疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
家族性自律神経失調症（FD）は、特定の神経細胞の発達と生存に影響を与える遺伝性疾患で、自律神経系と感覚神経系に障害をもたらします。この疾患は、不随意運動や体温・血圧の調整、涙の分泌、消化・呼吸機能などを制御する神経に影響を与えるため、日常生活に多くの困難を生じます。また、痛みや温度、味覚などの知覚にも影響が出ます。この病気は遺伝性感覚自律神経障害III型としても知られています。
家族性自律神経失調症の症状は、乳児期から現れます。主な初期症状として、筋肉の緊張低下（低緊張）、摂食障害、成長の遅れ、涙の分泌不足、頻繁な肺感染症、体温調整の困難さが挙げられます。また、乳児や幼児期に、長時間息を止めてしまうことがあり、その結果、チアノーゼ（皮膚や唇が青白くなる）や失神を引き起こすこともあります。この息を止める行動は通常、6歳頃までに改善します。発達面では、歩行や言語などの成長が遅れることが多いですが、正常な発達を見せる患者もいます。
学齢期になると、他にも様々な症状が現れることがあります。おねしょ、嘔吐、温度や痛みに対する鈍感さ、平衡感覚の低下、脊椎の側湾症、骨の弱さによる骨折のリスク増加、腎臓や心臓の問題などが見られます。また、血圧調整が難しく、起立時に血圧が急低下することで（起立性低血圧）、めまいや視界のぼやけ、失神が引き起こされることがあります。一方で、緊張や興奮、嘔吐などの際に急に血圧が上昇することもあります。
家族性自律神経失調症の患者の約3分の1には、学習障害があり、特別支援を必要とすることがあります。成人期になると、平衡感覚の喪失や歩行の困難さが顕著になり、さらには肺感染症の繰り返しによる肺機能低下、腎機能の低下、視神経の萎縮による視力の低下など、複数の症状が発症することが多いです。このような進行性の症状により、患者は日常生活にさまざまな制約を受けながら生活を送ることになります。
遺伝性感覚および自律神経障害3型（HSAN3）、または家族性自律神経障害（FD）は、9q31に位置するIKBKAP遺伝子（別名ELP1; 603722）におけるホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって引き起こされる常染色体劣性の神経変性疾患です。この疾患は出生直後から発症し、特に感覚と自律神経系の機能に影響を及ぼします。
● 症状
HSAN3患者は、感覚性求心性ニューロンと自律神経ニューロンの機能低下や消失により、進行性の症状を示します。主な症状は以下のとおりです。
▼ 消化器系障害：胃腸機能の低下、胃食道逆流、頻繁な嘔吐発作
▼ 呼吸器系の感染：反復性肺炎
▼ 神経系：てんかん発作、歩行障害、脊柱の後弯側彎症
▼ 血圧異常：起立性低血圧や高血圧発作
▼ その他の症状：
– 舌の有郭乳頭が欠如
– 深部腱反射の低下
– 涙液分泌の減少
– 痛みや温度感覚の障害
● 予後
この疾患は致命的で、患者の約50%が40歳を超えて生存することが困難です。HSAN3はアシュケナジム系ユダヤ人に特に高頻度で見られます。
● 遺伝的多様性
遺伝性感覚および自律神経障害の中でも、この疾患のようにさまざまな型が存在し、遺伝的な多様性が見られます。他のタイプについてはHSAN1（162400）も参照してください。
臨床的特徴
1970年のBruntとMcKusickの広範な調査により、FDはアシュケナージ系ユダヤ人の子孫に多く、常染色体劣性遺伝の疾患であると確認されました。主な症状には、涙が出ない、味覚異常、血管運動の不安定性、痛みや温度に鈍感であることなどがあります。協調運動が困難で、神経障害性関節や側弯症も見られます。感情が不安定になりやすいですが、知能には影響がありません。
1980年にPearsonらはFD患者の剖検を行い、腎臓における交感神経終末が欠如し、腎血管反応性の変化が糸球体硬化を引き起こす可能性を示唆しました。1983年のGadothらの研究では、瞳孔反応時間の延長が見られ、脱神経性過敏症の一例と解釈されています。
1982年、AxelrodとAbularrageはFD患者の生存率について報告し、20歳以上の生存者が約33%であることが明らかにされました。1998年のAxelrodの報告では、307人の患者の40%が20歳以上で、成人になると末梢感覚障害やバランスの低下、不安定な歩行、集中困難、うつ病、不安症、恐怖症を発症しやすいことがわかりました。
2003年のAxelrodとHilzのレビューによれば、FD患者は自律神経障害が顕著で、急激な高血圧や起立性低血圧、低酸素症に対する鈍感さ、自律神経危機と呼ばれる発作（吐き気、嘔吐、頻脈、高血圧）が見られることがわかりました。また、10歳までに85%が側弯症を発症し、無呼吸に続いてけいれん発作が起こることもあります。
病理所見
Brown ら（1964年）：HSAN3のユダヤ人姉妹2人の剖検で、髄質、橋網様体、背側縦束の脱髄が確認され、自律神経節には変性、色素沈着、細胞の消失が見られました。
