疾患概要
アデノシンデアミナーゼ（ADA）欠損症は、ADA遺伝子が原因で重症複合免疫不全症（SCID）を引き起こす遺伝性疾患で、免疫系に深刻な影響を及ぼします。以下は、この疾患に関連する主な特徴と症状です。
免疫防御の欠如:
SCID患者は細菌、ウイルス、真菌に対する免疫防御が事実上欠落しており、重篤な感染症に非常に弱い。
繰り返す感染症:
これらの感染症は日和見生物によって引き起こされることが多く、通常は正常な免疫系を持つ人では病気を引き起こさない。
主な症状:
肺炎、慢性下痢、広範囲の皮膚発疹。罹患した小児は成長が遅く、発達遅滞を示すことがある。
診断と生存率:
多くの場合、生後6ヵ月でSCIDと診断される。治療を受けない場合、通常2歳を過ぎても生存することは難しい。
遅発型または晩発型SCID:
約10％から15％の症例では、免疫不全の発症が生後6ヵ月から24ヵ月に遅れるか、または成人期まで遅れる。
遅発例では、免疫不全は重症化しない傾向があり、上気道炎や耳の感染症を繰り返すことが多い。
長期的な影響:
時間の経過とともに、慢性肺障害、栄養不良、その他の健康障害を発症する可能性がある。
ADA欠損症の治療は、早期診断と適切な治療によって助けられることが多いです。骨髄移植や遺伝子治療などの治療法が進化しており、これらの方法によって生存率と生活の質が向上しています。
遺伝性アデノシンデアミナーゼ（ADA）欠損症による重症複合免疫不全症（SCID）は、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞がすべて欠如または機能不全である特徴的な状態です。この病態は、染色体20q13上のADA遺伝子（608958）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされます。
SCIDの表現型スペクトル:
ADA欠損症によるSCIDは、様々な表現型スペクトルを持ちます。
最も重症の場合、乳児期に発症し、通常早期に死亡します。
10～15％の患者は生後6～24ヵ月齢までに「遅れて」発症し、感染症の重症度は低く、免疫学的悪化も緩やかです。
さらに少数の患者は4歳～成人期に「遅れて」発症し、診断されます。
「部分的」ADA欠乏症:
赤血球では酵素活性が低下しているが、白血球や他の有核細胞では正常の5～80％の酵素活性を保持しています。
ADA欠損症の頻度:
ADA欠損症は、SCID全症例の約15％、常染色体劣性SCID症例の約3分の1を占めます（Hershfield, 2003）。
ADA欠損症によるSCIDは、免疫系の重要な構成要素が不足するため、治療を受けなければ生命を脅かす病態となります。この疾患の診断と治療は早期に行われることが重要であり、骨髄移植や遺伝子治療などが治療選択肢として検討されます。また、部分的ADA欠乏症の症例では、一部の免疫機能が保持されていることもあり、症状の重症度が異なることがあります。
臨床的特徴
早期発症SCID
Giblettら（1972年）の研究:
細胞性免疫の障害と赤血球ADA活性の欠如を持つ2人の女児を報告。
1人は生後22ヵ月で重度のリンパ球減少と繰り返す呼吸器感染症、カンジダ症を経験。
もう1人は3歳半で、生後2年は正常だったが、その後重度の肺機能不全と肝脾腫を発症。
Parkmanら（1975年）の研究:
常染色体劣性遺伝のADA欠損症によるSCIDの2家系3例を報告。
いずれの乳児も赤血球ADA活性は検出できず、2人の乳児は骨髄移植により免疫が回復。
Meuwissenら（1975年）の報告:
ADA欠損症によるSCIDのワークショップについて報告し、表現型が常染色体劣性遺伝であることを指摘。
一部の患者には特徴的な骨格異常と胸腺の退縮がみられた。
Hershfield（2003年）の指摘:
ADA欠損症の患者では、ADAの基質である2-プライム-デオキシアデノシン三リン酸（dATP；dAXP）のレベルが30倍から1500倍以上に上昇すると述べている。
これらの研究は、ADA欠損症によるSCIDの患者における免疫機能の重大な障害、感染症への脆弱性、および可能な骨格異常や胸腺退縮などの特徴を示しています。これらの情報は、この重篤な遺伝性疾患の診断と治療において重要な基盤となります。また、骨髄移植などの治療法が免疫機能の回復に有効であることも示されています。
遅発性または晩発性SCID
これらの研究は、アデノシンデアミナーゼ（ADA）欠損症による重症複合免疫不全症（SCID）の「遅発性」または「晩発性」のケースに焦点を当てています。ADA欠損症によるSCIDは、通常乳児期に発症し、重篤な症状を呈することが一般的ですが、これらの研究は、発症が遅れたり、成人期まで発症しないケースも存在することを示しています。
