異染性白質ジストロフィー

異染性白質ジストロフィー（いせんせいはくしつじすとろふぃー）（Metachromatic leukodystrophy；MLD）は、スルファチドという脂肪が細胞内に蓄積する遺伝性疾患です。この蓄積は特に神経系に影響を与え、ミエリンの産生を妨げます。ミエリンは神経を絶縁し保護する物質で、ミエリンに覆われた神経細胞が白質を構成します。スルファチドの蓄積により、中枢神経系（脳や脊髄）や末梢神経系（感覚細胞を含む）で白質の進行性破壊が起こります。

MLDの患者は、白質障害により知的機能や運動能力が徐々に低下します。感覚障害、失禁、痙攣、麻痺、失明、難聴などの症状が発症することもあります。最終的には周囲の状況を認識できなくなり、無反応になることがあります。また、スルファチドの蓄積は胆嚢など他の臓器にも影響を及ぼすことがあります。

メタクロマチック白質ジストロフィー（MLD）は、いくつかの異なる遺伝子型に分類される複雑な遺伝疾患です。木原（1982年）によると、MLDは主に5つの対立遺伝子型から成ります。

加えて、木原は2つの非対立遺伝子型のMLDも認めました。

MLDの名称は、スルファチドが蓄積した細胞の顆粒が顕微鏡でメタクロマチック（色素変化）現象を示すことに由来しています。
異染性（メタクロマシー）は、顕微鏡下で特定の染色剤を使用した際に、ある物質が通常とは異なる色に染まる現象を指します。この現象は、特定の化学物質や組織が特定の染色剤に対して異なる吸収特性を示すときに発生します。

異染性の例として、メタクロマチック白質ジストロフィー（MLD）が挙げられます。MLDでは、スルファチドという物質が神経細胞内に蓄積し、特定の染色剤（例えばトルイジンブルー）を用いると、正常な細胞とは異なる色に染まります。これは、スルファチドが染色剤と結合する際の特異的な化学的性質によるものです。

メタクロマチック白質ジストロフィー（MLD）において、スルファチドの蓄積した細胞をトルイジンブルーなどの特定の染色剤で染色すると、通常の青色ではなく、紫色または赤色に染まることが多いです。この現象は異染性（メタクロマシー）と呼ばれ、通常の組織とは異なる化学的性質を持つスルファチドが染色剤と特異的に反応するために起こります。

異染性は、スルファチドのような硫酸化された脂質が含まれる細胞では、染色剤が通常とは異なる波長の光を吸収し、異なる色に見えることに起因します。この特徴的な色の変化は、MLDの診断において重要な手がかりとなります。

幼児期後期および若年型

この病態は、Greenfieldによって1933年に報告されました。乳児後期型では、発症は通常生後2年目で、多くの場合、5歳未満で死亡します。主な症状は、運動障害、硬直、精神的な退行、時には痙攣です。早期の発達は正常ですが、生後30ヶ月以前に発症することが多いです。脳脊髄液には高濃度の蛋白質が含まれます。ガラクトスフィンゴスルファチドは、メタクロマーゼ反応で強い色変化を示し、偏光下で二重に屈折し、PAS染色ではピンク色になります。この物質は中枢神経系の白質、腎臓、尿沈渣に多く見られます（Austin, 1960）。

Mastersらは1964年に2家族の4例を報告しました。身体的および精神的な進行性の悪化は、生後数ヶ月で始まります。腹部膨満と巨大結腸が特徴です。これらの症例は通常のものとは異なり、メタクロマチック白質ジストロフィーが複数の病態を含むことを示唆しています。寝たきりの後期には、症状の悪化が目立ちます。2歳の誕生日前に現れた最初の症状は、筋緊張の低下、筋力の低下、不安定な歩行で、筋症や神経障害の可能性が示唆されました。

GustavsonとHagbergは1971年に11家系の13例を報告しました。2組の家族が互いに血縁関係にあり、3組の両親が血縁関係にあることから、常染色体劣性遺伝が示唆されました。

