ASNS

aspartate ammonia ligase
glutamine-dependent asparagine synthetase
TS11
TS11 cell cycle control protein

ASNS遺伝子とその産物であるアスパラギン合成酵素に関する説明は、生物学と生化学の観点から見て重要です。ここでの主要なポイントをまとめると以下のようになります。

ASNS遺伝子の役割:
ASNS遺伝子はアスパラギン合成酵素の合成を指示する。
この酵素は全身の細胞に存在し、アスパラギン酸をアスパラギンに変換する。

アミノ酸の変換プロセス:
グルタミンというアミノ酸がこの変換を助け、過程でグルタミン酸に変換される。
アスパラギン合成酵素は体内のアスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸の4つのアミノ酸のバランスを保つのに役立つ。

アスパラギンの重要性:
アスパラギンは多くのタンパク質の合成に必要。
細胞内の有毒なアンモニアの分解に関与し、タンパク質の修飾にも重要。
脳内の神経伝達物質を作るのに必要。

アスパラギンの合成と血液脳関門:
アスパラギンは食事から摂取可能だが、血液脳関門を通過できない。
そのため、脳細胞はアスパラギンを生成するためにアスパラギン合成酵素に依存している。

この情報は、アスパラギン合成酵素が生体内でどのような重要な役割を果たしているかを理解するのに役立ちます。また、アスパラギンの合成と調整が生物学的プロセスにどのように影響を与えるかを示しています。特に、脳の機能と健康においてアスパラギンが果たす役割は特筆すべきです。

Asparagine synthetase deficiency　アスパラギン合成酵素欠損症　615574 AR　3　

Grecoら(1987)による研究では、ヒトのASNS遺伝子がクローニングされました。これは、BHKハムスター細胞株の温度感受性(ts)変異体で細胞増殖サイクルのG1期への進行が阻害されるts11を相補する能力に基づいていました。この遺伝子は2kbのmRNAに転写され、ヒト、ハムスター、マウスの細胞株で発現し、約550アミノ酸のタンパク質をコードします。また、Ruzzoら（2013）は、Asnsが成体マウスの脳で高発現しており、発生中の胚マウス脳の皮質板や神経前駆細胞が存在する脳室および脳室下帯でも発現していることを発見しました。この発見は、ASNS遺伝子とそのタンパク質産物の生物学的役割を理解する上で重要です。

遺伝子構造に関するZhangらの1989年の研究は以下の通りです。

ASNS遺伝子は全長が35キロベース（kb）に及び、13のエキソン（遺伝情報を含むDNAの区間）を含んでいることが示されました。
この遺伝子の5-プライム上流領域は、他のハウスキーピング遺伝子（細胞の基本的な機能を担う遺伝子）と同様に、従来のTATAボックスとCAATボックスを欠いています。これらのボックスは遺伝子の転写開始点に位置し、転写因子の結合部位として機能しますが、ASNS遺伝子ではこれらが存在しないことが特徴です。
また、ヒトとハムスターのASNS遺伝子は共に5-プライム領域においてG+C（グアニンとシトシン）含量が高いことが観察されました。これはDNAメチル化を通して遺伝子の発現に影響を及ぼしている可能性があることを示唆しています。
この研究は、ASNS遺伝子の構造的特徴とその遺伝的調節メカニズムに関する貴重な情報を提供しています。特に、伝統的な転写制御領域を欠くことやG+C含量が高いことが、遺伝子の機能や発現にどのように影響を与えるかについての理解を深めることができます。

SNS遺伝子は、ヒトとハムスターのハイブリッドを用いた酵素分析により、7番染色体に位置していることがArfinら（1983年）によって割り当てられました。その後、Lambertら（1986年）が分子プローブを用いてこの割り当てを確認しました。さらに、Grecoら（1989年）はゲノムプローブを使用して、ts11遺伝体座がヒト7番染色体の長腕に位置し、TCRB遺伝体座に近接していることを発見しました。in situハイブリダイゼーションにより、この遺伝体座は7q21-q31により正確に位置づけられました。また、ts11プローブによって検出された遺伝子ファミリーの他の2つのメンバーは染色体8pter-q24と21pter-q22に位置していることが明らかになりました。

Hengら（1994年）は、蛍光in situハイブリダイゼーションを用いて、ASNS遺伝子が7q21.3により詳細に局在していることを精密化しました。

これらの研究は、ASNS遺伝子の正確な位置を特定するための重要なステップを示しています。

Siuら（2002年）の研究では、ATF4（Activating Transcription Factor 4）がヒトのASNS（アスパラギン合成酵素）遺伝子の特定領域であるnutrient-sensing response element-1（NSRE1）に結合し、栄養ストレス状況下でASNS遺伝子の転写を活性化することが明らかにされました。この研究は、ASNS遺伝子の調節メカニズムに関する重要な洞察を提供しており、細胞が栄養不足にどのように反応して生存を維持するかを理解する上で重要です。具体的には、ATF4は栄養ストレスに応答して活性化され、ASNS遺伝子の発現を促進することにより、アスパラギンの合成を増加させることが示唆されています。これは、細胞の生存と機能維持において重要な役割を果たす遺伝子発現の調節機構の一例です。