Santistebanら（1993）:
ADA欠損症によるSCIDの「遅発性」または「晩発性」患者7例を報告。
これらの患者の中には、症状の発現が9歳、12歳、12ヶ月のケースがありましたが、診断はそれぞれ14ヶ月、2歳、3歳で行われた。
培養T細胞と赤血球中のデオキシアデノシンヌクレオチド濃度は、典型的な早期発症SCID患者と部分的ADA欠乏の間に位置していた。
Umetsuら（1994）:
ADA欠損症によるSCIDの2人の姉妹を報告。
生後9ヶ月でPseudomonas敗血症とPneumocystis肺炎によりSCIDと診断されたケースと、姉である健康な39ヶ月齢の子供がADA欠損であることが判明したケース。
Shovlinら（1993）:
成人発症のADA欠損症を持つ2人の姉妹について報告。
HIV陰性であり、34歳と35歳の女性が、小児期からの喘息と再発性胸部感染症、および他の感染症を経験。
Ozsahinら（1997）:
異なる表現型を持つ2人のADA欠損成人について報告。
一方は小児期に頻繁な感染症を経験し、もう一方は健康な28歳の男性で、後者は家族のSCID歴に基づいて同定された。
Hershfield（2003）:
遅発性または晩発性の患者では、赤血球dATP（dAXP）が30〜300倍上昇することを述べています。
これらの報告は、ADA欠損症によるSCIDが、乳児期だけでなく、より遅い時期や成人期にも発症する可能性があることを示しており、その診断と治療において留意すべき重要なポイントです。これらの遅発性または晩発性の症例は、SCIDの診断と治療において個別のアプローチが必要であることを示唆しています。また、これらの症例は、ADA欠損症に関連する疾患のスペクトラムが広いことを示しています。
部分的ADA欠損症
「部分的」ADA欠損症は、全ての細胞でADA酵素活性が完全に欠如するわけではなく、一部の細胞では正常な酵素活性の一部を保持する免疫不全症です。以下は、この状態に関する重要な研究とその発見を要約したものです。
Jenkins（1973年）とJenkinsら（1976年）の研究:
南アフリカのカラハリ・サン（「ブッシュマン」）の患者で免疫不全を伴わない「部分的」ADA欠損症を報告。
ADA活性は赤血球で2～3％、白血球で10～12％、線維芽細胞で10～30％と低下。
兄弟姉妹も同様のADA値を示し、両親は中間の値を示した。
Hartら（1986年）の研究:
南アフリカのバントゥー語を話すXhosa人の患者で類似の部分的ADA欠損を報告。
赤血球のADAレベルは正常の6～9％だが、白血球のADAは約30％で、酵素はin vitroで安定性が低い。
Hirschhornら（1979年）の研究:
免疫不全を伴わないADA欠損症で、変異型ADA酵素が不安定な患者を報告。
Hirschhornら（1983年）の研究:
赤血球にADAを欠くが、リンパ球には様々な量の活性を保持する部分的ADA欠損症の4人の小児を報告。
いずれも免疫学的に重大な欠損はなかった。
HirschhornとEllenbogen（1986年）の研究:
ニューヨーク州の新生児スクリーニングプログラムで同定された5人の部分的ADA欠損症患者を報告。
いずれも免疫学的異常はなかった。
Hershfield（2003年）の指摘:
部分的ADA欠損症患者では赤血球dATP（dAXP）がゼロから約30倍上昇することを述べた。
これらの研究は、ADA欠損症が免疫不全を伴わない場合もあることを示しています。特に、赤血球のADA活性が低いにもかかわらず、免疫系が正常に機能するケースがあることを明らかにしています。また、特定の集団において部分的ADA欠損症の頻度が高いことや、遺伝的異質性があることも示されています。これらの発見は、ADA欠損症の遺伝的および臨床的な理解を深めるのに役立っています。
その他の特徴
Ratechら（1985）:
ADA欠損によるSCID患者8人の死後所見を報告。
7例で腎メサンギウム硬化症、6例で副腎皮質硬化症が観察された。
骨髄または酵素注入を受けた患者では変化が軽度だった。
Bollingerら（1996）:
ADA欠損が確認された新生児のケースを報告。
肝炎を伴う遷延性高ビリルビン血症を発症したが、ADA補充療法後に治癒。
肝生検で肥大した泡沫状肝細胞や好酸球浸潤が観察された。
Hirschhornら（1980）:
ADA欠損患者23人のうち2人に神経学的異常が報告され、赤血球輸注による酵素補充で改善した例を報告。