Lyonらは1961年に、7歳と4歳で発症し、脳脊髄液中の蛋白が著しく上昇した兄弟について報告しました。Schuttaらは1966年に、4〜10歳で発症する若年型メタクロマチック白質ジストロフィーを確認しました。

Moserは1972年に、若年型MLD、特に若年後期発症の症例は成人型に分類されるべきだとしました。また、これらの症例の中には、幼児型後期と成人型の中間の表現型を持つものがあり、遺伝的複合体である可能性が考えられました。アリールスルファターゼAの濃度は、乳児型、若年型、成人型で同様に非常に低く、発症年齢の違いの理由は不明でした。

Von Figuraらは1986年に、遅発型MLDが3歳を超えても症状が出現する可能性がある不均一なグループであると指摘しました。若年型と成人型の境界については、16歳説と21歳説があります。遅発型の場合、病気の進行は遅く、軽症例では一生診断されないこともあります。

成人型

成人型多色性白質ジストロフィー（MLD）は、通常16歳以降に発症する、進行性の神経変性疾患です。初期症状には精神症状が多く、時には精神分裂病と誤診されることもあります。運動障害や姿勢障害は初期症状に比べ遅れて現れます。小児末期型MLDとの違いとして、成人型では灰白質にスルファチドの過剰が見られることが挙げられます。また、パラフィン包埋切片やセロイジン包埋切片でメタクロマーを示すことができます。

Bettsら（1968）は「急性精神分裂病」と診断された28歳の男性について記述しました。この男性は気管支肺炎で35歳で亡くなりました。Mullerら（1969）とPilz and Muller（1969）は、この障害を持つ血縁関係のない女性2人について報告し、Austinら（1968）は罹患した兄弟姉妹を記録しています。

木原ら（1982）は、37歳の白人女性において、乳児期からの神経障害とミオパシーの原因として、部分的なセレブロシドスルファターゼ欠損症（活性が正常の10-20％）を発見しました。この女性は16歳から施設に入所していました。Waltzら（1987）は、精神分裂病と診断されていた38歳の男性について述べています。この男性は白血球のアリルスルファターゼA活性の著明な低下が発見され、成人MLDと診断されました。

Proppingら（1986）は、精神病院の患者グループにおいて、白血球中のアリルスルファターゼA濃度が低い方がやや優勢であることを示しました。Kohnら（1988）は、MLDヘテロ接合体では神経学的変化や脳波変化は認められなかったが、空間的または構築的な要素を含む神経心理学的テストで障害が認められたことを報告しました。

Marcaoら（2005）は、進行性の無気力、日常生活への興味喪失、記憶障害などを呈した37歳の女性の事例を報告しました。MRI検査で皮質下脳萎縮と脳室周囲白質変化が確認され、ARSA活性は非常に低いことが示されました。この女性は軽度の臨床症状にもかかわらず、成人MLDと診断されました。

偽性アリールスルファターゼA欠損症

偽性アリールスルファターゼA欠損症は、神経学的な異常がない人々に見られる見かけ上のアリールスルファターゼA（ARSA）酵素の欠損状態です。Duboisらは1977年に、多色性白質ジストロフィーを患う家族の健康なメンバーにおいて、白血球中のアリールスルファターゼAおよびセレブロシドスルファターゼ活性が非常に低いことを報告しました。Langenbeckらは同年、この家系の特異な所見を説明するために、1遺伝子座に複数の対立遺伝子が存在するという仮説を提唱しました。

Butterworthらは1978年に、母親が表面上はヘテロ接合体であり、父親が試験管内で非常に低いレベルの酵素活性を示す変異遺伝子を持つ、酵素活性が非常に低い子供のケースを報告しました。彼らは、アリールスルファターゼAの低値が必ずしも疾患を意味するわけではないと結論付けました。

