疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
ldosteronism, glucocorticoid-remediable グルココルチコイド反応性アルドステロン症 103900 AD 3
グルココルチコイド反応性アルドステロン症（GRA）、またはグルココルチコイド抑制性高アルドステロン症（GSH）、家族性高アルドステロン症I型（HALD1）として知られる病態は、CYP11B2とCYP11B1遺伝子の間で起こる抗レポア型融合の結果として生じます。この特定の遺伝子融合は、これらの遺伝子がコードする酵素の機能に異常を引き起こし、体内でのステロイドホルモンの産生に影響を与えるため、特有の番号記号（#）が付けられています。
「CYP11B2（124080）とCYP11B1遺伝子の抗レポア型融合」とは、これら二つの遺伝子が異常に結合して一つの融合遺伝子を形成することを指します。CYP11B2遺伝子はアルドステロン合成酵素をコードし、副腎でアルドステロンの生産に関与します。一方、CYP11B1遺伝子はコルチゾール合成酵素をコードし、コルチゾールの生産に関わります。これらの遺伝子は副腎皮質でステロイドホルモンの合成に重要な役割を果たしています。
この「抗レポア型融合」は、遺伝子の一部が逆方向に融合することにより生じる特殊な形態の遺伝子融合を指し、この現象は、遺伝子の機能や制御を変化させ、通常とは異なる蛋白質を生産します。この融合遺伝子によって生産される蛋白質は、アルドステロンとコルチゾールの合成経路に影響を及ぼし、それによって副腎ステロイドの生産パターンが変わります。
結果として、この融合遺伝子はグルココルチコイド反応性アルドステロン症（GRA）または家族性高アルドステロン症I型（HALD1）と呼ばれる状態を引き起こします。この状態では、患者は高血圧と変動性の高アルドステロン症を特徴とし、適切な治療を受けない場合には健康に様々な影響を及ぼす可能性があります。GRA/HALD1の特異性は、グルココルチコイド（一種のステロイドホルモン）によってアルドステロンの過剰産生が抑制できる点にあります。
家族性高アルドステロン症I型（HALD1）は、高血圧、変動性の高アルドステロン症、18-オキソコルチゾールおよび18-ヒドロキシコルチゾールを含む副腎ステロイド産生異常といった特徴を持つ常染色体優性遺伝疾患です。Liftonらによる1992年の研究によって特徴づけられ、この疾患は表現型の異質性が大きいことが知られています。つまり、高血圧を発症する個体もいれば、そうでない個体も存在するということです（Stowasserら、2000年）。この病態は、アルドステロンの異常な産生が原因で高血圧を引き起こすことが特徴ですが、遺伝的要因によって症状の出方には個人差があります。
遺伝的不均一性
これらの遺伝子変異は、アルドステロンの産生や分泌を調節する重要な役割を持っており、変異が生じることで、体内のアルドステロンレベルが異常に高くなり、血圧の上昇やその他の代謝異常を引き起こす可能性があります。このような遺伝的不均一性は、家族性アルドステロン症の診断や治療において考慮されるべき重要な要素です。
臨床的特徴
Gangulyら（1981）は、3世代にわたるグルココルチコイド治療可能なアルドステロン症（GRA）の血族を報告しています。この病気の推定診断は7歳の男の子で始まり、その母親と祖母で確認されました。尿検査では「アルドステロン刺激因子」は同定されず、GRAが特発性アルドステロン症とは異なる疾患であることが示唆されました。両側副腎過形成が見られ、高アルドステロン症の診断は、生理食塩水の注入で血漿アルドステロンが正常に抑制されないこと、フロセミドまたは低ナトリウム食で血漿レニン活性が刺激されないことによって確定されました。
Gordon（1995）は、英国人囚人の子孫約1,000人を含む大血統でGRAの表現型の不均一性を報告しました。罹患者は多くの場合、正常高血圧であり、晩年まで正常血圧のままであった者もいました。この疾患は「家族性高アルドステロン症I型」と呼ばれています。
Gatesら（1996）は、遺伝子解析によってGRAが確認された2つの大規模血統について報告しました。罹患者のほとんどは軽度の高血圧のみであり、生化学的には正常でしたが、臨床的には本態性高血圧患者と区別がつかないことが多かったです。
Stowasserら（1999、2000）は、GRA患者のアルドステロン産生が過剰で異常に調節されていることを示し、これが高血圧の重症度に寄与している可能性を指摘しました。Mulateroら（2002）はサルデーニャの5世代血統を報告し、この家系は軽度の表現型を示しましたが、血圧と18-ヒドロキシコルチゾール、18-オキソコルチゾール、血漿アルドステロン値との間に有意な相関を認め、GRAの遺伝的および生化学的な理解を深めました。これらの研究は、GRAの診断、遺伝的背景、治療法に重要な洞察を提供しています。
マッピング
診断
一方、特発性高アルドステロン症であり、デキサメタゾン抑制試験が陽性反応を示すものの、キメラCYP11B1/CYP11B2遺伝子の遺伝子検査で陰性結果が出た8人の患者に関するFardellaら（2001）の研究では、CYP11B1のエクソン3から9に異常は認められませんでした。この結果から、デキサメタゾン抑制試験が陽性である場合でも、GRAの診断を誤る可能性があることが示唆されました。これは、GRAの診断に際して、複数の診断手法を組み合わせることの重要性を強調しています。
治療・臨床管理
