疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
Aromatase excess syndrome アロマターゼ過剰症候群 139300 AD 3
アロマターゼ過剰症候群は、アロマターゼ酵素の活性が過剰になることにより、エストロゲンの体内濃度が異常に高くなる状態です。アロマターゼは男性ホルモン（アンドロゲン）を女性ホルモン（エストロゲン）に変換する酵素で、この過剰な活性化によって男女ともにエストロゲン関連の身体的特徴や健康上の問題が発生します。
男性の場合、小児期後期から思春期にかけて乳房肥大（症候性乳房）が起こることが特徴的です。加えて、骨の成長と発育が通常よりも早まり、骨の成熟が加速するため、最終的に成人時の身長が低くなる傾向があります。成長スパートが早く始まり、早期に終了するため、最終的に低身長となる可能性が高くなります。
女性の場合、アロマターゼ過剰症候群による徴候や症状は一般的にはあまり目立ちませんが、乳房の過度な増大（巨大乳房症）、月経不順、場合によっては低身長が観察されることがあります。これは、女性の体が元々エストロゲンの影響を受けやすいため、症状が男性ほど顕著に現れないためです。
生殖能力に関しては、アロマターゼ過剰症候群を持つ男性および女性の多くで、生殖能力が正常であることが報告されています。しかし、エストロゲンの過剰な影響によって生殖システムに影響が及ぶ可能性が完全に排除されるわけではなく、個々の症例によっては生殖に関する問題が生じる可能性もあります。
アロマターゼ過剰症候群の診断は、血中エストロゲン濃度の測定、遺伝子検査を通じて行われます。治療は、エストロゲンの過剰な影響を緩和するためのホルモン療法や、症状に応じた対症療法が考慮されることがあります。特に男性での乳房肥大や女性での巨大乳房症に対しては、外科的な手術が必要となる場合もあります。
アロマターゼ過剰症候群は、CYP19A1遺伝子の再配列によってアロマターゼ酵素の産生が亢進し、結果としてエストロゲン産生が過剰になる病態です。この状態では、アンドロゲンからエストロゲンへの変換が通常よりも活発に行われます。この過剰なエストロゲンの影響は、男性と女性で異なる症状を引き起こします。
### 男性での影響
男性では、アロマターゼ過剰症候群によりエストロゲンレベルが異常に高くなることで、乳房肥大（女性化乳房）や低身長が引き起こされます。これは、エストロゲンが骨端線の早期閉鎖を促進し、成長期の身長増加を制限するためです。
### 女性での影響
女性では、月経不順や低身長が見られます。エストロゲンレベルの異常は、月経周期の乱れを引き起こし、同様に骨の成長に影響を与えることができます。
### 遺伝子再配列のタイプ
アロマターゼ過剰症候群を引き起こすCYP19A1遺伝子の再配列には、重複、欠失、逆位など複数のタイプがあります。これらの再配列によって、CYP19A1遺伝子は通常発現しない組織で活性化され、過剰なアロマターゼが産生されることになります。
– 重複: CYP19A1遺伝子の一部が二重になり、酵素の過剰産生を引き起こします。
– 欠失と融合: CYP19A1遺伝子とその近傍の遺伝子の一部が取り除かれ、残ったDNAが融合して新たな融合遺伝子を形成します。これにより、アロマターゼが通常よりも多く産生されます。
– 逆位: DNAが切断され、反転して染色体に再挿入されることで、融合遺伝子が産生され、アロマターゼ産生の増加が引き起こされます。
これらの遺伝子変異によるアロマターゼの過剰産生は、エストロゲンレベルの異常な上昇をもたらし、アロマターゼ過剰症候群の徴候および症状につながります。治療には、エストロゲンの影響を抑制する薬剤の使用や、症状に応じた支持療法が含まれることがあります。
臨床的特徴
### 男性での影響
– 女性化乳房: 過剰なエストロゲンの影響で乳房が肥大します。
– 早発成長: 過剰なエストロゲンによって成長が促進されるものの、