偽性欠損対立遺伝子は、Schaapらによって1981年にアリールスルファターゼA遺伝子座で明らかにされました。MLD（メタクロマチック白質ジストロフィー）患者の親族には、MLD患者と同様のARSA値を持つが臨床的には健康な人々が見られました。偽性欠損症患者の培養線維芽細胞は硫酸セレブロシドを分解する能力がありますが、MLD患者の細胞はそうできません。ZlotogoraとBachは1983年に、リソソームヒドロラーゼが欠損している症例（メタクロマチック白質ジストロフィー、Tay-Sachs病、Fabry病、Krabbe病）が健康な人々にも見られることを指摘しました。彼らは、これらのケースのほとんどが、欠損対立遺伝子と試験管内で低活性を示す別の対立遺伝子を持つ複合ヘテロ接合体（偽欠損）である可能性があると示唆しました。

ChangとDavidsonは1983年に、MLD患者と偽ARSA欠損症患者の細胞を融合させたハイブリッド細胞でもアリールスルファターゼAの活性は回復しないことを発見しました。したがって、これら2つの変異は異なる対立遺伝子であると結論付けられました。彼らは、残存するARSA活性を簡単な電気泳動分析によって2つの状態を区別できることを実験室で示しました。

木原らは1986年に、神経学的に異常がない人々に見られる明らかな酵素欠損は、使用される合成基質の非特異性とアリールスルファターゼAの高い冗長性によるものであると指摘しました。

Austinら（1964年）からvon Figuraら（1986年）に至るまでの一連の研究は、メタクロマチック白質ジストロフィー（MLD）の生化学的特徴とその背後にある分子メカニズムを解明する上で重要な貢献をしました。以下に、これらの研究の主要な発見を要約します。

Austinら（1964年）:
発見: MLDの欠損にはリソソーム酵素であるアリルスルファターゼAが関与している。

StumpfとAustin（1971年）:
発見: アリールスルファターゼAの異常が、MLDの幼児期後期型と若年型で量的にも質的にも異なることを示唆。

PercyとKaback（1971年）:
発見: 幼児型と成人型のMLDでは酵素量に差がないことを発見し、発症年齢の差は他の要因によると結論。

Porterら（1971年）:
発見: 培養線維芽細胞にアリルスルファターゼAを添加することで代謝異常を改善。後期発症型と早期発症型のMLD患者の細胞の違いを明らかにした。

Farrellら（1979年）:
発見: アリールスルファターゼAアイソザイムの違いがMLDの臨床型に相関することを発見。

Changら（1982年）:
発見: 幼児型と若年型のMLDの細胞を融合してもアリールスルファターゼA活性の相補性は生じないことを示し、両者は対立遺伝子による疾患であると結論。

von Figuraら（1983年）:
発見: MLDの若年型と成人型の患者の細胞においてアリールスルファターゼポリペプチドの重度の欠損を認めたが、合成率はコントロールの20〜50％であった。チオールプロテアーゼ阻害剤による治療的利用が示唆された。

von Figuraら（1986年）:
発見: MLDの若年型患者の研究において、システインプロテアーゼに対する感受性を増加させたアリルスルファターゼAポリペプチドの合成につながる変異を見出した。グループ内に複数の対立遺伝子変異があることが示唆された。

これらの研究は、MLDの異なる臨床型における生化学的差異を明らかにし、疾患の理解と将来の治療法の開発に貢献しました。

この疾患は常染色体劣性遺伝の形式で受け継がれます。常染色体劣性遺伝子を持つ人の両親は、それぞれ変異した遺伝子のコピーを1つずつ持っています。しかし、通常これらの両親はこの疾患の兆候や症状を示しません。劣性遺伝の場合、変異した遺伝子の両方のコピーが存在しない限り、疾患が発現することはありません。そのため、両親は通常、症状を持たない保因者として存在します。