しかし、患者のうち4人では、レニン値とアルドステロン対レニン比が治療によって正常化されませんでした。また、治療中のアルドステロンの日中変動は、プラズマレニン活性（PRA）よりもコルチゾールとの相関が強いことが示されました。この結果は、グルココルチコイド治療による高血圧のコントロールが、ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）の制御によるハイブリッドステロイドおよびアルドステロンの産生の部分的抑制に関連していることを示唆しています。
この研究から、尿中ハイブリッドステロイド濃度の正常化やACTH制御性アルドステロン産生の消失が、GRA患者における高血圧コントロールのための必須条件ではない可能性があるという結論が導かれました。ただし、グルココルチコイド治療はクッシング症候群のような副作用のリスクを伴うため、その使用には注意が必要です。この研究は、GRA患者における高血圧の管理戦略を再評価する上で重要な示唆を与えています。
病因
この病態では、CYP11B2活性がACTHによって制御されることが通常であり、これによってCYP11B1遺伝子とCYP11B2遺伝子の間で不均等なクロスオーバーが生じます。これらの遺伝子は通常、5-プライム側からCYP11B2、CYP11B1の順で配置されています。ハイブリッド抗レポア遺伝子は、CYP11B2とCYP11B1の間に位置し、5-プライム末端にはB1の配列、3-プライム末端にはB2の配列を持ちます。これらハイブリッド遺伝子のブレイクポイントはイントロン4の5-プライム側に存在することが明らかにされています。Pascoeら（1992年）による研究では、CYP11B1の5-プライム配列とCYP11B2の3-プライム配列を含むハイブリッドcDNAをCOS-1細胞に導入したとき、CYP11B1の最初の3エクソンを含む構造ではほぼ正常レベルのアルドステロン合成が可能である一方、5エクソン以上を含む構造ではアルドステロンが検出されないことが示されました。
Pascoeら（1995年）は、フランスのある家系で高アルドステロン症を有する7人のメンバーを調査しました。そのうち2人は副腎腫瘍を、他の2人は小結節性副腎過形成を有していました。副腎腫瘍の1例およびその周辺組織におけるRT-PCRとノーザンブロットの解析から、CYP11B1/CYP11B2のハイブリッド遺伝子が副腎皮質において高いレベルで発現していることが確認されました。in situハイブリダイゼーションでは、CYP11B1とハイブリッド鎖が副腎皮質の3つのゾーンすべてで発現していることが示されました。細胞培養実験では、ハイブリッド遺伝子の発現がACTHによって促進され、アルドステロンと特有のハイブリッドステロイドの増加につながることが示されました。この家系における腫瘍と過形成の遺伝的基盤は不明ですが、高アルドステロン症の原因となった遺伝子の重複と関連している可能性があります。
グルココルチコイド抑制性高アルドステロン症の状態では、筋膜帯の異常なCYP11B2活性によってコルチゾーンがさらされることで、18-ヒドロキシコルチゾールと18-オキソコルチゾールのレベルが上昇します。これらの産物は、11-β-ヒドロキシラーゼ活性を局所的に阻害する可能性があるとされています（Jamiesonら、1996年）。しかし、Fisherら（2001年）による研究では、ヒトのCYP11B1およびCYP11B2を導入したチャイニーズハムスター卵巣細胞では、18-ヒドロキシコルチゾールも18-オキソコルチゾールも、どちらの酵素の11-β-ヒドロキシラーゼ活性にも影響を与えないことが明らかにされました。一方、18-ヒドロキシデオキシコルチコステロンは、両酵素による11-デオキシコルチコステロンからコルチコステロンへの変換率および11-デオキシコルチゾールからコルチゾールへの変換率を有意に低下させ、CYP11B2による18-ヒドロキシコルチコステロンおよびアルドステロンの生成率を増加させました。アルドステロン合成酵素は、18-ヒドロキシデオキシコルチコステロンを18-ヒドロキシコルチコステロンとアルドステロンに変換できますが、この基質に対する親和性は11-デオキシコルチコステロンに対する親和性よりもはるかに低いことが示されました。
分子遺伝学
このキメラ遺伝子は、「抗レポア型融合体」として分類され、これは非相同組換えによって生じる特殊な遺伝子の融合形態です。ヘモグロビンLeporeなどの既知の融合ヘモグロビンは、異なるグロビン遺伝子の部分が融合して新しいサブユニットを形成することから生じます。これは、デルタグロビン遺伝子とベータグロビン遺伝子の間で起こる非相同組換えによるものです。同様に、GRAにおけるキメラ遺伝子も、CYP11B1とCYP11B2遺伝子の間の非相同組換えによって生じる抗レポア型の融合です。この融合により、下流遺伝子CYP11B2の5-プライム部分が融合遺伝子の5-プライム部分として機能し、結果としてアルドステロン合成酵素の異所性発現が起こります。
この特異的な融合遺伝子は、アルドステロンの過剰生産とそれに伴う血圧の上昇を引き起こす原因となります。GRAは、副腎皮質ホルモンの異常な調節による一群の疾患の中でも特にユニークな例として、分子遺伝学において重要な研究対象となっています。
歴史
疾患の別名
FH I
GLUCOCORTICOID-SUPPRESSIBLE HYPERALDOSTERONISM; GSH
ALDOSTERONISM, SENSITIVE TO DEXAMETHASONE
ACTH-DEPENDENT HYPERALDOSTERONISM SYNDROME
グルココルチコイド反応性アルドステロン症
グルココルチコイド抑制性高アルドステロン症
デキサメタゾン感受性アルドステロン症
ACTH依存性高アルドステロン症症候群
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