神経学的異常には運動障害、眼振、感音性難聴が含まれた。
Rogersら（2001）:
ADA-SCID患者と非ADA欠損SCID患者の症例マッチング研究。
認知能力では2群間で有意差なし、しかしADA-SCID患者ではdATPレベルとIQに逆相関がみられた。
ADA-SCID患者は行動障害が年齢と正の相関を示した。
これらの報告は、ADA欠損症が多系統にわたる影響を及ぼすことを示しており、免疫不全のみならず、神経学的、行動的、および臓器関連の問題も引き起こす可能性があることを示唆しています。これらの様々な症状は、ADA欠損症の治療戦略の策定や管理において考慮されるべき重要な要因です。また、これらの症状は、遺伝的異常が体の異なるシステムにどのように影響を及ぼすかを理解する上での有用な洞察を提供します。
遺伝
遺伝のメカニズム:
常染色体劣性疾患では、両親から受け継がれる遺伝子の両コピーが変異している場合にのみ症状が発現します。
この症状の発現には、両親からそれぞれ変異した遺伝子のコピーを1つずつ受け継ぐ必要があります。
両親の状態:
両親は通常、変異した遺伝子の1つのコピーを持っていますが、症状を示さない「保因者」です。
保因者は疾患に罹患していないため、通常は健康です。
子供への影響:
両親が変異した遺伝子を持っている場合、子供がこの疾患を発症する確率は各妊娠ごとに25%です。
子供が1つの変異遺伝子のみを受け継ぐ場合（確率50%）、彼らもまた無症状の保因者となります。
25%の確率で、子供は変異した遺伝子を全く受け継がず、疾患に罹患するリスクも保因者になるリスクもありません。
ADA欠損症は、その希少性と劣性遺伝の性質のため、一般的には家族歴や遺伝カウンセリングを通じてのみ特定されます。また、新生児スクリーニングプログラムを通じて早期に発見されることもあります。劣性遺伝の疾患の場合、遺伝カウンセリングは、親や親族が将来の妊娠において疾患リスクを理解するのに役立ちます。
頻度
アデノシンデアミナーゼ（ADA）欠損症は、非常にまれな遺伝性疾患であり、主に重症複合免疫不全症（SCID）の形態として現れます。この疾患の発生率に関しては、以下のように推定されています：
ADA欠損症は、全世界の新生児の約20万から100万人に1人の割合で発生すると推定されています。これは非常にまれな頻度であり、希少疾患のカテゴリーに分類されます。
ADA欠損症は、SCIDの全症例の約15％を占めているとされます。
原因
ADA遺伝子の役割:
ADA遺伝子はアデノシンデアミナーゼという酵素の産生を指示します。
この酵素は全身に存在しますが、特にリンパ球と呼ばれる白血球で最も活性が高いです。
リンパ球の機能:
リンパ球は、抗体を作り出したり、感染した細胞を直接攻撃したりすることで、体を細菌やウイルスなどの侵入者から守ります。
リンパ球は胸腺やリンパ節などの特殊なリンパ組織で産生され、免疫系の重要な部分を構成します。
アデノシンデアミナーゼ酵素の機能:
この酵素は、DNAの分解過程で生成されるデオキシアデノシンという分子を無害なデオキシイノシンに変換することで、体内から除去します。
ADA遺伝子の変異による影響:
ADA遺伝子に変異がある場合、アデノシンデアミナーゼの活性が低下または失われ、デオキシアデノシンが体内に蓄積します。
この蓄積はリンパ球にとって有毒であり、特に胸腺の未成熟リンパ球がこの毒性に対して脆弱です。
これによりリンパ球が早期に死滅し、免疫系が正常に機能しなくなります。
SCIDの発症:
リンパ球の減少と機能不全は、感染に対する体の防御能力を著しく低下させ、SCIDの特徴的な徴候や症状を引き起こします。
ADA欠損症によるSCIDは、免疫系の重要な部分であるリンパ球の成熟と機能に重大な影響を与えるため、感染症に非常に脆弱な状態をもたらします。そのため、この疾患は早期診断と治療が非常に重要です。治療には骨髄移植、遺伝子治療、または酵素補充療法が含まれることがあります。
治療・臨床管理
酵素補充療法
Polmarら（1976年）、Zieglerら（1980年）、Markertら（1987年）、Hershfieldら（1987年、1995年）、Levyら（1988年）による研究は、アデノシンデアミナーゼ（ADA）欠損症による重症複合免疫不全症（SCID）の治療法に関する重要な情報を提供しています。
Polmarら（1976年）の研究:
ADA欠損症によるSCIDの小児に対し、正常なADA活性を持つ凍結照射赤血球を用いた酵素補充療法を行い、成功したと報告。