メタクロマチック白質ジストロフィー（MLD）は、比較的まれな遺伝性神経変性疾患で、世界中で約40,000人から160,000人に1人の割合で発症すると報告されています。この病気の発生率は、一般的な人口よりも特定の遺伝的に隔離された集団で高いことが特徴です。

具体的な例として、アラビア南部からイスラエルに移住したユダヤ人の小集団（ハバン人）では、この疾患の発症率が非常に高く、75人に1人の割合で発症しています。また、ナバホ族の西部では2,500人に1人、イスラエルのアラブ人集団では8,000人に1人という割合で発症しています。

このような特定の集団における高い発症率は、遺伝的要因が大きく影響していることを示唆しています。特に、遺伝的に隔離された集団では、特定の遺伝子変異が集団内で広く広がることがあり、これが特定の疾患の発症率の上昇に繋がることがあります。

メタクロマチック白質ジストロフィー（MLD）に関連する遺伝子と酵素の役割についての説明は、この疾患の分子生物学的な背景を理解する上で非常に重要です。以下にその要点をまとめます。

アリルスルファターゼA（ARSA）の役割:
ARSAはリソソーム内で活動する酵素で、スルファチドという脂質の分解を助けます。
リソソームは細胞内のリサイクルセンターのような構造で、不要な物質の分解と再利用を行います。

PSAP遺伝子の役割:
PSAP遺伝子は、アリルスルファターゼAの活動を助ける小さなタンパク質、サポシンBを含む複数のタンパク質をコードします。
サポシンBは、ARSAと協力してスルファチドの分解を行います。

ARSAまたはPSAP遺伝子の変異:
これらの遺伝子に変異があると、スルファチドの分解能力が低下します。
スルファチドの蓄積は神経系に毒性を持ち、ミエリン産生細胞（神経線維を保護する細胞）を破壊し、MLDの神経系の機能障害を引き起こします。

偽性アリルスルファターゼ欠損症:
アリルスルファターゼAの活性が非常に低いにもかかわらず、MLDの症状を示さないケースがあります。
この状態は「偽性アリルスルファターゼ欠損症」と呼ばれ、ARSA活性の低下が必ずしもMLDの症状を引き起こすわけではないことを示しています。

この情報は、MLDの分子的メカニズムを理解し、将来的な治療法の開発に向けた重要な知見を提供します。

尿中のアリールスルファターゼA活性の欠如を示すAustinのテストは、早期診断に有効でした。Greeneらは1967年にこのテストの有用性を報告しました。KabackとHowellは1970年に、患者の培養された皮膚線維芽細胞でアリールスルファターゼAの重度の欠損を明らかにし、保因者では中程度の欠損を確認しました。通常、妊娠中期の羊膜細胞では酵素レベルが低いため、羊水穿刺によるホモ接合体の確実な同定は難しいです。

成人型多色性白質ジストロフィー（MLD）の臨床的管理に関して、過去の研究がいくつかの重要な治療戦略を示しています。

Bayeverら（1985） はHLA同一性の姉妹からの骨髄移植を受けた乳児後期型MLDの男児が発達の継続という形で明らかな改善を示した事例を報告しました。

Krivitら（1990） は5年前に骨髄移植を受けた10歳の女児が神経生理学的機能とスルファチド代謝の改善を経験した事例を報告しました。

Piersonら（2008） は異なる病期の若年性MLDを持つ3人の兄妹が非血縁者の臍帯血移植を受け、年齢と病期に応じて異なる神経学的結果が観察された事例を報告しました。

Wangら（2011） はライソゾーム貯蔵病を持つ無症候性患者の診断と管理に関するACMGの基準とガイドラインを提供しました。

Biffiら（2013） はARSA欠損症の無症候性小児に対してレンチウイルス造血幹細胞（HSC）遺伝子治療を行い、病勢の進行を防いだ事例を報告しました。

Daliら（2020） はMLDの小児を対象に遺伝子組換えヒトアリルスルファターゼA（rhASA）の髄腔内投与の安全性を検証し、治療が一般的に忍容性が高いことを結論づけました。

