遺伝性フルクトース不耐症

遺伝性フルクトース不耐症は、果糖を消化する能力に障害がある病気です。果糖は主に果物に含まれる糖分です。この病気の人が果糖を含む果物やジュース、その他の食品を食べると、幼児期に病気の兆候や症状が現れます。果糖を摂取すると、吐き気、腹部の膨満感、腹痛、下痢、嘔吐、低血糖などの症状が出ることがあります。この病気にかかった乳児は、正常な成長率で体重が増加しないことがあります。

繰り返し果糖を含む食品を摂取すると、肝臓や腎臓に障害が起こることがあります。肝臓に障害が起こると、皮膚や白目が黄色くなる（黄疸）、肝臓が大きくなる（肝腫大）、慢性の肝疾患（肝硬変）になることがあります。果糖にさらされ続けると、発作や昏睡を起こし、最悪の場合は肝不全や腎不全で死に至ることもあります。遺伝性果糖不耐症の人の多くは、果糖を含む食品を食べると症状が悪化するため、これらの食品を避けるようになります。

遺伝性果糖不耐症は、果糖吸収不良とは異なる状態です。果糖吸収不良では、腸が果糖をうまく吸収できず、腹部膨満感、下痢や便秘、鼓腸、腹痛などを引き起こします。果糖吸収不良は、西半球では約40％の人が経験しているとされますが、その原因はまだはっきりしていません。

遺伝性果糖不耐症は、果糖代謝に関与するアルドラーゼB酵素の機能不全によって引き起こされる疾患です。この病気の主な特徴は、果糖を含む食品を摂取した後に起こる吐き気や腸の不快感です。病態の背景には、特定の遺伝的変異が関与しています。

アルドラーゼB酵素の変異: 遺伝性果糖不耐症の多くのケースでは、アルドラーゼB酵素のアミノ酸構成が変異により変化します。これにより、機能が低下した酵素が産生されます。最も一般的な変異の一つは、酵素の149位のアラニンをプロリンに置き換えるAla149Pro（A149P）変異です。

酵素の3次元形状の変化: ALDOB遺伝子のA149P変異は、アルドラーゼB酵素の3次元形状を変えます。酵素の形状が変わると、正常に四量体を形成することが困難になります。アルドラーゼBは四量体として機能するため、この形状の変化は酵素の機能不全を引き起こします。

フルクトースの代謝不全: 四量体を形成できないアルドラーゼBはフルクトースを効果的に代謝することができません。これにより、肝細胞内にフルクトース-1-リン酸が蓄積します。

毒性と細胞死: フルクトース-1-リン酸の蓄積は毒性を持ち、長期間にわたって肝細胞の死滅を引き起こします。さらに、フルクトース-1-リン酸エステルの分解産物はエネルギー産生に必要であり、これらが不足すると細胞エネルギーが低下し、低血糖が発生します。

遺伝性果糖不耐症は、適切な食事管理を通じて管理することが可能です。果糖、スクロース（果糖とグルコースの二糖類）、およびソルビトール（果糖に変換される糖アルコール）を含む食品の摂取を避けることが重要です。これにより、症状の軽減や長期的な健康問題の予防が可能になります。

遺伝性果糖不耐症の臨床的特徴は、歴史的な症例報告を通じてよく理解されています。これらの報告は、病態の多様性と、果糖摂取に対する体の反応の違いを示しています。

ChambersとPratt（1956）: 砂糖と果糖を摂取後に吐き気、腹痛、失神を訴える24歳の女性を最初に報告しました。彼女は甘い味を好まず、症状の一部が低血糖に起因すると推測されました。

PerheentupaとPitkanen（1962）: 離乳後に低血糖と嘔吐を繰り返す重篤な乳児を報告しました。この症状は栄養不良をもたらしました。患者の弟もフルクトース摂取後に肝腫大と低血糖ショックを経験しましたが、それ以外は健康でした。

Froeschら（1963）: 成人の果糖不耐症患者2人を報告しました。彼らは果糖を含む食品に対する嫌悪感を示し、むし歯が著しく少なかった。

Massら（1966）: フルクトース不耐症患者が腎尿細管性アシドーシスを発症した事例を報告しました。この症状が独立した疾患なのか、フルクトース血症の合併症なのかは不明でした。

