疾患概要
susceptibility to familial breast-ovarian cancer-2 (BROVCA2)
家族性乳がん卵巣がん2（BROVCA2）は、染色体13q13上のBRCA2遺伝子（600185）のヘテロ接合性生殖細胞系列変異に起因する遺伝的疾患です。この遺伝子の変異は、乳がんと卵巣がんのリスクを高めることが知られています。BRCA2遺伝子は、DNA修復過程において重要な役割を果たし、その機能不全は細胞の遺伝物質の損傷に対する反応に影響を及ぼすため、がんの発症につながります。
乳がんと卵巣がんの遺伝的感受性には多様性があり、この多様性に関しては、BROVCA1（604370）も関連しています。一般的な乳がん（114480）と卵巣がん（167000）の議論では、これらの疾患のリスク要因、症状、治療法などが取り上げられます。BROVCA2の場合、乳がんと卵巣がんのリスクは遺伝的要因によって大きく影響を受けることが特筆されます。
臨床的特徴
Boydら（2000年）は、スローン・ケタリング癌センターで診断・治療された卵巣癌の連続シリーズ933例をレトロスペクティブ・コホート研究し、ユダヤ人患者の遺伝性症例がBRCA1またはBRCA2の生殖細胞系列創始者変異によって同定されたことを報告しました。彼らの研究では、遺伝性癌患者は非遺伝性癌患者と比較して一次化学療法後の無病期間が長く、生存期間が改善していることが示されました。
これらの研究は、BRCA1およびBRCA2遺伝子変異が特定の家族内で乳癌や卵巣癌のリスクを高めること、およびこれらのがんの臨床的特徴に影響を与えることを示しています。遺伝的背景によって癌の発症リスクが異なることは、リスク評価や治療計画において重要な意味を持ちます。
生化学的特徴
マッピング
BRCA1とBRCA2遺伝子のマッピングに関する重要な研究は以下の通りです。
BRCA2の発見:
Woosterら（1994年）は、BRCA1遺伝子座と連鎖していない高リスク乳癌家系を対象にゲノム連鎖検索を行い、染色体13q12-q13に位置する第2の乳癌感受性遺伝子座であるBRCA2を発見しました。BRCA2は乳癌のリスクを高める可能性がありますが、BRCA1のように卵巣癌のリスクを高める傾向は示していないと指摘されています。
男性乳癌とBRCA1の関連性の否定:
Strattonら（1994年）は、少なくとも1例の男性乳癌症例を持つ家系を研究し、BRCA1遺伝子座との連鎖を強く否定する結果を得ました。彼らの研究では、連鎖家族の割合が0％であることが示され、これは男性乳癌がBRCA1とは関連しないことを示唆しています。
これらの研究は、BRCA1とBRCA2の乳癌リスクに対する異なる影響を示しており、特にBRCA2が新たな乳癌感受性遺伝子であることを確認しています。また、これらの知見は男性乳癌の遺伝的背景についての理解を深めるのにも寄与しています。
遺伝
Rischら（2001）の研究では、BRCA2遺伝子変異保因者の第一度近親者において、卵巣癌、大腸癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌の発生が、エクソン11の卵巣癌クラスター領域に変異がある場合に限られることが示されました。また、BRCA2突然変異の推定浸透率は男性保因者の方が女性より高いとされ、男性の場合は53％、女性の場合は38％とされています。これは、BRCA2突然変異が男性保因者の癌リスクに対してこれまで考えられていたよりも大きな影響を持つことを示唆しています。
治療・臨床管理
Sakaiら（2008年）の研究は、シスプラチンに対する耐性がBRCA2の二次的な遺伝子内変異によって媒介される可能性を示しました。これは、BRCA2変異がある癌治療の抵抗性獲得に重要な役割を果たすことを示唆しています。
Fongら（2009年）は、BRCA1またはBRCA2欠損乳癌細胞に対してPARP阻害剤を使用すると、選択的な腫瘍細胞傷害が誘導されることを示しました。これは、「合成致死」アプローチとして知られ、BRCA変異保有者における癌治療の有望な方法となる可能性があります。
Littonら（2018年）の第3相試験では、生殖細胞系列のBRCA1/2遺伝子変異を有する進行乳癌患者に対するタラゾパリブ（PARP阻害剤）の効果が示されました。タラゾパリブ投与群は、無増悪生存期間が標準療法群に比べて有意に長く、客観的奏効率も高かったことが報告されました。
これらの研究は、BRCA1またはBRCA2変異保有者の臨床管理において、予防的手術や特定の薬剤が重要な役割を果たすことを示しています。特に、PARP阻害剤はBRCA変異保有者における乳癌の治療において有効である可能性が高いとされています。
病因
BRCA1変異による乳癌の特徴:
BRCA1変異による乳癌は、一般的に高度の異型性、増殖率が高い、そして三陰性乳癌（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2/neuが陰性）の発症率が高いと報告されています。
これらの乳癌は、しばしばより攻撃的で、若年層で発症する傾向があります。
BRCA2変異による乳癌の特徴:
BRCA2変異による乳癌は、BRCA1変異によるものと比較して、しばしば異なる組織学的特徴を示します。
これらは、一般的にはER（エストロゲン受容体）陽性で、より高齢の女性で発症することが多いです。
BRCA1とBRCA2変異による乳癌の自然史の違い:
