疾患概要
アルファサラセミアX連鎖性知的障害症候群（X-linked alpha-thalassemia/impaired intellectual development syndrome）は、多くの身体的および知的な特徴を持つ遺伝性の疾患です。この疾患は主に男性に発症し、以下のような特徴があります。
知的障害と発達遅延：罹患した男性は知的障害を持ち、発達が遅れます。発語の遅れが著しく、多くの場合、数語以上話すことや手話を使うことができません。筋緊張が弱く（筋緊張低下症）、座ったり立ったり歩いたりする運動技能が遅れ、自立歩行ができない人もいます。
特徴的な顔貌：罹患者の多くは間隔が広い目、小さく上を向いた鼻、低い位置の耳など特徴的な顔立ちをしています。上唇は逆さ「V」の形をしており、下唇は突出する傾向があります。これらの特徴は幼児期に最も顕著で、時間が経つにつれ顔貌が粗くなり、鼻が短く平坦になることがあります。
αサラセミアの徴候：多くの患者はαサラセミアと呼ばれる血液疾患の軽度の徴候を持ちます。この疾患はヘモグロビンの産生を減少させ、体の組織に十分な酸素が届かなくなることがあります。罹患者はまれに赤血球が不足し（貧血）、青白い肌、脱力感、疲労感を引き起こすことがあります。
その他の身体的特徴：頭部が異常に小さい（小頭症）、低身長、骨格異常があることがあります。多くの患者は胃酸の食道への逆流（胃食道逆流）や慢性便秘などの消化器系の問題を抱えています。生殖器の異常も一般的で、男性では停留精巣や精巣下垂症（尿道口が陰茎の下側にある）がみられることがあります。重症の場合、外性器が男性か女性かはっきりしないこともあります。
アルファサラセミアX連鎖性知的障害症候群では、ATRX遺伝子に125以上の変異が同定されています。これらの変異は、ATRXタンパク質のアミノ酸構成を変えたり、遺伝物質の挿入・削除、遺伝子の使用法を変更することにより、タンパク質の安定性や他のタンパク質との相互作用に影響を与えます。これにより、ATRXタンパク質は遺伝子発現を効果的に制御できず、HBA1およびHBA2遺伝子の活性低下を引き起こし、αサラセミアやその他の症状を引き起こす可能性があります。
臨床的特徴
この症候群はX連鎖遺伝することが示唆され、1990年代初頭にはさらに多くの症例が報告されました。Gibbonsらは、ATR-X症候群患者の中に血液学的指標が正常、あるいは軽度の異常しかない場合もあることを指摘しました。Coleらは母方の叔父も罹患していた男児のケースを報告し、右側腎不全や左側水腎症を含む臨床的特徴を示しました。
Donnaiらは、特徴的な顔貌から診断が疑われた4人の兄弟について述べており、そのうちのいくつかではHb Hの封入体が赤血球に見られました。Gorlinは、ヘモグロビンHを持たない患者の調査を行い、顔貌の特徴がしばしばコフィン・ロウリー症候群と混同されることを指摘しました。
Logieらは2世代にわたる4兄妹の家系で6人の罹患男性を報告し、テレカンサス、前方鼻、鯉口、大きな舌などの特徴的な顔貌を持つことを示しました。Martinezらは重度の精神遅滞、小頭症、低身長などを持つ2人の兄弟と母方のいとこを報告し、疾患の表現型における対立遺伝子の不均一性を示唆しました。
2000年代には、ATRX症候群に関するさらなる研究が進み、Martuccielloらは胃腸障害を含む臨床的特徴を持つ二卵性双生児のケースを報告しました。Jezela-Stanekらは遺伝子解析によりATRXが確認された患者を報告し、特徴的な顔貌や筋緊張低下、精神運動遅滞などの症状を示しました。LeonとHarleyはATR-X症候群患者の臨床的特徴の頻度について報告し、知的障害、血液学的異常、生殖器の異常が最も一般的であることを示しました。
女性キャリア
Gibbonsら(1992)はATR-X症候群を含む7つの血統を研究し、末梢血中の稀な細胞やX不活性化の偏りを基に、知的に正常な女性の保因者を同定できることを発見しました。McPhersonら(1995)は、X不活性化の歪みとXq12-q21.3におけるハプロタイプ解析を組み合わせ、保因者であることを証明しました。