Mandelら（1990）: フルクトース不耐症の乳児で骨髄に血球貪食が認められた症例を報告しました。多くの患者が新生児低血糖、乳酸アシドーシス、フルクトースまたはグリセロール負荷試験異常を有していました。

Aliら（1998）: 果糖不耐症の乳児が大量の砂糖を摂取した場合、重篤な反応を起こす可能性があると指摘しました。正しい診断を受けずに初期を乗り切った人は、有害な糖分に対する自己防衛的嫌悪感を抱くことがあります。

Espositoら（2010年）: ALDOB遺伝子のヘテロ接合体である果糖不耐症患者2人について報告しました。これらの患者は、フルクトース摂取後に低血糖とケトーシスを呈したり、重篤な肝機能障害を伴う発熱エピソードで入院したりしました。

Lameireら（1978）: ベルギー人患者における成人型のフルクトース不耐症を報告しました。この患者はウイルス性髄膜炎の治療中にフルクトース溶液を使用した後、重症の症状を発症しました。

これらの症例は、遺伝性果糖不耐症がどのように体に影響を与えるかを示しており、疾患の診断と管理における重要な洞察を提供しています。患者には個々に異なる反応があり、症状は軽度から重度に及びます。適切な診断と食事管理が、この症状の管理には不可欠です。

Richardsonらの1979年の研究では、フルクトース不耐症の18歳の男性がフルクトースを口から摂取した後に起こる典型的な生化学的変化を報告しました。この男性は、血中のフルクトース濃度が異常に高くなる（フルクトース血症）、低血糖、リン酸の血中濃度が低い（低リン酸血症）、尿酸の血中濃度が高い（高尿酸血症）、そして主に乳酸による代謝性アシドーシス（血液が酸性になる状態）を発症しました。

Jaekenらの1996年の研究では、遺伝性果糖不耐症の患者2人の血清中のリソソーム酵素β-ヘキソサミニダーゼとβ-グルクロニダーゼを調べました。彼らは、これらの患者の症状が糖質欠乏性糖タンパク質症候群I型と似ているが、未治療のガラクトース血症とは異なることを発見しました。ラットの肝臓を使った実験では、フルクトース-1-リン酸がN-グリコシル化経路の最初の酵素であるホスホマンノースイソメラーゼを強く阻害することが分かり、これにより遺伝性果糖不耐症におけるN-グリコシル化障害が説明されました。

遺伝性果糖不耐症は、常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝します。この遺伝の仕組みには、以下の特徴が見られます。

遺伝子のコピー: この疾患を引き起こす遺伝子変異のコピーを子どもが両親からそれぞれ1つずつ受け継ぐ必要があります。つまり、子どもが病気になるためには、両親ともにその変異遺伝子の保因者（キャリア）である必要があります。

保因者の症状: 保因者の親は、変異遺伝子のコピーを1つだけ持っているため、通常は疾患の症状を示しません。彼らは健常な遺伝子のコピーをもう1つ持っているため、正常なアルドラーゼB酵素が十分に機能し、果糖の代謝が可能です。

発症の確率: 両親がともに変異遺伝子の保因者である場合、それぞれの出産時に子どもが疾患を発症する確率は25％です。これは、子どもが両方の変異遺伝子を受け継ぐ確率が25％であることを意味します。

このような遺伝のパターンは、特に親が近親者である場合や、特定の人口集団内で変異遺伝子が高頻度で見られる場合に、疾患の発生率が高まる可能性があります。遺伝性果糖不耐症の診断は、症状の観察、遺伝子検査、および場合によっては代謝検査によって行われます。

遺伝性果糖不耐症の発症率は、世界的に見て比較的低いとされています。推定値によると、毎年約2万人から3万人に1人の割合で発症していると考えられています。この疾患は、特定の遺伝的変異によって引き起こされるため、その頻度は一般人口内での該当遺伝子変異の割合に依存します。

ALDOB遺伝子の変異が遺伝性果糖不耐症を引き起こす仕組みについて、説明します。

ALDOB遺伝子はアルドラーゼB酵素を作るための指示を出します。この酵素は主に肝臓にあり、フルクトース（果糖）を分解し、体がエネルギーとして利用できるようにします。アルドラーゼBはフルクトースの分解の第二段階を担当し、フルクトース-1-リン酸をグリセルアルデヒドとジヒドロキシアセトンリン酸という分子に分解します。

