疾患概要
Usher syndrome, type 3A アッシャー症候群3A 276902 AR 3
アッシャー症候群IIIA型（USH3A）は、遺伝的聴覚および視覚障害を特徴とする疾患であり、染色体3q25に位置するCLRN1遺伝子（606397）のホモ接合体変異または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされます。この項目に数字記号（#）が用いられるのは、特定の遺伝子変異によって疾患が引き起こされることが確認されているためです。USH3Aは、聴覚障害を伴う進行性の網膜色素変性症（RP）を引き起こし、時には平衡感覚にも影響を与えることがあります。
CLRN1遺伝子の変異は、アッシャー症候群IIIA型の発症に直接関連しているだけでなく、非症候性網膜色素変性症（RP61；614180）を引き起こすこともあります。非症候性RPは、初期段階では症状が顕著ではないか、または全く症状が現れないタイプの網膜色素変性症を指します。時間の経過とともに、この状態は視野の狭窄、夜盲、および最終的には完全な視力喪失に進行する可能性があります。
この遺伝子の研究は、網膜色素変性症やアッシャー症候群の診断、予防、および治療法の開発において重要です。遺伝子変異の同定は、遺伝カウンセリングや将来的な遺伝子療法の標的となる可能性があります。特に、CLRN1遺伝子に関連する疾患の理解を深めることで、網膜色素変性症と聴覚障害の治療に向けた新しいアプローチが開発される可能性があります。遺伝子標的治療は、特定の遺伝子変異を持つ患者に対して個別化された治療法を提供することを目指しています。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
Karjalainenら（1985）
アッシャー症候群の患者において、進行性の難聴と前庭機能低下が特徴であると報告しています。これはアッシャー症候群の重要な臨床的特徴の一つです。
Smithら（1992）
ルイジアナ州南西部のフランス系アケイディアン家族において、Karjalainenらの報告と同様の臨床的表現型を有する男性2人について述べています。彼らは、アッシャー症候群I型およびII型がルイジアナ・アカディアンの間で頻度が高いものの、この家族は異なる型のアッシャー症候群を持っている可能性があると指摘しています。
ShinkawaとNadol（1986）
III型アッシャー症候群の患者における内耳の研究を行い、基底回転における有毛細胞の消失、らせん神経節細胞の重度の消失、蝸牛における広範な神経変性、コルチ器官における変性支持細胞の離散的な集合を発見しました。これらの変性のパターンは、網膜色素変性症における網膜の異常と類似していました。
Allerら（2004）
アッシャー症候群III型とI型およびII型を区別するのに、進行性難聴を決定的なパラメータとは考えていません。CLRN1遺伝子に変異を持つ患者が深い安定した難聴と前庭反射低下を有していたことを指摘しています。
Malmら（2011）
アッシャー症候群の患者における視覚機能を評価し、杆体錐体変性の重症度と黄斑領域における機能の両方からなる視覚機能の異質性を確認しました。ERGで錐体機能の残存が認められ、OCTにより黄斑部における窩洞構造の歪みを伴う窩洞陥凹の消失が示されました。
これらの研究は、アッシャー症候群の複雑な臨床的特徴と、難聴、前庭機能障害、視覚障害のパターンを理解するための基礎を提供しています。また、アッシャー症候群に関連する遺伝子変異が、疾患の臨床的表現型にどのように影響を及ぼすかについての理解を深めることができます。これらの知見は、アッシャー症候群の診断、治療、および患者ケアに役立つ重要な情報を提供します。
マッピング
Sankilaら（1994, 1995）
方法: フィンランドのアッシャー症候群III型分離家族を対象に、高多型マイクロサテライトマーカーを用いた遺伝的連鎖解析を行いました。
結果: 3q21-q25にUSH3遺伝子座が存在することが同定されました。11の多発家系からのデータに基づき、20本の親染色体中15本が3つのマーカー遺伝子座で同一の対立遺伝子を有していることが確認され、3cMの遺伝的距離内に位置することが示されました。
Joensuuら（1996）
方法: フィンランドの創始者集団から32の血統について、USH3領域の多型を調べました。
結果: 連鎖不平衡と歴史的組換えの解析を通じて、フィンランドのUSH3突然変異はマーカーD3S1299とD3S3625の間、約1cMの区間に特定されました。profilin-2遺伝子（PFN2）はこの領域に近接していましたが、USH3の候補から除外されました。