Pearson ら（1975年）：HSAN3患者の腓腹神経生検において、横走線維領域と有髄軸索（特に小径軸索）の減少、非有髄軸索の極端な少なさが確認されました。また、付随する動脈にはカテコールアミンを含む神経終末が見られませんでした。これらの変化は臨床症状と一致していると考えられました。
Pearson ら（1978年）：FD患者は胎児期および出生後に後根神経節ニューロンの維持に異常があることが明らかになりました。定量的研究によると、FD患者の後根神経節のニューロン数は対照群のわずか10%であり、特に高齢患者での減少が顕著でした。また、脊髄後根の側索入力領域と有髄軸索の損失も確認され、感覚低下と四肢の協調運動障害と相関していました。
Pearson と Pytel（1978年）：成人期発症のHSAN3患者では、上位頸部交感神経節の平均容積が通常の34%まで減少し、第1〜第3胸髄の前神経節ニューロンの平均総数が約50%減少していることが確認されました。著者らは、この交感神経ニューロンの欠陥が自律神経症状の多くに関与していると指摘しています。
これらの病理学的所見は、HSAN3の症状のメカニズム解明に重要な情報を提供しており、感覚と運動の協調性の欠如、自律神経の異常などの臨床症状と直接関連しています。
生化学的特徴
Pearsonら（1982年）は、FD患者の脊髄および延髄にあるゲル状物質内で、痛覚の伝達に関与するペプチドであるサブスタンスP（162320）の免疫反応性が著しく低下していることを報告しました。
また、FD患者の血清には、通常よりも3倍高いレベルの神経成長因子β（NGFB；162030）が含まれていることがSiggersら（1976年）によって発見されました。SchwartzとBreakefield（1980年）は、FD患者の培養線維芽細胞のバイオイムノアッセイにより、NGFBレベルは正常であるものの、その活性は約10%に過ぎないことを確認しました。FDでは、β-アドレナリン作動薬であるイソプロテレノールによってもNGF反応性が変化しませんが、コントロール細胞では増加が見られました。これにより、NGFBの処理や構造に異常がある可能性が示唆されています。
さらに、Johnsonら（1980年）は、母体のNGFに対する抗体に子宮内で曝露されたラットとモルモットでは、後根神経節ニューロンが損傷を受けることを確認しました。Breakefieldら（1984年）やOzeliusら（1986年）の調査では、FD患者のヒトNGFBおよびNGF受容体（162010）について遺伝的な関連を調べましたが、FDの原因遺伝子部位としては否定されました。
マッピング
その後、Blumenfeldら（1999年）は、新たに11の多型マーカーを用いてFDの候補領域を0.5 cM未満の範囲にまで絞り込み、2つの特定のマーカー間で組み換えが認められないことを確認しました。ハプロタイプ解析によって、アシュケナジムにおけるFDは強い創始者効果を示すことが分かり、FD染色体の98%以上で主要ハプロタイプが共通していることが明らかになりました。このFDに関連するハプロタイプは、FD保因者率が約1/32とされる頻度とも一致しており、FDではない染色体には認められませんでした。このハプロタイプ情報により、FD患者や保因者の遺伝子診断が正確に行えるようになり、近接マーカーとFD染色体の特定に基づく信頼性の高い遺伝子検査が可能となりました。
遺伝
頻度
原因
しかし、この変異の影響は一貫しておらず、細胞によって異なります。たとえば、一部の細胞ではほぼ正常な量のELP1タンパク質が生成されますが、特に脳細胞では、タンパク質の量が非常に少なくなることがあります。ELP1タンパク質の不足が脳細胞の機能に影響を与え、自律神経や感覚神経の異常を引き起こし、FDの症状につながると考えられています。
家族性自律神経失調症（FD）の患者のほぼ全員は、各細胞に同じELP1遺伝子の変異コピーを2つ持っています。この変異により、ELP1遺伝子の情報が転写の過程でうまく結合されず、結果としてELP1タンパク質の量が減少します。しかし、この変異の影響は一様ではなく、ある細胞ではELP1タンパク質がほぼ正常に作られる一方、特に脳細胞ではタンパク質の量が極端に少ないこともあります。
また、FDの少数の症例では、ELP1タンパク質の構成要素であるアミノ酸が置換される他の変異も見つかっています。具体的には、アミノ酸アルギニンがプロリンに置き換わる位置696（Arg696Pro）や、プロリンがロイシンに置き換わる位置914（Pro914Leu）といったものです。これらのアミノ酸置換変異を持つ患者も、スプライシング異常を引き起こす変異を併せ持っており、結果としてELP1タンパク質がさらに損なわれます。
ELP1遺伝子の変異がどのようにして家族性自律神経失調症の症状を引き起こすかは明らかではありません。しかし、ELP1タンパク質の不足は、細胞骨格や細胞運動に悪影響を与え、神経細胞の成長や発達に支障をきたす可能性があります。このことが、病気の特徴である感覚や自律神経機能の障害に関係していると考えられています。
病原性
