクエン酸に変換することです。この過程では、クエン酸がまずアコニターゼによってシス-アコニン酸に転換され、さらにイソクエン酸に変化します。この変換は、クエン酸回路における重要な中間段階であり、エネルギー生産の効率を高める役割を果たします。
アコニターゼは鉄硫黄クラスターを含む酵素で、その活性は鉄の存在に大きく依存しています。この鉄硫黄クラスターは酸化還元反応において重要な役割を果たし、酸化的ストレスなどの条件下で損傷を受けやすいため、アコニターゼの活性は細胞の酸化状態によって変動することがあります。
ウィルソン病では、銅の過剰蓄積によってアコニターゼを含む多くの酵素の活性が低下し、これがミトコンドリア機能障害や酸化的ストレスに関与すると考えられています。これは、ウィルソン病の病理学的な特徴の一つであり、細胞の代謝機能に重大な影響を与える可能性があります。
マッピング
Frydman et al. (1985): 大型近交系血統を用いて、ウィルソン病遺伝子座（WND）とエステラーゼD遺伝子座との間に連鎖があることを示しました。ロッドスコアはθ=0.06で3.21、θ=0.04で合計最大lodスコアは4.55でした。
Bonne-Tamir et al. (1985, 1986): 別の近交系グループとドルーズ近交系での研究により、WNDとエステラーゼDの連鎖を裏付けました。複合lodスコアはθ=0.03で5.49でした。
Yuzbasiyan-Gurkan et al. (1988): 13番染色体上のマーカーとの連鎖を確認し、ウィルソン病とD13S1との連鎖で最大lodスコアはθ=0.06で2.189でした。
Bowcock et al. (1988): 遺伝子連鎖研究により、WND遺伝子座の位置を13q14-q21に絞りました。
Farrer et al. (1988): 連鎖遺伝マーカーを用いて保因者を同定しようとしましたが、血清銅濃度の変動は他の要因による影響が大きく、保因者検出には不適切であることを示しました。
Figus et al. (1989): ESDとの組換えを認めず、いくつかのRFLPとの連鎖を確認しました。
Houwen et al. (1990): 北西ヨーロッパの家族を対象に研究し、ESDの遠位に位置するマーカーD13S12との連鎖を確認しました。
Scheffer et al. (1992): 20家族を対象に、D13S31が最も近位のマーカーであり、D13S55とD13S26が最も遠位のマーカーであることを発見しました。
Kooy et al. (1993): 蛍光in situハイブリダイゼーション研究により、ウィルソン病遺伝子座が13q14.3とq21.1の接合部に位置することを決定しました。
Thomas et al. (1994): ウィルソン病の51家族を対象に、13q14.3領域のDNAハプロタイプを研究しました。
これらの研究は、ウィルソン病の遺伝子座を特定し、その遺伝学的な理解を深めるのに重要な役割を果たしました。また、これらの研究は、遺伝病の原因遺伝子を特定するためのマッピング技術の進展を示しています。
遺伝
頻度
原因
一方、PRNP遺伝子はプリオンタンパク質をコードしており、このタンパク質は銅の輸送に関与していると考えられています。PRNP遺伝子の129番目の位置にあるアミノ酸（メチオニンかバリン）の変異は、ウィルソン病の経過に影響を及ぼす可能性があるとされています。特に、この位置にメチオニンを持つATP7B遺伝子変異患者は、症状の発現の遅れや神経症状の増加と関連していると報告されています。
しかし、これらの遺伝子変異がウィルソン病の病態にどのように影響を与えるかについては、まだ完全には解明されておらず、今後の研究が待たれています。遺伝子の相互作用とその複雑な影響を理解することは、ウィルソン病のより良い治療法や診断法の開発につながる可能性があります。
診断
Chowrimootooら（1998）は、新生児の臍帯血と成人の静脈血中のセルロプラスミンアイソフォームの測定を通じて、ウィルソン病の新生児診断の可能性を検討しました。新生児では全セルロプラスミンレベルが低下していることが確認され、ウィルソン病患者では血漿アイソフォームが特に減少または消失していました。
Gowら（2000）は、オーストラリアのウィルソン病患者30人の詳細な臨床経験を報告し、ウィルソン病の診断が銅代謝異常の臨床的、検査的証拠に依存しているが、単独の特徴だけでは信頼できないことを指摘しました。特に、肝機能異常や神経学的異常を呈する患者にはウィルソン病を考慮すべきであると示唆しています。