Kaminskiら（2020） はアリルスルファターゼAのin vitroでの取り込みを調べ、様々な脳由来細胞でのエンドサイトーシスの違いを報告しました。

これらの研究は、MLDの進行を遅らせる可能性のある骨髄移植、臍帯血移植、遺伝子治療などの治療オプションを提供しています。しかし、これらの治療法はまだ完全に確立されておらず、病気の重症度や進行度によって治療の効果が異なる可能性があります。

メタクロマチック白質ジストロフィー（MLD）に関する分子遺伝学的な研究は、この疾患の遺伝的基盤を明らかにする上で重要な役割を果たしています。以下に、MLD患者におけるARSA遺伝子の変異に関する主要な研究成果を要約します。

ARSA遺伝子の変異の同定（1991年）:
Poltenら、Gieselmannら、Kondoら、Bohneら、Fluhartyらは、MLD患者におけるARSA遺伝子の様々な変異を同定しました。これには例えば607574.0003という変異が含まれます。

Gieselmannら（1994年）の研究:
この研究では、31のアミノ酸置換、1つのナンセンス突然変異、3つの小さな欠失、3つのスプライスドナー部位突然変異、および1つのミスセンス/スプライスドナー部位複合突然変異がARSA遺伝子で同定されました。
これらの変異対立遺伝子のうち2つは、MLD対立遺伝子の約25％を占めています。

偽性欠乏症の対立遺伝子:
Gieselmannら（1989年）は、ARSA遺伝子の2つの偽欠損対立遺伝子（607574.0001-607574.0002）を決定しました。
これらの研究は、MLDの分子遺伝学的な理解を深め、疾患の診断や治療法の開発に向けた基礎を築いています。ARSA遺伝子の変異は、MLDの発症に直接関与しており、特に偽性欠乏症の対立遺伝子の同定は、MLDの症状を示さない個体の理解に貢献しています。

Hohenschutzら（1988年）は、多色性白質ジストロフィーと偽性ジストロフィーを持つ可能性が高い患者を報告しました。この患者は36歳で左脚に軽度の痙縮を発症し、62歳で両脚の軽度の痙縮と左側後頭蓋神経炎を発症しました。播種性脳脊髄炎と診断され、精神症状もありました。Hohenschutzら（1989年）は、ARSA遺伝子座の偽欠損対立遺伝子が一般的である（遺伝子頻度＝13.7〜17％）こと、偽欠損対立遺伝子と真の欠損対立遺伝子の遺伝子複合体の頻度が0.073％であること、このような患者では残存酵素活性が臨界閾値以下である可能性があることを基に、複合ヘテロ接合体遺伝子型が遅発性の神経精神障害と関連している可能性を示唆しました。

Kapplerら（1991年）は、ASA活性が低い34人の患者を調査し、3つの異なるクラスを同定しました：偽欠損対立遺伝子（ASAp/ASAp）のホモ接合体（10人）、ASApとASA-の複合ヘテロ接合体（6人）、ASA-のホモ接合体（16人）。これらの遺伝子型は異なるレベルのASA活性を示しました。ASAp/ASApは通常のスルファチド分解能と最も高いASA活性の低下（正常値の10-50％）を示し、MLDの証拠は示しませんでした。ASAp/ASA-の患者は軽度のスルファチド分解能の低下と中程度のASA活性の低下（対照の10％）を示し、健康であるか軽度の神経学的異常を示しました。ASA-/ASA-の患者は、スルファチド分解能とASA活性の著しい低下を示し、早期および後期MLDの発症と関連していました。

Bergerら（1999年）は、3人の兄弟のうち1人が典型的な乳児後期MLDを発症し、5歳で死亡したと報告しました。他の2人の兄弟と父親は一見健康でしたが、ARSAとGSの値はMLD患者の範囲内でした。変異解析から、3つの異なるARSA変異が家族内で表現型の異質性を生じさせていることが示されました。この結果は、特定の遺伝的条件下では、ARSAとGSの値が臨床的疾患と一致しない可能性があることを示し、診断と予後に重要な意味を持ちます。