ALDOB遺伝子に変異があると、アルドラーゼB酵素の機能が低下し、フルクトースを分解する能力が損なわれます。アルドラーゼBがうまく機能しないと、肝細胞内にフルクトース-1-リン酸が蓄積します。この蓄積は毒性を持ち、肝細胞が時間とともに死滅してしまいます。さらに、フルクトース-1-リン酸の分解産物は、体がエネルギーを生産したり、血糖値を維持するのに必要です。細胞内のエネルギーが低下し、低血糖や肝細胞の死が起こると、遺伝性果糖不耐症の典型的な症状につながります。

遺伝性果糖不耐症（HFI）の診断における重要な点は、アルドラーゼBの欠損によって引き起こされる代謝変化に関する理解です。アルドラーゼBが不足すると、フルクトース-1-リン酸が細胞質に蓄積し、無機リン酸が消費されます。これによりAMPデアミナーゼが活性化し、AMPは尿酸の前駆体であるIMP（イノシン一リン酸）へ不可逆的に変換されます。組織内でATPが枯渇すると、尿酸の大量分解とミトコンドリアにおける酸化的リン酸化障害が起こります。これはATPの枯渇がマグネシウム濃度の低下にも繋がるためです。

Oberhaensliら（1987）は、(31)P磁気共鳴分光法を使用して、フルクトースがこの疾患の患者の肝臓代謝に与える影響を研究しました。この方法は果糖不耐症の診断や制限食の遵守状況のモニタリングに有用であることが示されました。特に、ヘテロ接合体の個体では、フルクトース摂取によって肝臓の糖リン酸塩が増加し、無機リン酸塩が減少し、血漿尿酸塩が増加することが観察されました。これはヘテロ接合体が高尿酸血症の素因となる可能性を示唆しています。

Edstrom（1990）は、遺伝性フルクトース不耐性が乳児の嘔吐の原因である可能性を強調しました。フルクトース溶液を経口投与すると、血清グルコースとリンが特徴的に減少することが示されました。

また、Paolellaら（1987）は、遺伝性果糖不耐症の研究に有用なALDOB遺伝子内のRFLP（制限断片長多型）について述べています。これらの研究は、遺伝性果糖不耐症の診断と理解において重要な役割を果たしています。

遺伝性果糖不耐症（HFI）の臨床管理に関するこれらの研究は、疾患の遺伝的多様性と治療法の可能性に関する重要な情報を提供しています。

Gitzelmannら (1974): ヒト肝臓由来の結晶化フルクトセドリン酸アルドラーゼBに対する抗血清が、一部のHFI患者の肝臓抽出液において変異型酵素を活性化したことを示しましたが、他の患者では効果が見られませんでした。これは、HFIにおける遺伝的不均一性と、治療法開発のための可能性を示唆しています。

Mockら (1983): 成長障害を示した2人の男児の事例を報告し、フルクトースの摂取制限により成長が促進されたことを示しました。フルクトース摂取による高尿酸血症や高尿酸尿症が観察されましたが、低血糖や肝腎機能障害の証拠は見られませんでした。

Marksら (1989): フルクトース不耐症の女性の産科的管理について述べ、厳格な果糖除去食により妊娠が順調に進んだ事例を報告しました。母親と子供の症例は、果糖不耐症の遺伝的リスクについて重要な洞察を提供しています。

Liら (2018): スクロースを含む乳児用ミルク摂取に関連する急性肝不全を発症した未診断のHFI乳児4人を報告しました。フルクトースおよびスクロースを含まない粉ミルクへの切り替えにより、異常な臨床検査値が消失したことが示されました。

これらの研究は、HFIの診断と治療において、果糖、スクロース、その他関連する炭水化物の摂取制限が極めて重要であることを示しています。また、未診断のHFI患者において、これらの炭水化物が急性または慢性の健康問題の引き金となる可能性があることも強調しています。患者の個々の症状や遺伝的背景に応じた適切な臨床管理が必要です。

Crossらの1988年の研究では、フルクトース不耐症を持つ非血縁の家系の患者たちにおいて、ALDOB遺伝子の特定の突然変異（A149P; 612724.0001）がホモ接合（同じ遺伝子の両方のコピーに変異がある状態）であることを同定しました。この発見は、この突然変異がフルクトース不耐症の一般的な原因である可能性を示唆しました。