– 骨端早期癒合: 長期的にはエストロゲンが骨端線の早期閉鎖を引き起こし、成人身長が低下します。
研究によると、特定の患者ではアロマターゼ活性が正常の50倍に達し、末梢でのアンドロゲンからエストロゲンへの変換が過剰に行われていました。
### 女性での影響
– 月経不順: エストロゲンレベルの異常は月経周期に影響を及ぼします。
– 低身長: 骨端早期癒合により影響を受けます。
### 家族性の事例
– ある家系では、女性を介して伝わる遺伝パターンで、正常な男性性器を伴う顕著な女性化乳房が複数の男性に見られました。血漿中エストラジオール濃度とテストステロン濃度の比の上昇が確認されています。
– 別の家系では、「家族性副腎女性化」の原因とされるステロイド芳香族化の増加が報告されました。この家系では、男性と女性の両方で女性化乳房や早発成長が観察され、ACTH依存性の副腎女性化が示唆されています。
アロマターゼ過剰症候群の遺伝パターンは、X連鎖性劣性遺伝または常染色体優性遺伝の可能性があるとされています。治療には、アロマターゼ阻害剤やホルモン治療が含まれる場合があり、これによってエストロゲンの過剰産生を抑制し、関連する症状を軽減します。
この疾患は、エストロゲンの生物学的作用とその代謝経路の理解を深める貴重な事例となっており、遺伝的要因がホルモンのバランスにどのように影響を及ぼすかを示しています。
遺伝
罹患者が罹患した片親から変異を受け継ぐ場合、その親もまた同じ遺伝子変異を持っており、疾患の特徴を示す可能性があります。これは「垂直伝播」と呼ばれ、疾患が親から子へと直接遺伝するパターンを示します。
一方で、新たな遺伝子変異、すなわち「de novo」変異が原因で発症する場合もあります。これは、家族に疾患の既往歴がなくても、子供が特定の遺伝子変異を発症する原因となる場合があります。de novo変異は、子供の遺伝子においてのみ見られ、親の遺伝子には存在しない変異です。
常染色体優性遺伝病の特徴は、一方の親からのみ変異遺伝子を受け継いでいる場合でも疾患が発症することがあり、その症例の約50%の確率で子供に遺伝する可能性があることです。しかし、de novo変異の場合、親が変異を持っていないため、その特定の疾患が家族内で繰り返し発生するリスクは通常低くなります。
頻度
原因
男性では、アロマターゼの過剰活動が原因で、エストロゲンのレベルが異常に高まり、女性化乳房や骨成長の制限などの症状が現れることがあります。これは、特に思春期の男性において社会的および心理的な困難を引き起こす可能性があります。
女性の場合、エストロゲンの増加は月経不順や低身長など、さまざまな生殖系統の症状を引き起こす可能性があります。これは、エストロゲンが女性の生殖システムにおいて重要な調節因子であるためです。
アロマターゼ過剰症候群の診断は、ホルモンレベルの詳細な分析と患者の臨床症状の評価に基づいて行われます。治療は、症状の管理とホルモンレベルの正常化に焦点を当てています。アロマターゼ抑制剤の使用は、エストロゲンの生成を抑制し、ホルモンバランスを改善する一般的な治療方法です。しかし、患者の年齢、性別、および特定の症状に応じて、治療計画は個別に調整される必要があります。
アロマターゼ過剰症候群に対する適切な医療介入は、患者の生活の質を大幅に改善し、将来的な健康問題のリスクを低減させることができます。患者とその家族に対する継続的な支援と教育も、疾患の長期的な管理において重要です。
分子遺伝学
Tiulpakovら（2005年）によって報告されたロシアの大規模な血統で見られたアロマターゼ過剰症候群は、染色体15q21.2の再配列によって生じたキメラ転写物の発生によるものでした。この再配列は、プロモーターを含むTRPM7遺伝子のエクソン1に先行するCYP19の全コード配列を含んでおり、これによってアロマターゼの過剰発現が引き起こされました。
