常染色体劣性アルポート症候群3B

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(更新日：2024/03/05)

疾患概要

ALPORT SYNDROME 3B, AUTOSOMAL RECESSIVE; ATS3B

常染色体劣性アルポート症候群-3B（ATS3B）は、COL4A3遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異により引き起こされる遺伝性の疾患で、染色体2q36に位置します。この症状は、進行性の血尿性糸球体腎炎、感音性難聴、および眼症状を特徴とします。COL4A3遺伝子は、糸球体基底膜の構造と機能に必須のタイプIVコラーゲンの一部をコードしています。この遺伝子の変異により、糸球体基底膜が正しく形成されず、腎臓機能の低下、聴覚障害、および視覚障害を引き起こす可能性があります。

また、同じ染色体2q36上のCOL4A4遺伝子の変異によって起こる常染色体劣性アルポート症候群の別の型（ATS2）も存在します。COL4A4遺伝子もまた、タイプIVコラーゲンの重要な成分をコードしており、その機能不全は糸球体基底膜の異常につながり、同様の臨床症状を引き起こします。

アルポート症候群は、遺伝形式によってX連鎖優性型（ATS1; 301050）と常染色体劣性型（ATS2、ATS3Bなど）に分類されます。X連鎖優性型は男性において重症化しやすい傾向がありますが、常染色体劣性型では男女ともに発症し、両親から変異遺伝子を受け継いだ子供に発症する可能性があります。

アルポート症候群の診断は、臨床症状、家族歴、遺伝子検査に基づいて行われます。治療は、腎機能の保護、聴覚と視覚の問題の管理、必要に応じて腎移植を含む対症療法が中心です。早期診断と管理が重要であり、患者と家族への適切な遺伝カウンセリングが推奨されます。

遺伝

Feingoldら（1985）の研究は、アルポート症候群に対する遺伝的なパターンを詳細に調査したもので、41家族を対象に厳格な基準を用いて分析しました。この研究では、両親の血縁関係や罹患していない両親からの子への病気の伝達が見られた4家族で、常染色体劣性遺伝の可能性が高いと考えられました。アルポート症候群の診断基準には、親族間での血尿を伴う腎疾患、少なくとも1人の罹患者に見られる神経難聴、および少なくとも1人の罹患者での腎不全への進展が含まれます。

Gublerら（1995）の総説によれば、アルポート症候群の常染色体劣性遺伝は、特定の条件下、特に両親の血縁関係がある場合や、両親に重篤な症状がない場合、そして男性と女性の両方で症状の重症度が同じである場合に示唆されます。これらの特徴は、アルポート症候群が一部の家系で常染色体劣性遺伝することを支持しています。

望月ら（1994）による報告は、ATS3B（アルポート症候群タイプ3B）の伝播パターンが常染色体劣性遺伝と一致する特定の家系を示しています。このパターンは、罹患する子どもが両親からそれぞれ1つの疾患関連遺伝子のコピーを受け継ぐことを意味し、両親自身は症状を示さない保因者である可能性が高いです。

これらの研究結果は、アルポート症候群の遺伝的な多様性を示しており、この疾患がX連鎖劣性、常染色体優性、および常染色体劣性の3つの異なる遺伝的パターンを持つことを反映しています。遺伝的カウンセリングや家族計画において、これらの遺伝的パターンを理解することが重要です。

治療・臨床管理

この文章は、アルポート症候群患者が腎移植後に発症する可能性のある特定の合併症、特に抗GBM腎炎に関する研究成果を要約しています。アルポート症候群は、主にIV型コラーゲンの遺伝的変異によって引き起こされる遺伝性の腎疾患であり、これによって腎臓の基底膜が正常に機能しなくなります。この文脈で言及されている研究は、アルポート症候群患者が移植腎で抗GBM腎炎を発症するメカニズムとリスク要因に光を当てています。

Millinerら(1982)の推定によると、アルポート患者の約1～5％が移植後に特異的な抗GBM腎炎を発症し、これが腎移植片の喪失につながる可能性があります。

Kalluriら(1994)の研究は、X連鎖性アルポート症候群患者（COL4A5遺伝子が欠損している場合）からの移植後に発生する抗GBM抗体が、COL4A3鎖を特異的に標的とすることを発見しました。これは、アルポート症候群の異なる形態の患者のグロメルラル基底膜（GBM）におけるCOL4A3鎖の欠損が、合成不全やアセンブリー不全によるものであり、移植された腎臓における免疫寛容の喪失につながる可能性があることを示唆しています。