アスパラギン合成酵素欠損症（ASNSD）と関連するASNS遺伝子の変異についての複数の研究を要約しています。以下にその要点をまとめます。

Ruzzoら（2013年）:
4家系の血縁のないASNSD患者9人において、ASNS遺伝子に3つの異なるホモ接合性または複合ヘテロ接合性ミスセンス変異を同定。
表現型は小頭症、精神運動発達遅延、進行性脳症、発作性または神経過敏性活動を特徴とし、脳画像では皮質萎縮、脳室拡大、皮質形成異常が見られた。
6人は乳児期に死亡。細胞研究では変異タンパク質の発現レベルが異なることが示された。

Sunら（2017）:
インド人の血縁家族からASNSDを発症した2人の姉妹において、ASNS遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異（R340H）を同定。

Abhyankarら（2018）:
新生児血液スポットの全ゲノムシークエンシングにより、ASNS遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（G366D、V243A）を同定。この乳児は生後15ヶ月で死亡した。

Guptaら（2017）:
非血縁関係のインド人家族からASNSDを発症した女児において、ASNS遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異（A380S）を同定。

Sacharowら（2018）:
血縁関係にある首長族の両親から生まれたASNSDを有する2人のきょうだいにおいて、ASNS遺伝子のホモ接合体変異（R49Q）を同定。

これらの研究は、ASNS遺伝子の変異がASNSDの原因であり、この疾患が神経系に重大な影響を与えることを示しています。また、疾患の臨床的特徴や遺伝的変異の多様性についても明らかにしています。

Ruzzoら（2013年）は、低型Asns変異を持つホモ接合体マウスの研究を行いました。このマウスは、酵素活性が約20％しか残っていない状態でした。研究により、これらのマウスには脳の構造異常が見られたことが明らかになりました。具体的には、脳の皮質の厚さが減少し、脳室が拡大していることが確認されました。また、これらの変異マウスは学習と記憶に関しても障害があることが示されました。ただし、変異マウスは運動や発作の異常は示さなかったことが報告されています。

この研究は、低型Asns変異の影響を理解するための重要な情報を提供しており、特に脳の構造と機能に関連する影響に焦点を当てています。

ALLELICバリアント（8例）：　ClinVar はこちら

.0001 アスパラギン合成酵素欠損症
Asns, phe362val
Ruzzoら（2013）は、アスパラギン合成酵素欠損症（ASNSD; 615574）を有するイラン系ユダヤ人2家系の罹患者において、ASNS遺伝子におけるホモ接合性のc.1084T-G転座を同定し、その結果、高度に保存された残基においてphe362からval（F362V）への置換が生じた。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。この変異は家系の疾患と分離し，dbSNP（135 ビルド），1000 ゲノムプロジェクト，エクソームシークエンシングプロジェクトのデータベース，1,160 例の対照群，261 例の自社エクソームでは認められなかった．先祖を一致させた対照80人中1人に認められ、イラン系ユダヤ人の先祖を持つ人の保因者頻度は0.0125であった。ハプロタイプ解析から創始者効果が示唆された。In vitroでの機能発現研究では、HEK293およびCOS-7細胞における変異型ASNSタンパク質の量が野生型に比べて減少していることが示された。グルタミンとアスパラギン酸は1家系の患者で増加していた。Ruzzoら（2013）は機能喪失効果を仮定した。

.0002 アスパラギン合成酵素欠損症
Asns, arg550cys
アスパラギン合成酵素欠損症（ASNSD；615574）のバングラデシュ人の両親から生まれた血縁関係にある3人の男兄弟姉妹において、Ruzzoら（2013）は、ASNS遺伝子におけるホモ接合性のc.1648C-T転移を同定し、arg550-to-cys（R550C）置換をもたらした。フランス系カナダ人の家族から得られた3人の男児の兄弟姉妹は、R550Cとc.17C-Aの複合ヘテロ接合体であり、ala6-glu（A6E; 108370.0003）置換を生じていた。どちらの変異も高度に保存された残基に生じた。この変異は全ゲノム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認された。いずれの変異も，dbSNP（135 ビルド），1000 ゲノムプロジェクト，エクソームシークエンシングプロジェクトのデータベース，あるいは 1,160 例の対照，169 例の自社エクソーム，300 例の祖先一致対照では認められなかった．HEK293細胞およびCOS-7細胞を用いたin vitro機能発現試験では、変異型A6Eタンパク質の量は野生型に比べて減少していたが、変異型R550Cタンパク質は野生型に比べて増加していた。アスパラギンレベルは各家族から1人の患者で減少していた。Ruzzoら（2013）は、ASNSタンパク質の量の減少（A6E）または機能の低下（R550C）による機能喪失効果を仮定した。