Regisら（2002年）は、乳児期後期のMLD患者で、一方の対立遺伝子に新規のE253K変異と既知のT391S多型を、他方に一般的なP426L変異とN350S変異、および*96A-G偽性欠損変異を持つケースを同定しました。酵素活性の低下に対する各変異の寄与を解析するため、複数の変異を持つ変異体は単一変異体よりもARSA活性を大きく低下させることが示されました。

Rauschkaら（2006年）は遅発性MLD患者42人を評価しました。そのうち22人はP426L変異のホモ接合体で、20人はI179S変異と別のARSA変異の複合ヘテロ接合体でした。P426L変異のホモ接合体患者は進行性の歩行障害を呈し、I179Sのヘテロ接合体患者は精神分裂病様の行動変化を示しました。

Biffiら（2008年）は、MLD患者26例を報告し、18の変異（10個の稀な変異と8個の新規変異）がARSA遺伝子で同定されました。これらの変異は活性が残存しないヌル「0」対立遺伝子と活性が残存する「R」対立遺伝子に分類されました。Null/nullホモ接合体の患者は最も重症で、Null/R複合ヘテロ接合体の患者はそれに次ぐ重症度を示しました。R/Rホモ接合体患者は病勢の進行が緩徐でした。Biffiらは、MLD患者における神経伝導速度の評価の重要性を示唆しました。

MLD（メタクロマチック白質ジストロフィー）は汎民族的に（どの民族でも、人種に限らず）発生し、その頻度は1/40,000と推定されています。しかし、Heinischら（1995年）は、イスラエルの特定の地域に住むアラブ人の間でMLDの頻度が高いことを発見しました。エルサレム地域の3家族とガリラヤ下部の7家族、合計10家族がMLDの患子を持っていました。エルサレム地域の全患者はエクソン／イントロン2の境界にある特定のスプライスドナー部位変異（607574.0003）をホモ接合体で持っていましたが、ガリラヤ下流の7家族では5種類の変異が認められ、それぞれがホモ接合体でした。この地域の家族は、イスラム教徒とキリスト教徒のアラブ人で構成されていました。5つの変異は4つの異なるハプロタイプによって示されました。Zlotogoraら（1994年）は、エルサレムのイスラム系とキリスト教系のアラブ人3家族における特定のARSAハプロタイプを研究しました。両親は4家族ともいとこ同士で、4人の患者はすべて同じハプロタイプを持っていましたが、これは一般集団ではまれ（3.9％）でした。この対立遺伝子の起源は共通であり、十字軍の時代にエルサレムに持ち込まれた可能性が示唆されました。

Holveら（2001年）は、ナバホ・インディアンのMLD症例が西部ナバホ・ネイションの特定の部分に集中していることを発見しました。その地域でのMLDの発生率は1/2,520人で、推定保因者頻度は1/25から1/50でした。ナバホ族の東部では18年間にわたってMLDの症例は観察されませんでした。この高い発生率は19世紀半ばのボトルネックと創始者効果によるものである可能性があります。

イスラエルでは、HerzとBach（1984年）は仮性欠損対立遺伝子の頻度を約15％と推定しています。スペインの集団では、Chabasら（1993年）は偽欠損対立遺伝子の頻度を12.7％と推定しました。

Bonkowskyら（2010年）は、遺伝性白質ジストロフィーの小児122人を対象にした研究を行い、最も一般的な診断はメタクロマチック白質ジストロフィー（8.2％）、ペリザエウス-メルツバッハー病（7.4％）、ミトコンドリア病（4.9％）、アドレノイルコジストロフィー（4.1％）でした。最終診断が報告されていない患者は51％であり、疾患は重篤で、49％にてんかんが認められ、死亡率は34％、死亡時の平均年齢は8.2歳でした。一般的な白質ジストロフィーの集団発生率は7,663出生に1人でした。

