疾患概要
この疾患は、「Dermatosparaxis（皮膚が裂ける）」と呼ばれ、I型プロコラーゲンのプロセシングを補助する酵素であるプロコラーゲンペプチダーゼの欠損による常染色体劣性遺伝性の結合組織障害です。この疾患とその原因となる生化学的欠陥は、最初に牛で観察され、その後に他の動物やヒトにおいても確認されました。
Lapiereら（1971）による牛での研究から始まり、LapiereとNusgens（1993）によって障害の解明とその影響について詳しく説明されました。また、この疾患のヒトにおける特徴や影響についても議論されています。
臨床的特徴
Lichtensteinら（1973）による報告では、2人の患者が重度の関節過伸展性を持ち、牛の皮膚棘症に似た皮膚の軽度の伸展性と打撲性を示しました。他の臨床的特徴には、低身長、上瞼ひだ、陥没した鼻梁、小顎症があり、培養線維芽細胞はプロコラーゲンペプチダーゼ活性の低下を示しました。
Nusgensら（1992）は、2歳の女児の症例を報告し、彼女は目が大きく、まぶたが厚く、小柄で、頭蓋骨の骨化が欠如していました。皮膚は軟らかく、易打撲性があり、転倒により骨折と大量の血腫を引き起こしました。皮膚の過伸展性からEDSが疑われ、電子顕微鏡検査では特異的なポリマーの変化が観察されました。
Pettyら（1993）は、皮膚棘症患者を報告し、特徴的な皮膚の脆弱性、青色硬化、あざの増加、小顎症、臍ヘルニア、成長遅延が強調されました。皮膚は脆弱で、縫合が難しいほどでした。
Reardonら（1995）は、15歳の少女の皮膚棘腫の症例を報告し、この疾患の患者は3歳未満で死亡することが多いことを指摘しました。臨床症状には易あざ性、重度の皮膚弛緩および脆弱性、広範な瘢痕形成、関節弛緩が含まれました。
Van Dammeら（2016）は、新たに報告された5例の皮膚棘脊髄炎型EDS患者を報告し、分子生物学的に特徴づけられた患者の合計は15例となりました。彼らは臨床的特徴として、重度の皮膚の脆弱性、皮膚のたるみ、冗長な皮膚、易あざ性、および先天性および/または生後進行性の顔面特徴を挙げました。また、臍ヘルニア、手足の短さ、関節の過可動性も軽度の診断基準として提案されました。
これらの報告から、皮膚脆弱型は皮膚の脆弱性や伸展性の問題だけでなく、顔面特徴や関節の問題など、さまざまな臨床的特徴を持つ希少な遺伝性疾患であることがわかります。
遺伝
劣性遺伝（Recessive Inheritance）は、遺伝学の用語で、特定の遺伝的特徴や疾患が、個体が対応する遺伝子座において、両親から受け継いだアレルとして劣性遺伝子を持つ場合に表れる遺伝パターンを指します。
両親から劣性遺伝子を受け継いだ場合に発現：劣性遺伝子が対立遺伝子として存在し、個体が2つの同じ劣性アレル（ホモ接合体）を持っている場合、その特定の特徴や疾患が表れます。一方のアレルが優性遺伝子である場合、その特性は劣性アレルによって隠されます。
両親がキャリアの場合：劣性遺伝子を持つ個体は、通常は両親のうち少なくとも一方が劣性遺伝子のキャリア（ヘテロ接合体）である必要があります。両親がヘテロ接合体である場合、子供に劣性遺伝子を持つ確率は25％です。
症状の現れ方：劣性遺伝子を持つ場合、症状や特性はしばしば優性遺伝子を持つ個体よりも軽度であることがあります。ただし、疾患によっては重症な場合もあります。
ジェノタイプとフェノタイプ：個体の遺伝子型（ジェノタイプ）は劣性アレルを持っているが、外部的な観察結果や特性（フェノタイプ）は優性遺伝子によって支配されることがあります。
劣性遺伝は、多くの遺伝的疾患や特性に関連しており、両親が劣性遺伝子のキャリアである場合、子供が疾患を発症するリスクが存在します。この遺伝パターンは、遺伝学の研究や遺伝カウンセリングにおいて重要な役割を果たしています。
頻度
この症候群は遺伝的な要因によって引き起こされ、主に皮膚の脆弱性や過度の柔軟性、関節の不安定性などを特徴とします。しかし、特定のタイプごとの詳細な疾患頻度に関する統計は限られており、より詳細な情報を得るためには専門的な医学文献や研究報告を参照する必要があります。
原因