Wadaら(2005)は7人の日本人女性ATR-X非遺伝子保因者の研究を行い、6人に歪んだX不活性化パターン（90:10以上）が見られましたが、異形やヘモグロビン封入体は観察されませんでした。彼らは、ATRX遺伝子の突然変異が適切に不活性化されない場合、女性に精神遅滞を引き起こす可能性があると結論づけました。
また、Badensら（2006）は、ATR-X症候群の典型的な特徴を持つ4歳の女児について報告しました。この女児は、活性染色体にATRX遺伝子のヘテロ接合体変異(300032.0018)を持っており、完全に偏ったX不活性化パターンが見られました。両親の末梢血白血球ではこの変異は認められませんでしたが、SNP分析で母方の染色体上に変異が生じたことが示されました。この児は生殖補助医療（ART）によって妊娠され、BadensらはARTの何らかの側面が刷り込みを妨害した可能性を示唆しています。
マッピング
一方、Houdayerら（1993年）は3世代にわたるATR-X家系で、3人の罹患男性を用いてXq12-q13.1の境界近くのDXS453との連鎖を分析しました。彼らは、組換え率ゼロで最大lodスコア2.09を示しました。疾患遺伝子座との組換えを示した最も近い遺伝子座は、遠心側のXq11.2-q12にあるアンドロゲン受容体（AR；313700）と、テロメア側のXq21.1にあるDXS72でした。Houdayerらは、これを以前信じられていたXq21.31ではなく、Xq21.1に遠位境界があると解釈しました。
また、Gibbonsら（1995年）はATR-X症候群の9家系での連鎖解析を行い、Xq13.1-q21.1の間にあるDXS454とDXS72の間の関心領域を1.4cM（推定15メガベース（Mb））に縮小する重要な組換え因子を同定しました（Wangら、1994）。
遺伝
頻度
原因
ATRX遺伝子に変異が生じると、ATRXタンパク質の構造に変化が生じ、その結果、遺伝子の発現を効果的に制御する能力が損なわれる可能性があります。特に、HBA1およびHBA2遺伝子の活性が低下することが、アルファサラセミアの原因となります。また、他のまだ特定されていない遺伝子の発現異常が、発達遅延、特徴的な顔貌、そしてアルファサラセミアX連鎖性知的障害症候群に関連する他の徴候や症状を引き起こす可能性があります。
診断
分子遺伝学
ATR-X症候群の分子遺伝学的側面について、Gibbonsら（1995年）はATRX遺伝子（300032）のいくつかの突然変異を特定しました。これらの変異は、アルファサラセミアとHb H封入体を伴うATR-X症候群の患者における典型的な表現型に関連しています。
続いて、Villardら（1996年）は、ATR-X症候群を持つ家族の中でATRX遺伝子のスプライス部位変異（300032.0010）を同定しました。この研究では、典型的なATR-X表現型を示す2人のいとこが異常転写産物のみを発現していたのに対し、サラセミアのない別の遠縁のいとこではATRX転写産物の約30%が正常であることが観察されました。これは、グロビンの発現に対するATRX遺伝子の作用様式が、脳の発達や顔の形態形成における作用とは異なる可能性を示唆しています。
さらに、HendrichとBickmore（2001年）は、ATR-X症候群を含む、クロマチン構造や修飾の欠陥を共通点とするいくつかのヒトの障害について概説しました。これにはICF症候群、レット症候群、ルービンシュタイン-タイビ症候群、コフィン-ローリー症候群などが含まれ、これらの障害はクロマチンの修飾や構造の異常が特徴です。ATRX遺伝子の突然変異やその他のクロマチン関連因子の変異が、これらの症候群の原因として考えられています。
ATRX遺伝子の部分重複
Thienpontら（2007年）とCohnら（2009年）は、ATRX遺伝子の部分重複に関連するATRX症候群の複数の症例を報告しました。