治療後、胸腺の影が現れ、リンパ球反応と免疫グロブリンの合成が証明された。
Zieglerら（1980年）の研究:
ADA陽性赤血球輸注による治療を受けた患者を報告。
免疫学的再構成は認められず、患者は17ヵ月で死亡した。
Markertら（1987年）の研究:
赤血球輸血の効果が持続しなかった5例のADA欠損症例を報告。
Hershfieldら（1987年）の研究:
ポリエチレングリコール修飾ウシ腸管ADA（PEG-ADA）によるSCID ADA欠損患者2例の治療成功を報告。
PEG-ADA治療により、Tリンパ球の増加と免疫機能の顕著な改善がみられた。
Levyら（1988年）の研究:
3歳でADA欠損によるSCIDの症状を発症した小児を報告。
PEG修飾ADAによる週1回の治療で、Tリンパ球数とマイトジェンに対する反応が正常になった。
Hershfield（1995年）の総説:
PEG-ADA治療は、血漿中でアデノシン（Ado）とデオキシアデノシン（dAdo）を分解し、細胞内濃度と急速に平衡化することによって作用すると述べている。
PEG-ADA治療により、リンパ球数が増加し、免疫機能が改善される。
これらの研究は、ADA欠損症によるSCIDの治療において酵素補充療法が有効であることを示しています。特に、ポリエチレングリコール修飾ウシ腸管ADA（PEG-ADA）による治療は、免疫機能の改善に寄与し、患者の生存期間と生活の質を向上させることが示されています。これらの治療法は、特にHLA同一骨髄ドナーがいない場合や、HLA-ハプロ同一骨髄移植のリスクが高すぎる患者にとって重要な治療選択肢となります。
骨髄移植
これらの研究は、重症複合免疫不全症（SCID）を持つ患者、特にアデノシンデアミナーゼ（ADA）欠損症患者における骨髄移植（BMT）の成果を詳しく検討しています。骨髄移植は、SCIDの患者にとって重要な治療選択肢の一つです。
BortinとRimm（1977）:
SCID患者69人の特徴と治療結果について報告。
HLA遺伝子型が同一のドナーからの骨髄移植を受けた患者が6ヶ月生存率が最も高かった。
KennyとHitzig（1979）:
骨髄移植から生還したSCID患者80人中18人を調査。
そのうち3人にADA欠損症がみられた。
Buckleyら（1999）:
ADA欠損症患者13人のうち11人が骨髄移植後に生存していることを報告。
ハプロアイデンティカル骨髄移植を受けた9人の小児のうち7人が移植後1.6年から15.6年生存。
6人で造血キメラが確認された。
T細胞数と機能は移植後約3～4ヶ月で改善されたが、B細胞数と機能の改善はそれほど顕著ではなかった。
これらの報告は、骨髄移植がSCID、特にADA欠損症の患者において生存率を向上させる有効な治療方法であることを示しています。特に、HLA遺伝子型が一致するドナーからの移植は、より良い結果をもたらすことが示されています。ただし、B細胞の回復がT細胞ほど顕著ではないことから、移植後の免疫系の機能回復は個々の患者で異なる可能性があります。これらの研究結果は、ADA欠損症を含むSCIDの治療戦略を計画する際に重要な情報を提供します。
病因
Mitchellら（1978年）の研究:
デオキシアデノシンとデオキシグアノシンがT細胞に特に毒性を示すが、B細胞には毒性がないことを発見。
デオキシシチジンまたはジピリダモールの添加により、これらのデオキシリボヌクレオシドの毒性が防がれた。
Bossら（1981年）の研究:
エクト-5-プライムヌクレオチダーゼの欠損は、ADAの一次欠損の二次的なものであると結論。
Cohenら（1978年）の研究:
SCIDのADA欠損患者の赤血球において、2-プライム-デオキシアデノシン三リン酸（dATP）が大幅に増加していることを観察。
Van de Wieleら（2002年）の研究:
T細胞のアポトーシスが胸腺において主に発生することを指摘。
ADA欠損症におけるdATPの毒性は、リボヌクレオチド還元酵素の阻害と関連している。
Apasovら（2001年）の研究:
Ada -/-マウスは、脾臓、リンパ節、胸腺のサイズとリンパ球含有量が顕著に減少していることを発見。
Ada -/-マウスの成熟T細胞は、外因性アデノシンの増加によりTCR誘導活性化が減少している。
これらの研究は、ADA欠損症において、リンパ球、特にT細胞に対するアデノシンとその誘導体の毒性が免疫不全の主な原因であることを示しています。また、これらの代謝産物が細胞内でのリンパ球の生存と機能に重要な影響を及ぼしていることを示唆しています。この知見は、ADA欠損症における免疫系の障害と、その治療において重要な情報を提供しています。
