疾患概要
●アスパラギン合成酵素欠損症（ASNSD）は、この重篤な遺伝性疾患の神経学的影響を引き起こします。以下はその基礎的な生化学的メカニズムを示しています。
疾患の重篤性:
アスパラギン合成酵素欠損症は、出生直後に重篤な神経学的問題を引き起こす。
患者は通常、アスパラギン合成酵素の機能不全に関連する遺伝子（ASNS）に変異を持っている。
酵素の変異と機能不全:
ほとんどの変異は酵素のアミノ酸を1個置換し、変異した酵素はほとんど、あるいは全く機能しない。
アスパラギンの重要性:
食事から摂取したアスパラギンは、体内の他の細胞では酵素の機能を補う可能性がある。
しかし、アスパラギンは血液脳関門を通過できないため、脳細胞はこのアミノ酸が不足する。
脳への影響:
ASNSDが脳細胞に及ぼす正確な影響は不明だが、脳の発達にアスパラギンが重要であることは明白。
発達中の脳細胞でアスパラギンが不足すると、脳の発達に問題が生じ、重篤な神経学的問題につながる。
関連するアミノ酸の影響:
グルタミン酸の欠乏とグルタミンの蓄積が疾患の徴候や症状にどのように影響するかは明確ではない。
ASNSDの研究は、アスパラギンと脳発達の関連性や、栄養素と脳の相互作用の複雑さを浮き彫りにしています。また、この疾患は、遺伝的な要因と神経発達障害の関係を理解するための重要なモデルとなっています。
●アスパラギン合成酵素欠損症は、深刻な神経学的問題を引き起こす重篤な疾患です。以下にその主な特徴をまとめます。
発症時期: この疾患は出生直後から問題を引き起こし、症状は時間とともに進行します。
小頭症と脳萎縮: 患者の多くは頭のサイズが異常に小さく（小頭症）、脳組織の喪失（萎縮）により状態が悪化します。
精神運動遅滞: 患者は重度の発達遅滞を経験し、精神と運動の両面に影響を受けます。座る、這う、歩くなどの基本的な動作ができず、コミュニケーション能力も限られています。
発達退行: 数少ない発達の節目を達成した患児でも、時間の経過とともにこれらの能力を失うことが多いです。
筋肉の問題: 筋肉の硬直、制御不能な運動、最終的には手足の麻痺（痙性四肢麻痺）に至る筋肉の問題が悪化します。
てんかん: 多くの患者はてんかん発作を繰り返し、様々なタイプの発作を経験します。
過度の驚愕反応（hyperekplexia）: 予期せぬ刺激に対して過度に反応することがあります。
皮質性失明: 視覚を処理する脳の領域（後頭皮質）が障害され、失明することもあります。
アスパラギン合成酵素欠損症は現在のところ治療法がなく、多くの患者は小児期を過ぎると生存することが難しいとされています。この疾患は非常に重度で、患者とその家族にとって大きな挑戦となります。医療提供者は症状の緩和とサポートに重点を置くことが一般的です。
臨床的特徴
Ruzzoら（2013年）:
4家系9人の患者を研究。症状には進行性小頭症、精神運動発達遅延、虫垂の過緊張と反射亢進、大脳容積の減少が含まれる。
早期発症発作や、脳波上の異常なパターンが一部の患者に見られた。
脳画像では側脳室拡大や大脳容積の減少が確認された。
Sunら（2017年）:
インド人血縁家族の2人の姉妹を研究。進行性先天性小頭症、重篤な精神運動遅滞などが特徴。
横隔膜過形成が2人の女児に見られ、てんかんは確認されなかった。
Abhyankarら（2018年）:
出生時に間代性振戦、小頭症、小脳低形成などを呈した乳児を研究。
MRIで軸外空間の増大や薄い脳梁などが確認された。
Guptaら（2017年）:
非血族のインド人家族の2歳半の女児を研究。重度の小頭症、視神経低形成、痙性四肢麻痺などが特徴。
MRIで全身の大脳萎縮や椎体低形成が確認された。
Sacharowら（2018年）:
血縁関係のある両親から生まれたASNSの兄妹を研究。発作と神経発達遅滞が生後6ヵ月で始まった。
兄は成長が停滞し、妹は発達検査で1歳児レベルと判定された。
これらの研究は、ASNSDがもたらす神経学的影響の範囲とその重大性を示しています。様々な症状や病態があり、疾患の重篤性と治療への複雑さを強調しています。
遺伝
常染色体劣性遺伝: この疾患は特定の遺伝子の両方のコピーに変異がある場合にのみ発症します。変異は常染色体、つまり性染色体以外の染色体に位置しています。
保因者の両親: この疾患を持つ個人の両親は通常、各々が変異した遺伝子のコピーを1つずつ持っていますが、彼ら自身はこの疾患の徴候や症状を示しません。これは、彼らが疾患を引き起こす遺伝子の1つの正常なコピーも持っているためです。