また、トランスクリプトーム解析と細胞ベースのアッセイにより、FD患者の細胞には神経分化や移動の過程で顕著な欠陥があることが明らかになりました。さらに、iPS細胞を用いて、候補薬剤が異常なスプライシングを改善し、神経分化と移動を正常化する可能性を検証しました。この研究は、ヒトの疾患の病因解明と治療法開発に向けたiPSC技術の大きな可能性を示すものであり、新たな治療法探索の道を開くものであるとLeeら（2009年）は結論づけています。
診断
1. ヒスタミン皮内注射後の軸索反射の欠如
2. 舌の茸状乳頭の欠如
3. メサコリン塩酸塩（2.5%）を結膜に投与した際の瞳孔の収縮
4. 深部腱反射の欠如
5. 涙液分泌の減少
また、腓腹神経生検で得られる一貫した神経病理学的所見が、FDを他の先天性感覚神経障害と区別するための最良の基準である可能性も示唆されています。
さらに、アクセルロッドら（1983年）は、FDのような5つの徴候に加えて、骨格異常や低発汗症を伴う先天性感覚神経障害の一形態である可能性のある症例についても言及しています。彼らは、このような非ユダヤ人の「家族性自律神経障害」の症例の多くが、FDとは異なる形態の先天性感覚神経障害である可能性を示唆しています。
アクセルロッドら（1987年）は、逆子、胎便吸引、哺乳不良、低緊張、低体温などが見られる東欧系ユダヤ人の子供に対しては、FDの可能性を考慮すべきだとしています。この場合、診断確定のためには舌の茸状乳頭の有無、深部腱反射、皮内ヒスタミンおよびピロカルピンの反応テストを行うことが推奨されます。
出生前診断
Engら（1995年）は、家族性自律神経失調症（FD）の出生前診断に、9q31-q33領域のCAリピート多型を使用しました。このマーカーを使用した結果、7家族全てにおいて有用で、8例の妊娠で胎児診断が実施されました。そのうち6例の胎児診断は98%以上の精度で予測されましたが、遺伝子組み換えが生じた2例については、それぞれ少なくとも88%、92%の精度で診断が行われました。
さらに、Oddouxら（1995年）は、FD遺伝子座の近隣にある多型性のジヌクレオチド反復マーカーを用いて、7家族における8例の妊娠で連鎖解析および連鎖不平衡解析による出生前診断を行いました。結果、すべての胎児は健康で無症状のヘテロ接合体であると予測され、7人は正常に出産され、健康であることが確認されました。
臨床管理
Slaugenhauptら（2004年）の研究によると、FD患者のリンパ芽細胞を植物由来のサイトカイニンであるカイネチンで処理すると、IKBKAP遺伝子のスプライシングが変化し、エクソン20の取り込みが大幅に増加することが確認されました。これにより、正しくスプライシングされたIKBKAP転写産物の量が増加しましたが、他の遺伝子（例えばMYO5A）の代替スプライシングには影響を及ぼしませんでした。関連性の高いサイトカイニンであるベンジルアデニンも同様の効果を示しましたが、その効果はカイネチンよりも弱いものでした。
分子遺伝学
集団遺伝学
非ユダヤ人におけるHSAN3のまれな疑い例も報告されていますが、これらの診断は通常、疑問視されています。例えば、Burke（1966年）が報告した患者は、後にRogers（1993年）の診察により、家族性自律神経失調症ではなく、別の遺伝性感覚神経障害であると診断されました。しかし、Leyneら（2003年）は、Blumenfeldら（1999年）の報告患者の中にアシュケナジム系ユダヤ人以外の背景を持つ患者を特定しました。この患者は家族性自律神経失調症の全ての診断基準を満たしており、母親がアイルランド系ドイツ人/シチリア系であったことを除けば、アシュケナジム系ユダヤ人と共通の診断特性を持っていました。また、この患者にはIKBKAP遺伝子（603722.0003）に新しい変異が確認されました。
動物モデル
Morini ら（2016年）は、エクソン20のスプライス部位変異を持つFDマウスモデル（TgFD9; Ikbkap(delta20/flox)）を作成し、このマウスが成長の遅れや茸状乳頭の減少、脊髄異常、感覚および交感神経の障害など、人間のFD患者に見られる多くの症状を再現することを示しました。
さらに、Morini ら（2019年）は、この変異を持つトランスジェニック雄マウスを生後すぐにキネチンという低分子スプライシングモジュレーターで治療すると、感覚運動協調性の改善や脊椎奇形の予防、末梢神経系における固有感覚ニューロンの生存率の向上が確認されました。この治療は、正常なIKBKAP転写産物とタンパク質の増加と関連しており、ヒトのFD線維芽細胞を用いた治療でも、IKBKAP遺伝子の発現が選択的に増加し、他のスプライシングには影響を与えないことが示されました。この結果は、FDの根本的な遺伝的メカニズムを標的とする治療が臨床的に有効である可能性を示唆しています。
歴史
疾患の別名
DYSAUTONOMIA, FAMILIAL; DYS; FD
RILEY-DAY SYNDROME
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