Thienpontらは、ATRX症候群の3例の患者（うち2人は兄弟）を報告し、1家族ではエクソン2から35、もう1家族ではエクソン2から29の部分が重複していることを発見しました。両母親にも重複が見られ、X染色体の不活性化が偏っていました。1人の患者ではATRX mRNAレベルが正常の約3％に低下していました。彼らは、重複が配列解析では見落とされることがあるため、ATRX遺伝子のコピー数の定量的解析が必要である可能性を示唆しました。
Cohnらは、エクソン2から31にまたがるATRX遺伝子の部分重複によって3人の男性がATRX症候群を発症した家族を報告しました。ノーザンブロット分析では全長の転写産物を同定できませんでしたが、cDNA配列決定ではある程度の発現が確認されました。彼らは、ATRXの完全欠損は致死的である可能性が高く、この変異は偽遺伝子型である可能性があり、残存するタンパク質機能と関連していることを示唆しました。この家系の非罹患義務保因女性では、X不活性化が非常に偏っていました。表現型は疾患の典型的なものでしたが、高齢の罹患者2名では顔貌の特徴は明確ではありませんでした。この症例は、精神遅滞の男性300人を含む2つの大規模コホートから同定されました。Cohnらは、ATRX症候群の男性29人の塩基配列解析で陰性だったものにおいて、ATRXの重複が見られなかったことから、重複がこの障害のまれな原因であることを示唆しています。
遺伝子型と表現型の関係
Badensら（2006年）の研究では、16家系の22人のATRX患者のうち、ATRXタンパク質のPHD様ドメインに変異を持つ患者は、ヘリカーゼドメインに変異を持つ患者と比べて、より重度で持続的な精神運動遅滞と、より重度の泌尿生殖器の異常が見られたと報告されています。
さらに、LeonとHarley（2021年）は、文献のレビューに基づき、ATR-X症候群の個体で骨肉腫が発症したケースでは、ATRX遺伝子の変異がC末端領域に位置していることを指摘しました。
動物モデル
研究では、胚性マウスの網膜においてAtrx遺伝子を条件付きで不活性化した際に、特定の神経細胞の欠損が観察されました。具体的には、アマクリン細胞と水平細胞という二種類の神経細胞が失われました。この欠損は、これらの細胞の特定の失敗によるものではなく、むしろ生後の介在ニューロン（中間ニューロン）の分化と生存に関連した問題に起因していることが示されました。
また、この細胞の消失は、マウスの網膜におけるシナプス組織の光依存的変化と、これらの介在ニューロンのAtrx核内局在の変化と同時に発生していました。介在ニューロンの欠損は、機能障害と関連しており、網膜電図解析におけるb波振幅の減少として現れました。
この研究により、MedinaらはAtrx遺伝子が介在ニューロンの生存と分化に重要な役割を果たしていると結論付けました。これは、ATR-X症候群の理解を深めるのに役立つ重要な発見です。
疾患の別名
Alpha thalassemia/mental retardation, X-linked
Alpha-thalassemia X-linked mental retardation syndrome
Alpha-thalassemia/mental retardation syndrome, nondeletion type
ATR-X syndrome
ATRX syndrome
X-linked alpha-thalassemia/mental retardation syndrome
XLMR-hypotonic face syndrome
αサラセミア X連鎖性精神遅滞症候群
X連鎖性αサラセミア/精神遅滞
アルファサラセミアX連鎖性精神遅滞症候群
非分裂型α-サラセミア/精神遅滞症候群
ATR-X症候群
ATRX症候群
X連鎖性αサラセミア／精神遅滞症候群
XLMR-低緊張顔面症候群
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