Lemminkら(1997)のレビューは、アルポート症候群患者におけるIV型コラーゲン遺伝子の変異と、移植後に特異的な抗GBM腎炎が検出された患者の割合についてのデータを提供します。この研究は、NCドメインの欠失をもたらすIV型コラーゲンの変異を持つ患者が腎移植後に抗GBM腎炎を発症するリスクが高いことを示唆しています。

最後に、Kalluriら(1997)は、抗GBM病の新しいモデルマウスを開発し、マウスにおける抗GBM抗体が特定のMHCハプロタイプにおける腎炎原性リンパ球を産生できることを示し、細胞介在性傷害の遺伝的決定因子についての理解を深めました。

これらの研究は、アルポート症候群患者における腎移植後の抗GBM腎炎の発症メカニズムとリスク要因を理解する上で重要な貢献をしています。

病因

アルポート症候群は、主に腎臓の障害を引き起こし、聴覚障害や目の問題を伴うことがあります。この病気は、IV型コラーゲンというタンパク質の異常によって引き起こされます。IV型コラーゲンは、腎臓の糸球体基底膜（GBM）や他の組織の基底膜の構成成分です。

Gublerらによる1995年の研究では、11の非血縁血統に属する12人のアルポート症候群患者を対象に、腎臓と皮膚の基底膜におけるIV型コラーゲン鎖の分布を免疫蛍光法によって調べました。その結果、COL4A4遺伝子変異を持つ1人の患者では、IV型コラーゲン鎖の分布が正常であることが確認されました。しかし、他の患者では、糸球体基底膜にα-3(IV)、α-4(IV)、α-5(IV)鎖が存在し、これはX連鎖性アルポート症候群で観察されるパターンとは異なる特殊な分布を示していました。さらに、糸球体外基底膜、つまり莢膜基底膜、集合管基底膜、表皮基底膜にはα-5(IV)鎖が存在することが観察されました。この特殊な分布パターンは、糸球体外基底膜内の3種類のコラーゲンIV鎖の特異的分布と相関していたことが示されました。

この研究結果は、アルポート症候群の病態理解に貢献し、特に遺伝的変異が異なる患者群における基底膜の分子構造の違いを明らかにしました。これは、病気の診断や治療法の開発に向けた重要な情報を提供するものです。

分子遺伝学

これらの記述は、常染色体劣性アルポート症候群（ATS）に関する重要な分子遺伝学的発見を要約しています。アルポート症候群は、主に腎臓、耳、および眼に影響を与える遺伝性の疾患であり、特にコラーゲンIVの異常によって引き起こされます。この症候群は、X連鎖型、常染色体優性型、および常染色体劣性型の3つの遺伝形式がありますが、ここでは主に常染色体劣性形式とその関連のCOL4A3遺伝子変異に焦点を当てています。

Mochizukiら(1994): 血縁関係のない2家系の罹患者において、COL4A3遺伝子のホモ接合体変異（120070.0001, 120070.0002）を同定しました。これは、COL4A3遺伝子における特定の変異がアルポート症候群の常染色体劣性形式に関与していることを示しています。

Lemminkら(1994): ナンセンス突然変異（120070.0002と120070.0003）を含むCOL4A3遺伝子の複合ヘテロ接合性変異を同定しました。この発見は、複数の変異が組み合わさることで疾患が発症する可能性があることを示しています。

Knebelmannら（1995年）およびFinielzら(1998): レユニオン島の家族において、COL4A3遺伝子のスプライス変異（120070.0006）のホモ接合性を同定しました。この変異は、特定の地理的または人口集団に特有の変異の存在を示唆しています。

Gublerら(1995): アルポート症候群の最大15％がCOL4A3またはCOL4A4遺伝子の変異による常染色体劣性遺伝であると述べています。これは、疾患の一部がこれらの遺伝子の変異によって引き起こされることを示しています。