発症率: 疾患が発症するためには、子供が両親からそれぞれ変異した遺伝子のコピーを受け継ぐ必要があります。両親が共に保因者である場合、子供が疾患を発症する確率は各妊娠ごとに25%（1/4）です。
無症候性保因者: 保因者は疾患の症状を持たないため、自分が変異遺伝子を持っていることに気付かないことが多く、疾患の存在が家族内で認識されるのは子供が症状を示した後になることが一般的です。
この遺伝のパターンを理解することは、疾患のリスク評価や遺伝カウンセリングにおいて重要です。家族歴や遺伝的検査を通じて、保因者である可能性がある親が特定されることがあります。
頻度
原因
アスパラギンは、タンパク質の構成成分であるだけでなく、細胞内の有毒なアンモニアの分解、タンパク質の修飾、脳内の神経伝達物質の生成にも重要です。ASNS遺伝子の突然変異は、アスパラギン合成酵素の機能的な減少または喪失につながり、これが疾患の根底にあります。
食事から摂取されるアスパラギンは、体の多くの細胞で酵素の不足を補うことができますが、アスパラギンは血液脳関門を通過することができないため、脳細胞はこのアミノ酸の欠乏に直面します。アスパラギン合成酵素欠損症が脳細胞に及ぼす影響の全容はまだ完全には理解されていませんが、疾患の重篤な臨床的特徴から、アスパラギンが正常な脳の発達に不可欠であることが明らかです。この疾患は、特に脳の発達に関して、アスパラギンの生物学的重要性を示しています。
分子遺伝学
Ruzzoら（2013年）: 血縁関係のない4家系の患者9人からASNS遺伝子のホモ接合性または複合ヘテロ接合性のミスセンス変異（108370.0001-108370.0003）を同定しました。これらの変異は機能研究は行われなかったものの、細胞研究で2つの変異タンパク質は野生型に比べて発現レベルが低く、3番目の変異タンパク質は高いことが示されました。2人の患者ではアスパラギンのレベルが低下しており、3人目の患者ではグルタミンとアスパラギン酸のレベルが上昇していました。これらの所見は、ASNSDの神経学的に限定された表現型に関連している可能性があります。
Sunら（2017年）: インド人の血縁家族からASNSDを発症した2人の姉妹において、ASNS遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異（R340H；108370.0004）を同定しました。
Abhyankarら（2018年）: 保存されていた新生児血液スポットの全ゲノムシークエンシングからASNS遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（G366D、108370.0005；V243A、108370.0006）を同定しました。この乳児は、特別な診断を受けることなく生後15ヶ月で死亡しましたが、ASNSDに一致する典型的な所見を有していました。
Guptaら（2017年）: 非血縁関係のインド人家族からASNSDを発症した女児において、ASNS遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異（A380S；108370.0007）を同定しました。
Sacharowら（2018年）: 首長族の両親から生まれたASNSDを有する2人のきょうだいにおいて、ASNS遺伝子のホモ接合体変異（R49Q；108370.0008）を同定しました。
これらの研究は、ASNSDに関連するASNS遺伝子のさまざまな変異を明らかにし、この疾患の遺伝的な多様性を示しています。また、変異がASNSの機能に与える影響や、それが臨床的表現型にどのように関連しているかについての理解を深めるのに寄与しています。
動物モデル
この研究は、アスパラギン合成酵素の欠損が脳の構造と機能に与える影響を理解する上で重要な情報を提供しており、特に脳の発達障害に関連する症状に焦点を当てています。
疾患の別名
ASNSD
Congenital microcephaly-severe encephalopathy-progressive cerebral atrophy syndrome
Disorder of asparagine metabolism
ASNS欠乏症
先天性小頭症-重症脳症-進行性脳萎縮症候群
アスパラギン代謝異常症
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