Firneiszら（2001）は、死後の電気シェーバーに残った皮膚細胞からウィルソン病の診断を試みた独創的なケースを報告しましたが、Foye（2001）とKuruvilla（2001）はこのアプローチの有用性に疑問を投げかけています。
Ferenci（2006）は、ウィルソン病の遺伝子診断を改善するために、ATP7B遺伝子の変異の地理的分布を検討しました。特定の変異が特定の地域で頻発することを示し、診断のための臨床アルゴリズムを提示しました。
これらの研究は、ウィルソン病の診断法の多様性と複雑性を示しており、疾患の早期発見と治療計画立案に寄与しています。特に、遺伝子診断の進展は、個別化医療と予防的介入の重要な要素となり得ます。
治療・臨床管理
肝移植: 劇症型ウィルソン病の場合、同所肝移植が有効な治療法として報告されています。しかし、肝移植後に新たな神経学的症状が発生する可能性もあるとの報告があります。
薬物療法:
ペニシラミン: ウィルソン病の一般的な治療薬ですが、副作用や神経学的悪化を引き起こす可能性があります。
トリエチレンテトラミン (トリエン): ペニシラミンの代替薬として使用されることがあります。
酢酸亜鉛: 亜鉛は銅の吸収を減少させ、長期にわたる維持療法として効果的であるとされています。
テトラチオモリブデート: 神経学的症状を呈するウィルソン病患者において、ペニシラミンよりも優れた効果を示すとの報告があります。
妊娠とウィルソン病: D-ペニシラミンやトリエンチンを使用しているウィルソン病患者でも、健康な妊娠が可能であることが報告されています。
遺伝子解析: Wuらによる研究では、遺伝子解析によって同定されたウィルソン病患者に対する亜鉛治療が有効であることが示されました。
銅輸送タンパク質の阻害: Alvarezらの研究では、テトラチオモリブデートが銅輸送タンパク質を阻害する機序についての知見が提供されています。
これらの研究は、ウィルソン病の治療に関する知識の深化に貢献しており、特に薬物治療の選択と管理に関して重要な情報を提供しています。ウィルソン病の治療は複雑で、個々の患者の状況に応じた個別の治療計画が必要です。
分子遺伝学
1995年、ThomasらはATP7B遺伝子の突然変異を再検討し、ウィルソン病の発症年齢に幅があることを示しました。特に、遺伝子を完全に破壊する突然変異は幼児期の肝疾患を引き起こす可能性があります。
Petrukhinらはウィルソン病領域にまたがるYACを同定し、コスミドコンティグから13のマイクロサテライトマーカーを作成しました。これらはロシア、サルデーニャ、北米・ヨーロッパ系の家族で強い連鎖不平衡を示しました。彼らの研究は、ウィルソン病の多くの突然変異がアメリカとロシアの集団でまれであることを示唆しました。
また、Thomasらは58家族のウィルソン病遺伝子領域のハプロタイプ解析を行い、異なる突然変異に特異的なハプロタイプを特定しました。これは、80kb以上に及ぶ遺伝子の突然変異検索が困難であることから、特に重要な発見でした。このハプロタイプのデータから、まだ同定されていない20の突然変異の存在が示唆されました。
遺伝子型と表現型の関係
この研究では、ポーランドのウィルソン病患者142人を対象に、ATP7B遺伝子の変異を調査し、26の異なる変異を同定しました。
研究によると、1つまたは2つの切断型変異を持つ患者は、2つのミスセンス変異を持つ患者と比較して、血清銅とセルロプラスミンの濃度が低く、疾患の最初の症状が現れる年齢が若いことが分かりました。これは、切断型変異がより重篤な表現型を引き起こす傾向があることを示唆しています。
また、Gromadzkaらは、ATP7B変異の型と初発症状（神経型、肝型、混合型）の間には関連がないことを発見しました。これは、遺伝子型がウィルソン病の臨床的表現に直接影響するわけではなく、疾患の表現には他の因子が関与している可能性を示唆しています。
この研究は、ウィルソン病の診断と管理において、遺伝子型と表現型の関連を理解することの重要性を強調しており、患者の個別化された治療計画の策定に役立つ情報を提供しています。遺伝的変異の種類が症状の重症度や発症年齢に影響を及ぼす可能性があるため、特定の遺伝子変異を持つ患者に対する早期介入や特定の治療方法の選択に役立つかもしれません。
集団遺伝学
有病率: Figusら(1995)によれば、ウィルソン病の世界的な有病率は100万人あたり30人、遺伝子頻度は0.56％、保因者頻度は90人に1人と推定されています。特に、サルデーニャではより高い有病率が存在することが示されています。
地域的違い: 地中海地域のウィルソン病患者において、複数の共通ハプロタイプが特定されました。これらのハプロタイプは、特定の地域に特有の遺伝的背景を反映しています。