分子遺伝学
早期発症SCID:
Hirschhornら（1975年）によって最初に報告されたADA欠損SCID患者で、Valerioら（1986年）はADA遺伝子における2つの変異（608958.0001; 608958.0005）の複合ヘテロ接合を同定。
Akesonら（1987年）は、ADA欠損SCID患者におけるADA遺伝子のいくつかの二遺伝子変異を報告（例えば、608958.0004; 608958.0006; 608958.0017）。
Umetsuら（1994年）により報告された2人の姉妹において、Arredondo-Vegaら（1994年）はADA遺伝子の2つのスプライス部位変異（608598.0022; 608598.0023）の複合ヘテロ接合を同定。
遅発性または晩発性SCID:
Santistebanら（1993年）は、ADA欠損による遅発性または晩発性のSCID患者7例において、ADA遺伝子に変異を同定（例えば、608958.0020および608958.0032）。
部分的ADA欠損症:
部分的ADA欠損症患者において、Hirschhornら（1989年、1990年）はADA遺伝子にいくつかの二遺伝子変異を同定（608958.0009-608958.0015）。
これらの研究は、ADA欠損症によるSCIDの遺伝的背景を明らかにし、患者の遺伝的診断と治療戦略の開発に重要な情報を提供しています。また、これらの変異はSCIDのさまざまな表現型、特に早期発症型、遅発型、晩発型、部分的欠損症の理解に寄与しています。
遺伝子型と表現型の関係
Hirschhornら（1994）:
2.5歳で重症肺炎とリンパ球減少症を経験し、ADA欠損によるSCIDと診断された患者。
特別な治療なしに状態が劇的に改善し、16歳で健康な青年に。
体細胞モザイク現象により、ADA正常造血細胞が生体内で選択された可能性がある。
Hirschhornら（1996）:
再発性感染症とリンパ球減少症を呈した患者。
ADA遺伝子の2つの変異（スプライス部位変異とミスセンス変異）の複合ヘテロ接合が同定。
残存するADA活性により症状が軽度に留まった可能性。
その他の関連症例:
X-連鎖性SCIDやファンコニー貧血、ブルーム症候群などで、復帰型細胞や変異部位での復帰が観察された。
ADA遺伝子のホモ接合性スプライス部位変異に関連する遅発性SCIDの例。
Arredondo-Vegaら（1998）:
ADA欠損の表現型は、対立遺伝子によるADA活性の総和と強く関連している。
1〜1.5％の残存ADA活性が免疫機能を維持するのに一致することが見出された。
これらの研究は、ADA欠損症の臨床的な表現が、遺伝子型によって異なることを示しています。特に、体細胞モザイクや復帰型突然変異が、症状の軽減や自然な免疫系の回復に寄与することがあります。このような現象は、遺伝子治療や遺伝子編集技術の応用において重要な洞察を提供する可能性があります。また、この病気の理解を深めることで、より効果的な治療戦略の策定に貢献することが期待されます。
動物モデル
Abbottら（1986年）の研究:
マウスの「wasted」（wst）疾患がADAの構造遺伝子の突然変異によって引き起こされるという証拠を発表。
このマウスモデルは、ヒトのADA欠損症と同様に免疫不全と神経学的異常を示し、離乳後すぐに死亡する。
Migchielsenら（1995年）とWakamiyaら（1995年）の研究:
アデノシンデアミナーゼを発現しないマウスは、重度の肝細胞変性で周産期に死亡することを報告。
Blackburnら（1998年）の研究:
2段階の遺伝子操作戦略を用いて、複合免疫不全を含むヒトのADA欠損に関連する多くの特徴を保持したADA欠損マウスを作製。
重篤なT細胞およびB細胞のリンパ球減少、胸腺と脾臓における2-デオキシアデノシンとdATPの蓄積、S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼの阻害、重篤な肺機能不全、骨異常、腎病理を示した。
これらの研究は、ADA欠損症に関する基本的な病態生理学を理解するための動物モデルがいかに重要かを示しています。特に、ヒトのADA欠損症と類似した特性を持つ動物モデルの開発は、疾患のメカニズムを解明し、効果的な治療法の開発に貢献する可能性があります。また、異なる種間でのADAの機能の違いを理解することも、遺伝的治療戦略の設計において重要です。
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