CrossとCoxの1990年の研究では、フルクトース不耐症患者においてアルドラーゼB遺伝子の欠失を確認しました。2つのケースでは1.65キロベース(kb)と1.4kbの大きな欠失があり、もう1つでは4ベースペア(bp)の小さな欠失がありました（612724.0004）。

Tolanは1995年に、それまでに報告された21のALDOB遺伝子変異をレビューしました。15の変異は一塩基置換で、9個のアミノ酸置換、4個のナンセンスコドン（タンパク質合成を中断するコドン）、2個の推定スプライシング欠損をもたらし、残りの6個は欠失でした。特にエクソン5と9で再発性の変異が観察されました。

Davit-Spraulらの2008年の研究では、遺伝性フルクトース不耐症の92家系162人の患者からALDOB遺伝子の16種類の変異を同定しました。これには8種類の新規変異が含まれていました。患者の多くはフランス人で、最も一般的な変異はA149P（64％）、A174D（16％）、N335K（5％）でした。これら3つの変異のスクリーニングだけで、92人のプロバンド（症例）のうち69人（75％）の診断が確定しました。遺伝子型と症状の明確な相関は見られませんでした。

Espositoらの2010年の研究では、血縁関係のないイタリアの遺伝性果糖不耐症患者6人においてALDOB遺伝子に6.5kbの欠失があることを同定しました。彼らはこの変異が特定の地域や集団に起因する「創始者効果」の可能性を否定できませんでした。

Cross et al.（1990）によれば、白人集団における遺伝性果糖不耐症の発生率は出生20,000人に1人と推定されています。この推定値は、特定の人口集団における疾患の希少性を示しています。

Tolan（1995）の研究は、特定のALDOB遺伝子の突然変異、具体的にはA149P (612724.0001)とA174D (612724.0002)が単一の創始者に由来し、遺伝的ドリフトにより比較的高い頻度に達したことを明らかにしました。これは、これらの突然変異が特定の地理的または民族的集団においてどのように広がったかを理解する上で重要です。

また、Ali et al.（1998）によると、イギリスでは新生児の約1.3％がA149P変異を1コピー持っています。この割合は、特定の遺伝的変異が集団内でどれだけ広く分布しているかを示し、集団遺伝学的な観点から重要な情報を提供します。

これらの研究は、遺伝性果糖不耐症の集団内での発生率や遺伝的変異の分布を理解するための基盤を形成し、将来の研究や公衆衛生上の対策において重要な役割を果たしています。

Oppeltらによる2015年の研究は、Aldo2遺伝子の欠損がマウスモデルにおいて遺伝性果糖不耐症（HFI）の特徴的なフェノタイプを再現することを明らかにしました。この研究は、HFIの理解を深め、将来的な治療法の開発において重要な基盤を提供しています。

Aldo2-nullマウスの特徴: Aldo2欠損マウスは、成長障害と肝機能障害を示しました。これらの症状はHFIの人間の患者における臨床症状と類似しています。

フルクトース摂取による悪化: このマウスモデルでは、フルクトース摂取により症状が悪化することが観察されました。これはHFI患者が経験する症状の増悪と一致しており、果糖代謝の障害が疾患の核心であることを示唆しています。

食事による改善: Aldo2欠損マウスは、食事からフルクトースを除去することで肝脂肪症などの症状が改善しました。これは、HFIの治療における食事療法の重要性を強調しており、適切な食事管理が症状の軽減に有効であることを示しています。

このような動物モデルの研究は、HFIの生物学的メカニズムの解明に貢献し、症状の緩和や治療法の開発に向けた新たなアプローチを提供します。また、遺伝性疾患の研究において、動物モデルがいかに重要であるかを示しています。

ガラクトース血症（疾患番号230400）に類似していることから、Levinらは1963年に遺伝性フルクトース不耐症を指す用語として「フルクトース血症」という言葉を提案しました。これは、フルクトースが血中に異常に高く存在する状態を指します。この用語は、遺伝性フルクトース不耐症を特徴づける主要な症状の一つに焦点を当てた命名です。

ALDOB deficiency
Aldolase B deficiency
Fructose aldolase B deficiency
Fructose intolerance
Fructose-1,6-biphosphate aldolase deficiency
Fructose-1-phosphate aldolase deficiency
Fructosemia