疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
Aromatase deficiency アロマターゼ欠損症 613546 3
アロマターゼ欠損症は、染色体15q21上に位置するCYP19A1遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異により発生する珍しい常染色体劣性遺伝病です。この遺伝子はアロマターゼ酵素をコードしており、この酵素はアンドロゲンをエストロゲンに変換する重要な役割を持っています。アロマターゼの活性不足により、体内でエストロゲンが十分に合成されなくなり、その結果、エストロゲンレベルが低下し、アンドロゲンレベルが相対的に上昇します。
アロマターゼ欠損症の影響は、胎児期から成人期にわたり様々な形で現れます。胎児期には、アロマターゼの不活性化により胎盤でのエストロゲン合成が阻害され、これが胎児や母体に男性化の影響を及ぼすことがあります。女性乳児では、偽性両性具有としての特徴が見られ、母親には多毛やにきびが現れることがあります。罹患した女性は通常、出生時にこれらの特徴により診断されます。さらに、嚢胞性卵巣や骨成熟の遅延といった問題が小児期や思春期に現れることがあります。成人した罹患女性は、原発性無月経、乳房発育不全、男性化、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症を呈することが一般的です。
男性では、出生時には顕著な症状が見られないことが多いですが、成人期には高身長、骨格成熟の遅延、骨端閉鎖の遅延、骨痛、宦官様体型、過剰な脂肪などの症状が現れることがあります。
エストロゲン補充療法は、男性でも女性でもこれらの症状を逆転させることができる治療法です。この療法は、エストロゲンの不足を補い、アンドロゲンとエストロゲンのバランスを正常化し、アロマターゼ欠損症に関連する多くの健康問題の改善に寄与します。アロマターゼ欠損症の診断と治療には、内分泌学、遺伝学、生殖医学などの専門知識が必要であり、個々の患者に合わせた治療計画の策定が重要です。
CYP19A1遺伝子の変異によって引き起こされるアロマターゼ欠損症は、エストロゲンの産生が不足し、一方でアンドロゲンのレベルが異常に高くなることを特徴とします。このホルモンの不均衡は、性的発達の障害や骨の成長の異常、インスリン抵抗性などの複数の健康問題に繋がります。
### 性的発達の障害
女性では、エストロゲンの不足により、乳房の発達不全、月経の遅延または欠如、子宮や卵巣の未発達など、正常な性的発達が妨げられます。男性でも、エストロゲンは骨の成長や性的機能の正常な維持に必要であり、その不足は性的発達に影響を及ぼす可能性があります。
### 骨の成長と健康
エストロゲンは、骨の成長と維持に重要な役割を果たします。エストロゲンの不足は、成長期の子供における骨の成長遅延や成人における骨粗しょう症のリスク増加に繋がります。
### 代謝異常
エストロゲンとアンドロゲンの不均衡は、インスリン抵抗性を引き起こすことがあります。これは糖尿病のリスクを高めると共に、心血管疾患の危険性も増加させる可能性があります。
### 胎盤と胎児への影響
アロマターゼ欠損症を持つ胎児を妊娠している女性では、胎盤を通じて過剰なアンドロゲンが母体の血流に移行し、母体に一時的なアロマターゼ欠損症の徴候や症状を引き起こすことがあります。
アロマターゼ欠損症の治療には、エストロゲン補充療法が含まれることがあり、これによってエストロゲンの不足が補われ、関連する徴候や症状の改善を目指します。しかし、治療は患者の年齢や具体的な症状に応じて個別に調整される必要があります。また、アロマターゼ欠損症の診断と治療には、内分泌学者や遺伝カウンセラーなどの専門家の支援が不可欠です。
アロマターゼ欠損症は、アロマターゼ酵素の活性が不足することによりエストロゲンが十分に合成されず、テストステロンのレベルが相対的に増加する疾患です。アロマターゼは、アンドロゲン（男性ホルモン）をエストロゲン（女性ホルモン）に変換する酵素で、この酵素の欠損によって様々な身体的特徴や健康上の問題が引き起こされます。
女性（46,XX）の場合、外性器が明確に女性または男性と識別できない場合があります。生殖器官は通常通り発達していますが、小児期に卵巣嚢腫が発生しやすく、排卵が障害される可能性があります。思春期には、乳房の成長や月経などの第二次性徴が見られないことが多く、にきびや多毛症が発生する傾向があります。
男性（46,XY）では、通常の男性外性器を持って生まれますが、性欲減退、精子生成の問題、精巣の小ささや停留睾丸などの問題が生じることがあります。