突然変異の多様性: 地中海地域だけでなく、ドイツ、キューバ、韓国、中国など様々な地域のウィルソン病患者においても、多くの新規変異が同定されています。ウィルソン病は遺伝的に非常に多様であり、様々な変異が疾患の原因となっています。
保因者の頻度: いくつかの研究では、特定の地域や集団におけるウィルソン病の保因者の頻度が推定されています。例えば、韓国人では保因者頻度が27人に1人とされています。
臨床的表現: 変異の種類によって、ウィルソン病の臨床的表現には幅広い変動があります。一部の変異は神経学的症状との関連が強いとされています。
遺伝的スクリーニング: ウィルソン病の前臨床診断や出生前診断には、遺伝的スクリーニングが有効です。
ATP7B変異の分析: ATP7B遺伝子の変異分析は、ウィルソン病の診断と治療戦略の策定に重要な情報を提供します。
これらの研究は、ウィルソン病の遺伝的背景に関する包括的な理解を深める上で重要であり、地域や集団による遺伝的な違いを明らかにしています。これは、個別化された治療アプローチを開発するための基礎となります。
動物モデル
Long-Evans Cinnamon（LEC）ラット: Liら（1991）による研究では、LECラットがウィルソン病のモデルとして適していることが示唆されました。LECラットは生後約4ヶ月で急性肝炎を発症し、12ヶ月齢で肝細胞癌に至ることがあります。Wuら（1994）は、LECラットにおいてATP7B遺伝子の部分欠失を特定しました。
イヌの銅中毒症: 常染色体劣性疾患としてのイヌの銅中毒症は、ウィルソン病のモデルとして考えられていましたが、Yuzbasiyan-Gurkanら（1993）による研究では、イヌのゲノム内でESDおよびRB1遺伝子座とは緊密に連結していないことが示されました。
“毒ミルク”（tx）マウス: Theophilosら（1996）による研究では、txマウスのATP7B遺伝子に点突然変異が発見されました。この変異はAtp7bタンパク質の特定のアミノ酸置換を引き起こしました。
Atp7bヌル突然変異マウス: Buiakovaら（1999）はAtp7b遺伝子のホモ接合性ヌル突然変異マウスを作製し、肝銅の蓄積や肝硬変に似た病態が生じることを発見しました。
LECラットへの遺伝子導入: Teradaら（1998）は、ヒトのATP7B cDNAをLECラットに導入し、ATP7Bタンパク質がセルロプラスミンの合成と結合して銅の輸送に機能していることを示しました。
ベドリントン・テリアの銅中毒症: van de Sluisら（1999）は、ベドリントン・テリアの銅中毒症と関連する新しい遺伝子座を同定しました。
ウィルソン病と酸性スフィンゴミエリナーゼ: Langら（2007）による研究では、ウィルソン病患者の血漿中のSMPD1濃度が上昇し、セラミドとホスファチジルセリン陽性の赤血球が増加していることが明らかにされました。
これらの動物モデルは、ウィルソン病の病理学的特徴の理解、新たな治療法の開発、および銅輸送経路とその他の重金属との相互作用に関する研究において重要な役割を果たしています。
歴史
1996年、Walsheはウィルソン病治療の歴史を概説しました。治療はBALから始まり、キレート剤EDTA、そして1956年にWalsheによって提案されたペニシラミンに進展しました。これらの治療法の開発により、ウィルソン病は効果的な治療法が存在する数少ない遺伝性代謝疾患の一つとなりました。しかしながら、腸からの銅吸収をブロックする亜鉛塩の治療効果は当初はほとんど認識されませんでした。1983年にはHoogenraadとvan den Hamerがその使用法を紹介しています。また、1970年代にはトリエンチンという第三の「脱銅剤」が開発されました。
Walsheは、治療開始時の主な問題の一つとして、正確な予後の提示の難しさを挙げています。これは、多様な変異や複合ヘテロ接合体がさまざまな臨床症状や治療反応を引き起こすためかもしれません。彼はまた、治療開始後に一部の患者で見られる初期の悪化は、フリーラジカルの放出によるものではないかと推測し、α-トコフェロールなどのフリーラジカル捕捉剤の同時投与がこの問題を解決できる可能性を示唆しました。
疾患の別名
Hepatolenticular degeneration syndrome
WD
Wilson’s disease
銅貯蔵症
肝腎変性症候群
ウィルソン病
参考文献
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