Gaspariniら（1998）
方法: III型アッシャー症候群を有するイタリア人家族の連鎖解析を行いました。
結果: マーカーD3S1299を用いて得られた最大lodスコアはθ=0.00で最大lod=2.43であり、3q24-q25での連鎖が確認されました。
これらの研究は、遺伝子マッピング技術を用いてUSH3遺伝子座の正確な位置を特定し、アッシャー症候群の分子遺伝学的研究における重要な進展を達成しました。フィンランドとイタリアの異なる集団での研究は、USH3遺伝子座の位置が染色体3q21-q25に限定されることを示し、USH3に関連する疾患の分子診断と将来の治療法開発に向けた基盤を築きました。
分子遺伝学
フィンランドとイタリアの家族: Sankilaら(1995)、Joensuuら(1996)、およびGaspariniら(1998)による研究では、フィンランドとイタリアの家族におけるIII型アッシャー症候群に関連するCLRN1遺伝子の変異が同定されました。これらの変異は、疾患の分子基盤を理解するのに役立ちます。
非血縁のユダヤ系イエメン人家族: Adatoらによる研究では、USH1Bの原因であるMYO7A遺伝子の変異と、それがアッシャー症候群の表現型に与える影響について検討されました。特に、USH3遺伝子の変異が聴覚の重症度を高める可能性があることが示唆されました。
アシュケナージ・ユダヤ人集団: N48K変異はアシュケナージ・ユダヤ人集団において比較的一般的であり、この変異に関連するアッシャー症候群III型の有病率と表現型の重症度の幅が研究されました。
スペインの患者: Allerらによるスペインの患者を対象とした研究では、CLRN1遺伝子のC40G変異が同定されましたが、この変異はスペインのアッシャー症候群家系のごく一部でしか見られませんでした。
これらの研究は、アッシャー症候群の遺伝的多様性を浮き彫りにし、特定の遺伝子変異が表現型の異なる症例にどのように関連しているかを示しています。遺伝子変異の特定は、疾患の診断、遺伝カウンセリング、および将来の治療戦略の開発に不可欠です。これらの研究成果は、アッシャー症候群の理解を深め、患者の生活の質を改善するための基盤を提供します。
集団遺伝学
創始者効果とは、新しい地域への少数の個体からの集団の創設により、特定の遺伝子変異がその集団内で比較的高い頻度で見られる現象を指します。フィンランドにおけるUSH3の高い頻度は、この国特有の遺伝的背景や人口動態の歴史に起因する可能性があり、特定の遺伝子変異が比較的小さな創始者集団から広がった結果と考えられています。
Joensuuらによる2001年の研究では、フィンランド人集団におけるアッシャー症候群III型の創始者変異（606397.0001）が同定されました。この発見は、フィンランドにおけるUSH3の高頻度の分子遺伝学的基盤を明らかにし、この地域における疾患の疫学およびその遺伝的原因の理解を深めるものです。
フィンランドの例は、遺伝的研究における集団特有の遺伝的特徴や歴史的背景の重要性を示しており、特定の遺伝性疾患の発生率や遺伝子変異の分布における地理的および人口学的な差異を理解する上で貴重な洞察を提供します。
動物モデル
研究の主な発見
Clrn1遺伝子の発現: Clrn1は胚発生の早い段階から聴覚有毛細胞、前庭有毛細胞、および関連する神経節ニューロンで発現していることが確認され、特に外有毛細胞での発現が内有毛細胞よりも高いことが示されました。
聴覚障害の進行: Clrn1 -/-マウスは生後早期から難聴を発症し、その難聴は急速に重度に進行しました。生後2～3週間で聴性誘発脳幹反応（ABR）の閾値が上昇し、ピーク潜時およびピーク間潜時が延長しました。生後30日目には、これらのマウスは完全に聴力を失いました。
前庭機能の障害: Clrn1欠損マウスでは、蝸牛の表現型を反映する形で前庭機能の障害が見られましたが、この障害は蝸牛機能の障害よりも徐々に悪化しました。
有毛細胞の変性: 生後2日目から外有毛細胞定位繊毛の乱れが観察され、生後21日目には外有毛細胞の消失が確認されました。
結論
Gengらの研究は、CLRN1遺伝子が有毛細胞の機能維持と神経活性化に必須であることを示しています。この研究により、アッシャー症候群III型の病態生理学におけるCLRN1遺伝子の役割についての理解が深まりました。また、Clrn1 -/-マウスモデルは、この遺伝病に関連する聴覚および前庭機能障害の研究において有用なツールであることが示されました。このモデルを通じて得られた知見は、将来的にアッシャー症候群III型の診断、治療、および管理に役立つ可能性があります。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