これらの発見は、アロマターゼ過剰症候群が単に遺伝子の変異によるものではなく、染色体の構造的な変化によっても引き起こされ得ることを示しています。これらの構造的な変化により、アロマターゼ遺伝子が過剰に活性化され、正常ではない組織や細胞でのエストロゲンの過剰生産が生じ、男性及び女性におけるエストロゲン依存性の症状や身体的特徴の発現につながります。アロマターゼ過剰症候群の診断と治療においては、これらの分子遺伝学的なメカニズムの理解が重要となります。
遺伝的不均一性
Binderら（2005）の研究は、アロマターゼ過剰症候群における遺伝的不均一性を示唆しています。この研究で取り上げられた家族は、3世代にわたって7人の男性が思春期前の女性化乳房（男性における乳房の発達）で苦しんでいるという特徴があり、この症状は常染色体優性の形式で遺伝しているようでした。この家族の成員は、エストロンの上昇、17-β-エストラジオールの正常高値、およびテストステロンの低値という特有のホルモンプロファイルを示していました。罹患した成人男性はすべて子供をもうけており、彼らの血清テストステロン値は低値である一方、エストラジオールとエストロンの値は正常か高かったです。
研究チームはp450アロマターゼ遺伝子（CYP19A1遺伝子）の変異を特定しようとしましたが、SSCP（単離ストランドコンホメーション多型）解析を用いたこの遺伝子の代替非翻訳エクソンおよびすべてのコーディングエクソンの調査、またFISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）解析を用いたプロモーター領域の検査にもかかわらず、明確な遺伝子の変異や大きな逆位は検出されませんでした。
この結果は、アロマターゼ過剰症候群が単一の遺伝子変異によって引き起こされるわけではなく、症状の背後には複数の遺伝的、生化学的因子が関与している可能性を示しています。疾患の遺伝的基盤の不均一性は、アロマターゼ過剰症候群が異なるメカニズムによって引き起こされ得ることを示唆しており、これは診断や治療戦略の開発において重要な意味を持ちます。著者らは、アロマターゼ過剰症候群のホルモン的、生化学的、遺伝的基盤が不均一であると結論づけ、この疾患の理解を深めるためにはさらなる研究が必要であると指摘しています。
歴史
女性化乳房の遺伝的背景には、男性限定で現れる常染色体優性遺伝、常染色体劣性遺伝、およびX連鎖遺伝の可能性が指摘されています。WallachとGarcia（1962）による報告では、2人の兄弟、その父親、および父方の叔父が思春期から両側女性化乳房を示す家族が紹介され、この症状は男性において正常なホルモン環境に対する乳房の過敏反応の遺伝的傾向によるものとされました。また、常染色体劣性遺伝の可能性も示唆されており、これは特に親が血縁関係にあり、複数の兄弟が影響を受ける家系で観察されますが、この疾患が男性限定であるため、女性を通じて劣性遺伝する可能性があるとされています。
さらに、Berkovitzら（1985）は、女性化乳房につながるアロマターゼ活性亢進がX連鎖遺伝による可能性を提唱しました。この仮説は、女性化乳房の発症におけるアロマターゼ酵素の役割を強調し、エストロゲンとアンドロゲンのバランスの変化が乳房組織に与える影響についての理解を深めるものです。
これらの研究と報告は、女性化乳房の発症に影響を与える様々な遺伝的要因とホルモンメカニズムを浮き彫りにし、将来の研究や治療法の開発に向けた基盤を提供しています。重要なのは、女性化乳房の発症メカニズムを理解し、患者に適した治療選択肢を提供することです。
疾患の別名
Familial gynecomastia due to increased aromatase activity
Hereditary gynecomastia
Increased aromatase activity
アロマターゼ活性上昇による家族性女性化乳房
遺伝性女性化乳房
アロマターゼ活性の亢進
参考文献
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