皮膚脆弱型EDSの原因となるのは、主に体のコラーゲンを正しく処理する遺伝子に起こる変異です。コラーゲンは結合組織の主要な構成成分で、皮膚、骨、血管、その他の組織の強度と弾力を提供します。特に、皮膚脆弱型EDSでは、プロコラーゲンI N-プロペプチダーゼ（PCINP）という酵素の機能に関連する遺伝子（ADAMTS2遺伝子）の変異が関係しています。
この変異により、プロコラーゲンI N-プロペプチダーゼの活動が不十分となり、コラーゲンの正常な成熟が妨げられます。結果として、コラーゲン繊維の構造と機能が損なわれ、皮膚の脆弱性、傷つきやすさ、過伸展性などの特徴的な症状が現れます。
皮膚脆弱型EDSは遺伝的に常染色体劣性遺伝の形式をとるため、両親から変異遺伝子を受け継ぐことによって症状が現れます。ただし、この症候群は非常に珍しく、全世界での報告例は少ないです。
診断
臨床的評価:
皮膚の特徴：非常に柔らかく、脆弱で、容易に傷つく皮膚がこのタイプの主要な特徴です。皮膚は通常、過伸展可能であり、切れやすく、瘢痕が特徴的です。
その他の身体的特徴：関節の過可動性、筋肉の低緊張、早期に生じる大きな瘢痕などが含まれます。
家族歴の評価:
常染色体劣性遺伝のパターンを特定するために、患者の家族歴が詳細に調べられます。両親や兄弟姉妹に同様の症状があるかどうかが重要な手がかりとなります。
遺伝子検査:
確定診断は、遺伝子検査によって行われます。皮膚脆弱型EDSは、ADAMTS2遺伝子の変異によって引き起こされることが多いです。この遺伝子はコラーゲンの処理に関与しているため、変異は皮膚の特徴的な症状に直接関連しています。
皮膚生検と組織学的検査:
一部の場合には、皮膚の生検が行われ、顕微鏡下でのコラーゲン繊維の異常が評価されます。これは、他の疾患との鑑別診断に役立ちます。
診断は専門的な医療機関や遺伝学の専門家によって行われるべきです。また、遺伝的カウンセリングも診断の一環として推奨されることが多いです。これは、遺伝性疾患の性質と将来の家族計画に関する情報を提供するためです。
治療・臨床管理
エーラスダンロス症候群皮膚脆弱型（Dermatosparaxis type of Ehlers-Danlos Syndrome, EDS）の治療と臨床管理は、症状の軽減と合併症の予防に焦点を当てています。この病型に対する特定の治療法は存在せず、ケアは主に症状に基づいて行われます。
皮膚ケア:
皮膚の保護と傷の予防：皮膚が非常に脆弱であるため、擦り傷や切り傷を避けるための予防策が重要です。
適切な創傷管理：傷が生じた場合は、感染を防ぐために適切なケアが必要です。
疼痛管理:
慢性的な疼痛や不快感に対処するために、痛みを管理する薬物や療法が使用されることがあります。
物理療法とリハビリテーション:
筋力を向上させ、関節の安定性を高めるための運動療法が推奨されることがあります。
関節の過伸展を防ぐために、サポート具やブレースの使用が有効な場合があります。
栄養と健康的な生活習慣:
健康的な食事と適切な栄養摂取が、全体的な健康状態を維持するのに役立ちます。
定期的なフォローアップと監視:
定期的な医療検査により、新たな問題や合併症の早期発見が可能になります。
遺伝カウンセリング:
遺伝性の状態であるため、患者や家族に対する遺伝カウンセリングが推奨されます。
心理的サポート:
慢性疾患を持つことのストレスや心理的影響に対処するためのサポートが重要です。
患者の個々の状況に合わせた治療計画の策定が必要であり、複数の医療専門家（皮膚科医、遺伝学者、リハビリテーション専門家など）が協力して管理を行うことが一般的です。治療は患者の生活の質を向上させ、潜在的な合併症を減らすことを目的としています。
病因
Minorら(1986)およびSmithら(1992)の研究は、エーラス-ダンロス症候群（EDS）の特定のタイプにおける病態の理解に重要な貢献をしています。これらの研究は、プロコラーゲンのプロセシングにおける異常がEDSのいくつかの形態における基本的な問題であることを示しています。
Minorらの研究:
彼らは3つの新しいエーラス-ダンロス症候群の細胞株を調べました。
1例では、α2(I)鎖の構造異常が見られ、これはEDS VIIBと一致していました。
残りの2例では、コラーゲン鎖自体は正常でしたが、プロコラーゲンN-プロテイナーゼの活性が低下していました。これは、プロコラーゲンのプロセシングの障害を示しています。