アロマターゼ欠損症は男女共通の特徴も持っており、手足の骨が過剰に成長して異常に高身長になる、骨のミネラル化の遅れや骨粗鬆症、インスリン抵抗性による高血糖、過体重や脂肪肝のリスクが高まるなどの特徴があります。
妊娠中の女性がアロマターゼ欠損症の胎児を妊娠している場合、女性自身はこの疾患を持っていないにもかかわらず、アロマターゼ欠損症の軽度の症状を経験することがあります。これには、多毛症、にきび、クリトリスの肥大、声の低下などがあり、これらの症状は出産後すぐに消失することが一般的です。
アロマターゼ欠損症は、アロマターゼ酵素の働きに関わる遺伝子の変異によって引き起こされます。遺伝子検査により診断が確定され、ホルモン補充療法などによる治療が行われます。エストロゲンの補充は、特に女性の患者において、第二次性徴の発現や骨密度の改善に役立ちます。
臨床的特徴
Bulun（1996年）は、アロマターゼ欠損症の7例の臨床的特徴を検討しました。これらの症例は、妊娠後期の母体の男性化、新生児の女性におけるクリトリス肥大や後陰唇癒合、成人女性における成長スパート欠如、乳房発育不全、原発性無月経、多嚢胞性卵巣など多様な表現型を含んでいます。男性では、正常な生殖器と思春期の発育が認められ、成人時の身長が非常に高く、骨粗鬆症、大睾丸症、不妊症が特徴でした。
Maffeiら（2004年）は、29歳のアロマターゼ欠損症の男性患者について報告し、線状成長の持続、宦官様体型、びまん性骨痛、両側停留睾丸などを示しました。この患者は複雑な代謝異常症候群を呈しており、男性ホルモンの高用量投与により、エストラジオールと男性ホルモンの比率が著しく不均衡になりました。エストロゲン治療により、黒色表皮腫、インスリン抵抗性、肝脂肪肝炎が改善され、血糖コントロールが向上し、2つの頸動脈プラークが消失しました。
これらの報告は、アロマターゼ欠損症が、性差の発現、代謝異常、心血管系疾患のリスク増加など、様々な身体的および代謝的影響を及ぼすことを示しています。特に、エストロゲンの役割は、性的特徴の発現だけでなく、骨の健康、代謝状態、心血管系の健康においても重要であることが強調されています。アロマターゼ欠損症の治療には、エストロゲンやアンドロゲンの補充療法が含まれ、患者の症状や健康状態の改善に寄与します。
生化学的特徴
1. 妊婦の母体血清エストラジオールとエストリオールの低下: アロマターゼ欠損症を持つ妊婦では、エストラジオールとエストリオールの血中濃度が非常に低くなります。これらのホルモンは胎児の正常な発育に重要であり、その低下は胎児に影響を及ぼす可能性があります。一方で、母体のテストステロン濃度は異常に高くなります。
2. 乳児期の女性におけるFSHの高値とエストリオールの非検出: 罹患女性では、乳児期から卵胞刺激ホルモン（FSH）のレベルが高くなっていますが、エストリオールは検出されません。これは、エストロゲン合成経路の初期段階で問題があることを示しています。
3. 思春期における多嚢胞性卵巣の超音波所見と高いFSH及びLHレベル: 思春期を迎えた罹患女性では、多嚢胞性卵巣が超音波で観察され、FSHおよび黄体形成ホルモン（LH）のレベルが高くなっています。これらの変化は、エストロゲンの不足によるものと考えられます。
4. 成人罹患男性におけるエストラジオールの非検出、非常に高いFSH及びLHレベル、骨の問題: 成人男性では、エストラジオールが検出されず、FSHとLHのレベルが非常に高くなっています。さらに、骨端の癒合不全と骨粗鬆症が観察され、精液分析に異常が見られます。これらは、エストロゲンの不足が成人男性の生殖機能と骨の健康に及ぼす影響を示しています。
これらの所見は、アロマターゼ欠損症がエストロゲンの生産に重大な影響を及ぼし、性的発達、生殖機能、骨の健康に関連する様々な症状を引き起こすことを示しています。この疾患の診断と治療には、これらの生化学的マーカーの詳細な評価が重要です。
遺伝
この遺伝のパターンでは、両親がヘテロ接合体（キャリア）である場合、彼らの子供が疾患を発症する確率は25%（4分の1）になります。この計算は、各親が変異遺伝子を子供に伝える確率がそれぞれ50%であることに基づいています。その結果、子供が変異遺伝子のコピーを両親からそれぞれ受け継ぐ確率は、以下のように計算されます：
– 変異遺伝子を受け継がない（健康な遺伝子のコピーを両親から受け継ぐ）確率: 25%（4分の1）
– 一方の親から変異遺伝子のコピーを受け継ぐ（キャリアになる）確率: 50%（2分の1）
– 両方の親から変異遺伝子のコピーを受け継ぐ（疾患を発症する）確率: 25%（4分の1）
