常染色体劣性アルポート症候群2

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(更新日：2024/03/07)

疾患に関係する遺伝子

疾患概要

ALPORT SYNDROME 2, AUTOSOMAL RECESSIVE; ATS2
Alport syndrome 2, autosomal recessive 常染色体劣性アルポート症候群2203780 AR　3　

常染色体劣性アルポート症候群-2（ATS2）は、染色体2q36に位置するCOL4A4遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体の変異によって引き起こされることが示されています。このため、この疾患には番号記号（#）が用いられています。また、同じ染色体2q36上に位置するCOL4A3遺伝子の変異によって引き起こされる、常染色体劣性アルポート症候群の別の型（ATS3B）もあります。

常染色体劣性遺伝のアルポート症候群-2（ATS2）は、基底膜の遺伝性疾患であり、糸球体腎症として知られる腎不全の一形態を引き起こします。この病状は、進行性の難聴や眼の異常も伴うことがあります。一方、アルポート症候群の大部分はX連鎖優性型（ATS1）であり、約85%がX連鎖性で発生し、残り約15%が常染色体劣性遺伝によるものです。常染色体優性遺伝によるアルポート症候群（ATS3A）は非常にまれです。

また、アルポート症候群と似ていますがより軽症である良性家族性血尿症（BFH）もあります。これは、アルポート症候群と同様の症状を示しますが、進行性が緩やかで、生命に重大な影響を及ぼすことは少ないです。

COL4A4遺伝子の多くの異なるバリアント（変異とも呼ばれます）は、腎臓病、難聴、眼の異常を主な特徴とするアルポート症候群を引き起こす可能性があります。これらのバリアントの一部は、α4(IV)コラーゲン鎖が他のタイプのコラーゲンIV鎖と結合する部位に影響を与え、タンパク質の構成要素であるアミノ酸を変更します。また、COL4A4遺伝子の別のバリアントは、α4(IV)鎖の生成を大幅に減少させるか、完全に停止させることがあります。

α4(IV)鎖の構造や量に起こる変化は、腎臓、内耳、眼球の基底膜でのα345(IV)コラーゲンネットワークの形成を大きく損ないます。腎臓においては、基底膜への他の種類のコラーゲンの蓄積が進み、最終的には瘢痕化を引き起こし腎不全に至ります。この遺伝子の変異は、難聴や、水晶体や網膜といった目の部位における変化をもたらすこともあります。

COL4A4遺伝子の一つのコピーにバリアントが存在する場合、通常は常染色体優性遺伝のアルポート症候群を引き起こします。この形態の患者は、血尿（尿に血が混じること）、蛋白尿（尿中の蛋白質の過剰な含有）、そして腎機能の徐々に低下するという、アルポート症候群に典型的な腎臓の問題を経験することがあります。

一方で、COL4A4遺伝子の両方のコピーにバリアントがある場合は、常染色体劣性遺伝のアルポート症候群を引き起こします。この形態の患者は、腎臓の問題に加えて、難聴や眼の異常を経験することがあります。

臨床的特徴

望月らによる1994年の研究では、アルポート症候群と診断された2つの非血縁家族が報告されました。この病気は常染色体劣性遺伝であり、COL4A4遺伝子の変異が特徴です。BE家系では、2人の姉妹がこの病気に罹患していました。姉は14歳で末期腎疾患を発症しましたが、難聴や眼球異常はありませんでした。7歳の時の腎生検では、糸球体基底膜の薄さと部分的な肥厚が見られました。もう1人の姉妹は5歳で顕微鏡的血尿が見られ、11歳で腎機能低下なしにネフローゼ症候群を発症しましたが、難聴や眼球異常はありませんでした。アルジェリア出身のベルベル人である2人の近親者は、血尿と蛋白尿が見られませんでした。GA家系では、8歳の時にアルブミン尿と血尿が見られた発端者がいます。腎機能は徐々に悪化し、18歳で血液透析が始まり、その後腎移植を受けました。彼女の2人の姉は12歳と8歳で腎不全で亡くなっています。両親は同じ姓で、イタリアの同じ村出身でした。母親は53歳で腎機能が正常で尿異常がありませんでしたが、正常な腎機能を持つ父親は断続的に微小血尿が見られました。