異染性白質ジストロフィー（MLD）の動物モデルは、病気の理解と治療法の開発において重要な役割を果たしています。自然発生するMLDの動物モデルは存在しないため、研究者は遺伝子操作によってMLDのモデルを作製しています。

Hessら（1996）：胚性幹細胞の遺伝子標的破壊を用いてArsa欠損マウスモデルを作製しました。このモデルでは、スフィンゴ糖脂質であるセレブロシド-3-硫酸が神経細胞や非神経細胞に蓄積しました。ただし、進行性の脱髄を伴う白質の肉眼的欠損は2歳まで観察されませんでした。軸索断面積の減少、アストログリオーシス、ミクログリアの活性化、プルキンエ細胞の樹状突起の変化、音響神経節での神経細胞と有髄線維の数の減少などが観察されました。

Matznerら（2005）：Arsaノックアウトマウスに遺伝子組換えヒトARSAを静脈注射しました。注射された酵素は肝臓に高く取り込まれ、末梢神経系と腎臓にも中程度取り込まれましたが、脳への取り込みは非常に低かったです。1回の注射で末梢神経系と腎臓のスルファチドの減少が見られましたが、脳では減少は観察されませんでした。20mg/kg体重を週4回注射すると、末梢組織だけでなく脳と脊髄のスルファチドの貯蔵も減少し、腎臓と中枢神経系の病理組織像が改善されました。

これらの研究は、MLDの動物モデルが病態の理解と治療法の開発において重要であることを示しています。特に、遺伝子治療や酵素補充療法の有効性を評価するために、これらのモデルが利用されています。また、動物モデルは人間におけるMLDの症状や進行の類似点と相違点を探るための重要な手段です。

YatzivとRussell（1981年）からCharlesworthら（2015年）に至るまでの研究は、特定の遺伝的疾患の理解において重要な進展を示しています。以下に、この歴史的な研究の流れを要約します。

YatzivとRussell（1981年）の研究:
内容: セファルディック系ユダヤ人の成人3兄妹で小児期に発症した原発性ジストニアを報告。尿、白血球、線維芽細胞にアリルスルファターゼAの著しい欠損が見られた。
観察: 臨床的に正常な両親のARSA活性は50％低下していた。
結論: この家系の疾患を「珍しい型の変色性白質ジストロフィー」として報告。

Khanら（2003年）の研究:
内容: 同家系の遺伝子解析を行い、偽アリールスルファターゼA欠損症が示唆された。
詳細: 母親と3人の兄弟はホモ接合体、父親はヘテロ接合体で、ポリA偽欠損対立遺伝子（607574.0001）が関与。
結論: この家族を常染色体劣性原発性ジストニア（DYT2；224500）と診断。

Charlesworthら（2015年）の研究:
内容: 罹患者にHPCA遺伝子のホモ接合ミスセンス変異（N75K；142622.0001）を同定。
結論: 診断を確定し、原発性ジストニアの遺伝的基盤に新たな光を当てた。

これらの研究は、特定の遺伝的疾患の診断と理解において、遺伝子解析の重要性を示しています。特に、原発性ジストニアの遺伝的要因の同定は、この疾患の診断と治療において重要な進展をもたらしました。

ARSA deficiency
Arylsulfatase A deficiency disease
Cerebral sclerosis, diffuse, metachromatic form
Cerebroside sulphatase deficiency disease
Greenfield disease
Metachromatic leukoencephalopathy
MLD
Sulfatide lipidosis
Sulfatidosis
ARSA欠損症
アリルスルファターゼA欠損症
びまん性異染性脳硬化症
セレブロシドスルファターゼ欠損症
グリーンフィールド病
異染性白質脳症
MLD症
スルファチド脂質症
スルファチド症

www.omim.org/entry/250100