Webbら（2014）: 非血縁のアシュケナージ・ユダヤ人家族において、COL4A3遺伝子の8アミノ酸のインフレーム欠失（120070.0011）のホモ接合性を同定しました。この種の変異は、タンパク質の構造と機能に重大な影響を与える可能性があります。

これらの研究は、アルポート症候群の常染色体劣性形式の分子的基盤を理解する上で重要です。それらは、疾患の遺伝的多様性を強調し、異なるタイプの遺伝子変異がどのようにして疾患の特定の表現型に寄与するかを示しています。この知識は、診断、予後の評価、および将来的には治療戦略の開発に役立つ可能性があります。

アルポート症候群における二遺伝性遺伝

この研究は、アルポート症候群における二遺伝性遺伝の証拠を提供しています。アルポート症候群は、主に腎臓の障害を引き起こす遺伝性の疾患であり、聴覚障害や眼の異常を伴うこともあります。この疾患は、コラーゲンIVの異常によって特徴づけられます。コラーゲンIVは、腎臓の基底膜など体内のさまざまな組織で重要な構造的役割を果たすタンパク質です。

Mencarelliらの研究は、アルポート症候群患者11人におけるCOL4A3とCOL4A4の2つのコラーゲンIV遺伝子に病因性変異があることを超並列シーケンスを用いて同定しました。この研究では、病変が両方の遺伝子にわたって存在するという事実が重要です。これらの患者の中で、変異が遺伝するパターンは2つありました。一部の家系（1〜5家系）では、変異は独立して遺伝し（トランス）、他の家系（6、7家系）では、変異は同じ染色体上に遺伝しました（シス）。これらの遺伝パターンは、患者の表現型に大きく影響を与えています。

トランスに遺伝する変異を持つ患者は、一方の遺伝子にのみ変異を持つ患者よりも重度の表現型を示しました。これは、ダブルヘテロ接合体が存在する場合、コラーゲンIVの三重らせん分子の約75%が欠損していると予想されるためです。これは、ヘテロ接合体では50%以上であり、ホモ接合体や半接合体では100%未満と比較して明らかに不利な状態です。

一方、シスに遺伝する変異を持つ患者では、表現型は予想されるよりも重篤であり、常染色体優性遺伝形式としての表現型よりも早く末期腎疾患に進行しました。これは、常染色体劣性型のアルポート症候群で予想される平均年齢よりも遅いが、常染色体優性型では予想される平均年齢よりも早いという事実を示しています。

この研究は、アルポート症候群の遺伝的複雑さと、異なる遺伝的背景が患者の表現型にどのように影響するかを示す重要な例です。また、疾患の進行における遺伝子間の相互作用の役割を強調しています。

集団遺伝学

このパラグラフは、遺伝学の研究に関する一例を紹介しています。具体的には、アシュケナージ・ユダヤ系の血縁関係のない両親から生まれた3姉妹における常染色体劣性アルポート症候群のケースに焦点を当てています。アルポート症候群は、主に腎臓に影響を及ぼす遺伝性の疾患であり、聴覚障害や目の問題を引き起こすこともあります。この研究では、3姉妹がCOL4A3遺伝子にホモ接合性の24bp欠失（c.40_63del; 120070.0011）を持っていることが同定されました。

研究者たちは、アシュケナージ系ユダヤ人の中でこの遺伝子変異の保因者頻度を調査し、0.55%（183人に1人）という結果を得ました。さらに、ハプロタイプ解析を通じて、この遺伝子変異が創始者効果によって生じた可能性が示唆されています。創始者効果とは、遺伝子変異が小規模な集団の創始メンバーに由来し、その後の世代に広がる現象を指します。

この研究では、変異の機能に関する直接的な研究は行われていませんが、変異をヘテロ接合性で持つ両親に疾患の徴候が見られなかったことから、この遺伝子変異のヘテロ接合性が疾患の直接的な原因ではないことが示唆されました。これは、遺伝子変異がホモ接合性である場合（つまり、両親から受け継いだ両方の遺伝子コピーに変異がある場合）にのみ、疾患が発現することを意味しています。

このような研究は、特定の遺伝子変異が特定の集団内でどのように伝播していくか、そしてそれがどのような健康影響を持つかを理解する上で重要です。また、集団遺伝学のアプローチを通じて、疾患の発症メカニズムや遺伝的要因の解明につながる重要な手がかりを提供します。