Colvilleらは1997年に、常染色体劣性アルポート症候群の家族の眼を調査し、近親婚の子供8人中4人が20歳までに腎不全と難聴を発症していることを報告しました。COL4A5/COL4A6遺伝子座との連鎖は見られませんでしたが、COL4A3/COL4A4遺伝子座との連鎖は正のlodスコアを示し、常染色体劣性型と一致しました。罹患者全員に前眼部黒子症が見られ、検査を受けた3人にはドット・アンド・フレック網膜症が見られました。これにより、常染色体劣性アルポート症候群の眼症状はX連鎖型と同じであると結論付けました。

Rhysらは1997年に、アルポート症候群における再発性角膜びらん(RCE)の有病率を評価するために、アルポート症候群と腎不全の患者41人と、別の腎疾患で移植を受けた67人の対照患者を調査しました。アルポート症候群患者7人では12歳から21歳の間にRCEが初めて発現しましたが、対照患者では1人しか見られませんでした。

Boyeらは1998年に、COL4A4遺伝子の変異を持つ常染色体劣性遺伝のアルポート症候群患者3家系10人を特定しました。患者は全員、難聴を含む重度のアルポート症候群の特徴を有しており、5人は末期腎不全または慢性腎不全でしたが、28歳以下の5人は血尿と蛋白尿が見られました。ヘテロ接合体の中には、90歳になっても血尿がないか、あるいは腎機能が正常で永久的な顕微鏡的血尿がある人もいました。27歳のヘテロ接合体の腎生検では、薄い基底膜が認められました。

遺伝

遺伝に関する研究で、1994年に望月らが報告したある家系で見られるATS2の遺伝パターンは、常染色体劣性遺伝に一致するものでした。これは、特定の遺伝子が両親から子に受け継がれるとき、その遺伝子の両方のコピーに変異がないと病気が発症しないパターンを指します。

また、2014年にAnaziらによって報告された研究では、常染色体劣性アルポート症候群を持つ3人の兄弟姉妹が取り上げられました。この兄弟姉妹の場合、一方の変異は父親から、もう一方の変異は母親の性腺モザイクが原因であることが明らかにされました。性腺モザイクとは、個体の性腺（精巣や卵巣）内の細胞にのみ見られる遺伝子の変異を指し、この変異は体の他の部分の細胞では見られません。このような状況では、親が直接病気を持っていなくても、子に病気を遺伝させる可能性があります。

分子遺伝学

分子遺伝学の研究において、Mochizukiらは1994年に、血縁関係のない2家系の常染色体劣性アルポート症候群の患者から、COL4A4遺伝子のホモ接合体変異を同定しました。この遺伝子変異は、腎臓、耳、目などに影響を及ぼす遺伝性の障害です。

1998年にはBoyeらが、同じ病気の8人の患者からCOL4A4遺伝子に10個の病的変異を発見しました。これにはナンセンス変異2個、フレームシフト変異3個、フレーム内欠失1個、スプライシング変異2個、ミスセンス変異2個が含まれています。

Anaziらは2014年に、二重血縁の両親から生まれた3人の兄弟がアルポート症候群を患っている家系で、伝播様式が珍しい事例を報告しました。自己接合性マッピングでは決定的な結果が得られず、エクソーム配列決定によって、COL4A4遺伝子の複合ヘテロ接合性切断変異が明らかにされました。この変異は家族内で疾患と分離され、1つは父親から、もう1つは母親の性腺モザイクに起因することが判明しました。

Gublerらによる1995年の研究では、アルポート症候群の最大15%がCOL4A3またはCOL4A4遺伝子の変異による常染色体劣性遺伝であることが述べられています。

これらの研究は、アルポート症候群の遺伝学的背景についての理解を深め、遺伝カウンセリングや治療法の開発に役立つ重要な情報を提供しています。