BRCA1変異による乳癌は、より早い年齢で発症し、より攻撃的な形態であることが多いのに対し、BRCA2変異による乳癌は通常、高齢者で発症し、異なる組織学的特徴を持つことがあります。
Breast Cancer Linkage Consortiumの研究は、BRCA1およびBRCA2変異が乳癌のリスク、特徴、治療への応答にどのように影響するかを理解する上で重要な基盤を築きました。これにより、個別化されたリスク評価、スクリーニング戦略、および治療計画の策定に役立つ情報が提供されました。
分子遺伝学
Tavtigianら（1996年）は、家族性乳癌を持つ18近親のうち9近親でBRCA2遺伝子の潜在的に致命的な配列変化を特定しました。この中で、主にヌクレオチド欠失によるタンパク質切断が起こる変異が見つかりましたが、ミスセンスやナンセンス変異は認められませんでした。
Friedmanら（1997年）は、南カリフォルニアの男性乳癌症例54例を分析し、BRCA1遺伝子には変異が見られなかったが、2人（4％）の患者がBRCA2遺伝子に新規の切断型変異を持っていました。
Casilliら（2006）は、BRCA1およびBRCA2遺伝子変異が陰性の家族性乳癌患者120家族において、BRCA2遺伝子の生殖細胞系列再配列をスクリーニングし、3家族で異なる新規BRCA2欠失を特定しました。これらの欠失は、エクソン14から18、エクソン15と16、エクソン12と13の欠失でした。BRCA2生殖細胞系列突然変異の約7.7％が再配列であると結論付けられました。
修飾遺伝子
Antoniouら（2008年）による研究は、BRCA1とBRCA2遺伝子変異保因者における乳癌リスクと特定のSNP（単一核苷酸多型）との関連を調べた重要な研究です。この研究の主な発見は以下の通りです：
BRCA2保因者と特定のSNPとの関連:
BRCA2保因者では、FGFR2遺伝子とMAP3K1遺伝子の2つの異なるSNPが乳癌リスクと関連していることが観察されました。これらのSNPは、BRCA2保因者における乳癌の発症リスクに影響を与える可能性があります。
BRCA1保因者ではSNPの関連性が観察されない:
対照的に、BRCA1保因者ではFGFR2やMAP3K1のSNPとの明確な関連は観察されませんでした。これは、乳癌リスクに対する遺伝的要因がBRCA1とBRCA2保因者で異なる可能性を示唆しています。
TNRC9（TOX3）遺伝子のSNP:
TNRC9（TOX3）遺伝子のSNPは、BRCA2およびBRCA1保因者の両方で乳癌リスクの上昇と関連していました。これは、TNRC9（TOX3）がBRCA1およびBRCA2の両方に影響を与える共通の修飾遺伝子である可能性を示しています。
SNPの相乗効果の可能性:
この研究は、乳癌リスクに対する複数のSNPの相乗効果の可能性を提案しています。これは、乳癌のリスク評価や管理において、単一の遺伝子変異だけでなく、複数の遺伝的要因を考慮する必要があることを示唆しています。
この研究は、BRCA1とBRCA2遺伝子変異保因者の乳癌リスクを理解する上で、修飾遺伝子の重要性を浮き彫りにしています。また、個々の遺伝的背景に基づいてリスクをより正確に予測するための基盤を提供しています。
集団遺伝学
Barkardottirら（2001年）の研究では、アイスランドとフィンランドの家族が999del5変異を共有することが示され、変異の古代の共通起源の可能性が示唆されました。これは、アイスランドとフィンランドにおいてBRCA2変異が重要な遺伝的要因であることを示しています。
Struewingら（1997年）の研究は、アシュケナージ・ユダヤ人の集団におけるBRCA1およびBRCA2変異の存在と癌リスクに関する重要な情報を提供しました。この研究は、特定の集団においてBRCA変異の有病率と関連する癌リスクが高いことを示しています。
Szabo and King（1997年）およびTaillon-Millerら（1997年）の研究は、BRCA1とBRCA2の変異が世界的な集団に広く存在していることを示しています。これらの研究は、BRCA遺伝子変異の地理的および人種的分布を理解する上で重要です。
Neuhausenら（1998年）、Toninら（1998年）、およびWagnerら（1999年）の研究は、特定の再発性BRCA変異の起源とそれに関連する特異的な表現型に関する洞察を提供しています。これらの研究は、特定の変異が特定の集団でどのように広がったかを理解するのに役立ちます。
Sarantausら（2001年）、Liedeら（2002年）、およびTuliniusら（2002年）の研究は、フィンランドとパキスタンの集団におけるBRCA変異の有病率とそれに関連する癌リスクを示しています。これらの研究は、異なる地理的地域の集団におけるBRCA遺伝子変異の影響を理解する上で重要です。
Kingら（2003年）の研究は、アシュケナージ・ユダヤ人女性におけるBRCA1/2変異保因者の癌リスクを評価し、生活習慣要因が乳癌リスクにどのように影響するかを示しています。この研究は、BRCA変異保因者における癌リスクの理解を深める上で重要です。
Kadouriら（2007年）、Hartikainenら（2007年）、Hallら（2009年）の研究は、BRCA変異とそれに関連する癌リスクについてのさらなる情報を提供しています。これらの研究は、異なる民族集団におけるBRCA遺伝子変異の影響を理解するのに役立ちます。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