アロマターゼ欠損症の場合、CYP19A1遺伝子における変異は、エストロゲンの生合成に必要なアロマターゼ酵素の機能不全を引き起こし、結果としてエストロゲンレベルの低下とアンドロゲンレベルの上昇をもたらします。疾患の症状や徴候は、個体が遺伝子の変異したコピーを両親からそれぞれ受け継いだ場合にのみ現れます。このため、疾患の管理と治療には、遺伝カウンセリングや内分泌学的介入が含まれることがあります。
頻度
原因
CYP19A1遺伝子の変異によってアロマターゼの活性が低下または消失すると、アロマターゼ欠損症が発症します。この疾患は、アンドロゲンからエストロゲンへの変換不足により特徴づけられ、エストロゲンのレベルの低下とアンドロゲンのレベルの上昇を引き起こします。このホルモンの不均衡は、女性の性的発育の遅れや障害、異常な骨成長、インスリン抵抗性など、多岐にわたる症状を引き起こす可能性があります。さらに、妊娠中の女性がアロマターゼ欠損症の胎児を持つ場合、胎盤を通じて過剰なアンドロゲンが母体に移行し、母体に一時的な症状を引き起こすことがあります。
アロマターゼ欠損症の診断と管理は、ホルモン補充療法や適切な医療介入を通じて行われます。これにより、エストロゲンのレベルを正常化し、骨密度の減少や他の関連する症状を改善することが目指されます。また、この疾患の理解は、エストロゲンとアンドロゲンが人間の発達や健康においてどのように相互作用するか、またそのバランスがどのように重要であるかを浮き彫りにします。アロマターゼ欠損症の研究は、性ホルモンの生物学的役割や、性ホルモンに依存する疾患の治療に対する新たな洞察を提供します。
治療・臨床管理
Bilezikianらによる研究は、アロマターゼ欠損症患者に共役エストロゲンを3年間投与した結果、骨量が回復したことを示しました。この治療結果は、エストロゲンが骨密度の維持と増加に不可欠であることを強調しています。また、エストロゲン補充療法が、男性および女性のアロマターゼ欠損症患者において症状の回復を促すことがJonesらによる研究で要約されています。
これらの研究結果は、エストロゲン補充療法がアロマターゼ欠損症の管理において有効であることを示しています。治療を通じて、エストロゲンの産生が減少したり消失したりすることによる骨密度の減少、成長遅延、性的発達の障害などの症状を軽減または逆転させることができます。このように、エストロゲン補充療法はアロマターゼ欠損症患者の生活の質を向上させ、長期的な健康に寄与する可能性があります。重要なのは、治療計画は患者の個々のニーズに合わせて慎重に調整されるべきであり、治療の進行とともに定期的なモニタリングが行われるべきであるということです。
分子遺伝学
Itoら（1993）による研究は、性的幼児性、原発性無月経、出生時の曖昧な外性器、多嚢胞性卵巣を有する18歳の女性で、CYP19A1遺伝子の2つの異なる変異の複合ヘテロ接合が見られた最初の成人の症例を報告しました。この発見は、アロマターゼ欠損症の診断と理解に大きな進展をもたらしました。
原田ら（1992）は、アロマターゼ蛋白分子の発現に起因する遺伝的欠損症が胎児期に発生することを証明しました。CYP19A1遺伝子にインフレームで29アミノ酸をコードする87bpの挿入体が見つかり、この変異によってアロマターゼの正常な機能が妨げられることが示されました。
森島ら（1995）は、イタリア系で血縁関係にある家族の兄妹でアロマターゼ遺伝子の突然変異のホモ接合性を同定しました。この研究は、アロマターゼ欠損症がいかに家族内で遺伝するかを示す一例です。
Linら（2007年）は、CYP19A1遺伝子の変異を持つ3つの家系の4人の患者を報告しました。これらの患者は、アンドロゲン化の程度が様々で、思春期不全を有していました。この研究は、アロマターゼ活性の残存レベルが患者の臨床的表現型に影響を与える可能性があることを示唆しています。
これらの研究を通じて、アロマターゼ欠損症の分子的基盤に関する理解が深まりました。特定の遺伝子変異がどのようにしてこの疾患のさまざまな表現型を引き起こすかについての知識が拡大し、将来的にはより効果的な治療法の開発につながる可能性があります。
疾患の別名
Estrogen synthetase deficiency
Oestrogen synthetase deficiency
Placental aromatase deficiency
胎盤アロマターゼ欠損症による46,XX性発育障害（DSD）
エストロゲン合成酵素欠損症
エストロゲン合成酵素欠損症
胎盤アロマターゼ欠損症
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