.0003 アスパラギン合成酵素欠損症
ASNS、ALA6GLU
Ruzzoら(2013)によるアスパラギン合成酵素欠損症(ASNSD; 615574)の兄弟姉妹に複合ヘテロ接合状態で認められたASNS遺伝子のala6-to-glu(A6E)変異については、108370.0002を参照。

.0004 アスパラギン合成酵素欠損症
ASNS、ARG340HIS
Sunら（2017）は、血縁関係にあるインド人の両親の間に生まれた、横隔膜過形成を伴うアスパラギン合成酵素欠損症（ASNSD；615574）の2人の姉妹において、ASNS遺伝子のホモ接合性のc.1019G-A転移を同定し、その結果、酵素のC末端ドメインの高度に保存された残基においてarg340からhis（R340H）への置換が生じた。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。両親と罹患していない兄弟姉妹はこの変異をヘテロ接合性で有していた。この変異は公的データベースにも内部データベースにも見つからなかった。検査を受けた1人の姉妹は血漿中のアスパラギン濃度が低下しており、診断の裏付けとなった。

.0005 アスパラギン合成酵素欠損症
Asns, gly366glu
保存された新生児血液スポットの全ゲノムシークエンシングにより、Abhyankarら（2018）はASNS遺伝子に複合ヘテロ接合体変異を有する乳児を同定した：c.1097G-A転移（c.1097G-A、NM_001673.4）はgly366-to-glu（G366E）置換をもたらし、c.728T-C転移はval243-to-ala（V243A）置換をもたらす（108370.0006）。いずれの変異も高度に保存されたアスパラギン合成酵素ドメインで生じた。変異はサンガー配列決定により確認された。それぞれの親はいずれかの変異をヘテロ接合体であった。G366E変異体は1000 Genomes Project、ExAC、UK10Kデータベースには存在せず、V243A変異体は1000 Genomes ProjectとExACデータベースでそれぞれ0.0002と0.000008という低いマイナーアレル頻度であり、ホモ接合では見られなかった。

.0006 アスパラギン合成酵素欠損症
Asns, val243ala
Abhyankarら(2018)によるアスパラギン合成酵素欠損症(ASNSD; 615574)患者において複合ヘテロ接合状態で認められた、val243からala(V243A)への置換をもたらすASNS遺伝子のc.728C-T転移(c.728C-T, NM_001673.4)についての考察は、108370.0005を参照。

.0007 アスパラギン合成酵素欠損症
ASNSD、ARA380SER
非血縁のインド人の両親から生まれたアスパラギン合成酵素欠損症（ASNSD; 615574）の女児において、Guptaら（2017）は、ASNS遺伝子のエクソン11にホモ接合性のc.1138G-T転座（chr7.97,483,992C-A, GRCh37）を同定し、C末端のアスパラギン合成酵素ドメインにala380-to-ser（A380S）置換をもたらした。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。この変異はExACデータベースにおいて0.000008313の頻度であった。構造モデリングにより、この変異はhelix-turn-helixモチーフとASNS機能に影響することが示唆された。

.0008 アスパラギン合成酵素欠損症
ASNS, ARG49GLN
Sacharowら（2018）は、首長国の血縁関係にある両親から生まれたアスパラギン合成酵素欠損症（ASNSD; 615574）の2人のきょうだいにおいて、ASNS遺伝子のホモ接合性のc.146G-A転移（c.146G-A, NM_183356）を同定し、arg49からglnへの（R49Q）置換をもたらした。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、家族内で本疾患と分離した。この変異体はgnomADデータベースでは頻度が低い（7.21 x 10(-6)）。構造モデリングにより、この変異はタンパク質のグルタミン結合ポケットに影響することが示唆された。患者の線維芽細胞を用いた研究では、アスパラギン欠乏細胞培地では対照と比較してほとんど細胞増殖がみられず、ヘテロ接合体の両親の線維芽細胞では対照と比較して中程度の細胞増殖がみられた。R49G変異体はASNSの合成や安定性には影響しないようであった。

c.1193A>G
c.1084T>G
c.17C>A
c.1614G>A
c.1556G>A
c.1165G>C
c.146G>A
c.139T>G

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