Smithらの研究:
彼らはプロコラーゲンプロテアーゼ欠損の可能性のあるヒトの症例を同定しました。
牛の皮膚棘の例と類似して、「象形文字」のような外観を示す電子顕微鏡的変化が見られました。
柔らかく、弛緩し、脆弱な皮膚を持つ2人の小児が同定され、彼らの皮膚のコラーゲン線維はねじれたリボン状でした。
1人の子供の皮膚には、アミノ末端が伸長したコラーゲン前駆体が含まれており、培養線維芽細胞はI型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチドを切断できないことが示されました。
この欠陥は酵素に関連していると推測されています。
これらの研究は、EDSの異なる形態の診断と治療において、プロコラーゲンのプロセシングの役割が重要であることを示しています。また、EDSの病態に関する理解を深めるのに役立っています。
分子遺伝学
Colige et al. (1999):
VIIC型EDSの原因となるADAMTS2遺伝子の変異を、6人の患者と1系統の皮膚棘のある子牛で同定しました。
5人の患者はADAMTS2遺伝子における特定の位置（gln225からterへの置換、604539.0001）でホモ接合体の変異を持っていました。この5人のうち4人は、3つの下流の多型部位においてもホモ接合体でした。
6番目の患者は、異なる位置（trp795からterへの置換、604539.0002）でホモ接合体の変異を持っていました。
皮膚棘のある子牛では、17bpの欠失変異が見つかり、これによりメッセージの読み枠が変化していました。
Colige et al. (2004):
血縁関係のない2人のVIIC型EDS患者において、ADAMTS2遺伝子におけるホモ接合性または複合ヘテロ接合性の変異を同定しました（例：604539.0003）。
Van Damme et al. (2016):
皮膚棘型EDSの4つの非血縁家系から来る5人の患者において、ADAMTS2遺伝子に3つの新規ホモ接合性機能喪失型変異と1つの複合ヘテロ接合性変異を同定しました。
これらの研究は、VIIC型EDSの遺伝的基盤を明らかにする上で重要な貢献をしており、診断と治療の改善に役立つ可能性があります。遺伝的変異の同定は、この病型のより深い理解につながり、将来的にはより効果的な治療法の開発に繋がるかもしれません。
命名法
一方で、McKusick(1979)は、以前の分類体系において、VII-AとVII-BをそれぞれVII-A1とVII-A2と表記し、プロコラーゲンペプチダーゼの欠損をVII-Bとしていました。これは、疾患の分類と命名において、時間の経過とともに科学的知見が進歩することに伴い、再分類や再命名が行われることがあることを示しています。
EDSのような複雑で多様な遺伝疾患の分類と命名は、研究者や医療専門家が疾患の特徴を正確に理解し、適切な治療方法を決定する上で極めて重要です。これらの分類は、疾患の正確な診断、遺伝的カウンセリング、治療の選択に直接関連しています。
動物モデル
ウシ（Lapiereら、1971年）:
Lapiereらによる研究では、ウシのEDS VIIC型が初めて記述されました。
この動物モデルは、病態の理解や治療法の開発に役立つ重要な情報を提供しています。
ヒツジ（Fjolstad and Helle、1974年）:
ヒツジのモデルも、EDS VIIC型の研究において重要です。
このモデルを通じて、EDSの特定の症状や遺伝的要因に関する理解が深まりました。
ヒマラヤネコ（Countsら、1980年; Holbrookら、1980年）:
ヒマラヤネコでは、EDS VIIC型の特徴が確認されています。
これらの研究は、EDSの遺伝子的背景や臨床的特徴を解析する上で貴重なデータを提供しました。
これらの動物モデルを用いた研究は、EDS VIIC型の病態メカニズムや遺伝的要因を理解する上で不可欠です。また、これらのモデルは人間におけるEDSの治療法の開発にも影響を与える可能性があります。動物モデルを用いることで、疾患の基本的な原因を解明し、より効果的な治療法の開発につながる可能性があります。
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
