疾患概要
{Melanoma, cutaneous malignant, 2} 皮膚悪性黒色腫2感受性 155601 AD 3
染色体9p21に位置するp16遺伝子（CDKN2A；600160）のヘテロ接合体変異は、皮膚悪性黒色腫（CMM2）の感受性を高める遺伝子変異の一例です。このため、この状態には番号記号（#）が付けられています。悪性黒色腫は、色素を生成するメラノサイト細胞から発生するがんで、主に皮膚に発生しますが、眼、耳、消化管などの他の部位にも発生する可能性があります。p16遺伝子は細胞の成長を制御する重要な役割を果たし、その変異は細胞周期の進行を不適切に促進し、結果としてがんのリスクを高めることが知られています。
遺伝的不均一性
マッピング
黒色腫と9p染色体の関係:
Dracopoliら（1987）、Cowanら（1988）、PedersenおよびWang（1989）、Kackerら（1990）による初期の報告では、黒色腫発生初期に関与する可能性のある9p染色体上の腫瘍抑制遺伝子座が支持されました。
Fountainら（1990）によれば、黒色腫のほぼ半数で9p染色体の再配列が見られ、9pterから9q13までの領域が最も頻繁に標的となります。この領域にはα-インターフェロンおよびβ-1インターフェロン遺伝子が含まれ、これらは増殖抑制作用を持ち、転移性黒色腫の退縮に貢献する可能性があるとされています。
特定遺伝子座のマッピング:
Cannon-Albrightら（1992）は、ユタ州とテキサス州の家系において9p13-p22領域に黒色腫の感受性遺伝子座が存在することを証明しました。
Bergmanら（1986）と後の研究者たちは、黒色腫と染色体9p21遺伝子座との関連を強調し、この領域の特定のハプロタイプが黒色腫患者間で共有されていることを発見しました。
遺伝的研究と連鎖解析:
9p21領域に関する研究は、特に黒色腫との関連性を明らかにし、Cannon-Albrightら（1994）により、この遺伝子座が黒色腫感受性に関連する重要な領域であることが示されました。
Falchiら（2009）とBishopら（2009）の研究は、黒色腫リスクと関連する遺伝子座を同定し、これには9p21上のCDKN2A隣接遺伝子座とMTAP遺伝子、さらに22q13.1上のPLA2G6遺伝子が含まれます。
これらの研究は、黒色腫の発症に寄与する遺伝子座の同定とマッピングにおける進展を示しており、遺伝的要因が黒色腫のリスク評価、診断、および治療戦略の開発にどのように利用され得るかの理解を深めています。特に、9p21領域とその関連遺伝子が黒色腫の発症において重要な役割を果たしていることが示されており、これらの遺伝子のさらなる研究が黒色腫の理解と管理に貢献することが期待されます。
遺伝
分子遺伝学
Kambらによる1994年の研究は、メラノーマ細胞株における9p21領域のホモ接合性欠失を通じてCDKN2A遺伝子を同定しました。この領域の変異は、家族性悪性黒色腫の発症に深く関わっていることを示唆しています。彼らの研究はまた、ナンセンス、ミスセンス、およびフレームシフト突然変異が、家族性悪性黒色腫の基礎となっている可能性を示しています。
Weaver-Feldhausらの1994年の研究は、9p21領域にまたがるゲノムクローンを単離し、この領域が黒色腫の感受性および他の腫瘍の進行に関与する推定腫瘍抑制遺伝子を含んでいることを示しました。この領域におけるホモ接合性欠失は、試験した黒色腫細胞株の56%で認められました。
Puigらによる1995年の研究は、9p領域上に存在する複数のがん抑制遺伝子が、黒色腫の初期発生におけるp16の役割を除外する証拠を提示しました。
MillerとMihmの2006年の報告によると、メラノーマになりやすい家系の約25～40%がCDKN2A遺伝子に変異を持っています。
Kannengiesserらによる2007年の研究は、フランス南東部の皮膚悪性黒色腫家系におけるCDKN2A遺伝子の2つの創始者変異を同定しました。これらの研究は、CDKN2A遺伝子がメラノーマを含む多くの悪性腫瘍の発症に深く関与していることを強調しています。CDKN2Aの研究は、がんの早期発見、予防、および治療戦略の開発において重要な役割を果たしています。
集団遺伝学
研究内容: イタリアの81家族の大規模コホートから選ばれた、常染色体優性悪性黒色腫を持つ3家系の患者において、CDKN2A遺伝子のエクソン1Bにおけるヘテロ接合体変異を同定しました。これらの変異はp14(ARF)アイソフォームに影響を及ぼし、参照番号600160.0020および600160.0021で特定されています。これらの家系は、p16(INK4)アイソフォームやCDK4遺伝子の変異が陰性であることが確認されています。また、これらの変異は、58例の散発性黒色腫の症例では見られませんでした。
Custらによる研究（2011年）:
研究内容: CDKN2A遺伝子変異を有する35人の黒色腫患者（英国22人、オーストラリア3都市13人）とその親族を対象にした集団ベースの研究では、変異保有者の黒色腫に対するハザード比（HR）を英国で87、オーストラリアで31と推定しました。この研究は、累積リスクに差がないことも明らかにしています。英国では16%、オーストラリアでは20%の突然変異保因者が50歳までに黒色腫と診断され、80歳までにはそれぞれ45%、52%に達することが示されました。興味深いことに、CDKN2A突然変異保因者の黒色腫リスクは、居住地域の紫外線放射照度に関係なく一定であることが示されました。これは、一般集団における紫外線被曝と黒色腫リスクとの関連性とは対照的です。
これらの研究は、特定の遺伝子変異が黒色腫の発症リスクにどのように影響を及ぼすか、そしてそのリスクが遺伝子変異の有無に関わらず紫外線被曝とは独立して存在することを示しています。これは、遺伝子変異を持つ個人のがんリスクを評価する際に、遺伝的要因と環境的要因の両方を考慮する必要があることを強調しています。
疾患の別名
MELANOMA, MALIGNANT
FAMILIAL ATYPICAL MOLE-MALIGNANT MELANOMA SYNDROME; FAMMM
MELANOMA, FAMILIAL; MLM
DYSPLASTIC NEVUS SYNDROME, HEREDITARY; DNS
B-K MOLE SYNDROME
皮膚悪性黒色腫; cmm
悪性黒色腫
家族性非定型ホクロ-悪性黒色腫症候群；fammm
家族性黒色腫；mlm
異形成性母斑症候群、遺伝性；DNS
b-kホクロ症候群
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
