RET遺伝子

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(更新日：2023/11/25)

1 RET遺伝子

RET遺伝子

RET遺伝子産物は、カルシウムイオン結合活性と膜貫通型受容体タンパク質チロシンキナーゼ活性を可能にする。アポトーシス過程に関与するシステイン型エンドペプチダーゼ活性の活性化、ニューロン細胞間接着、シグナル伝達の正の制御など、いくつかの過程に関与する。エンドソーム膜および細胞膜に存在。細胞膜タンパク質複合体および受容体複合体の一部。ヒルシュスプルング病、家族性甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍2A型、多発性内分泌腫瘍2B型、褐色細胞腫に関与。膵臓がんのバイオマーカー。

承認済シンボル：RET
遺伝子名：ret proto-oncogene
参照：
HGNC: 9967
遺伝子OMIM番号164761
Ensembl :ENSG00000165731
AllianceGenome　: HGNC : 9967
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：Cadherin related,　Receptor tyrosine kinases
遺伝子座: 10q11.21

RET遺伝子の機能

参照

RET遺伝子は膜貫通型受容体をコードしており、タンパク質のチロシンプロテインキナーゼファミリーのメンバーである。GDNF（グリア細胞系列由来神経栄養因子）や他の関連タンパク質などのリガンドがコードされたレセプターに結合すると、レセプターの二量体化が刺激され、細胞の分化、成長、移動、生存に役割を果たす下流のシグナル伝達経路が活性化される。コードされたレセプターは、神経系の発生、および神経堤に由来する器官や組織の発生において重要である。このがん原遺伝子は、細胞遺伝学的再配列と活性化点突然変異の両方を通して、がん原性の活性化を受けることがある。RET遺伝子の変異はヒルシュスプルング病や中枢性低換気症候群と関連しており、腎欠損の患者でも確認されている。2017年9月、RefSeqより提供。

RET遺伝子の発現

副腎（RPKM 10.2）、前立腺（RPKM 1.3）、その他9組織で発現に偏りあり

RET遺伝子と関係のある疾患

※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。

Medullary thyroid carcinoma（MTC）　甲状腺髄様がん

155240
AD（常染色体優性）　 3

10番染色体上のRET遺伝子（164761）の変異により家族性MTCが発症する。家族性MTCは、1q21-q22に位置するNTRK1遺伝子（191315）の変異によっても起こりうる。

甲状腺髄様がん（MTC）は、カルシトニン（114130）を分泌する甲状腺の濾胞傍C細胞の悪性腫瘍であり、散発的に、または多発性内分泌腫瘍（MEN）2型（171400を参照）／家族性甲状腺髄様がん（FMTC）症候群の構成要素として発生する（Abu-Ameroら、2006による要約）。濾胞上皮細胞由来の甲状腺がんは非髄様甲状腺がんと呼ばれ、いくつかのサブタイプからなる（188550を参照）。

甲状腺髄様がんの約75％は散発性であり、これらの症例は片側性である。両側の多巣性髄様がんは、常染色体優性多発性内分泌腫瘍II型（MEN2A；171400）の主要な特徴である。さらに、多発性内分泌腫瘍の甲状腺外症状を認めない家族性甲状腺髄様癌の症例がある。このような家系はFarndonら(1986)によって観察された。

MEN2Aで観察されている原発性限局性皮膚アミロイドーシス(PLCA)は、複数の罹患者が甲状腺髄様癌のみと関連している家系でも報告されている(Ferrerら、1991)。

Rakoverら(1994)は、16歳と19歳の時に孤立性家族性甲状腺髄様癌が診断された2人の兄弟について述べている。2人とも1歳の時にヒルシュスプルング病が同定された。この家族の他の12人は甲状腺髄様癌であった。著者らは、これはヒルシュスプルング病と孤立性家族性甲状腺髄様癌との関連についての最初の報告であるが、両者ともRET遺伝子の突然変異（164761）との関連が知られているので、この関連は驚くべきことではないと述べている。

Multiple endocrine neoplasia IIA　多発性内分泌腫瘍IIA

171400
AD（常染色体優性）　 3

多発性内分泌腫瘍IIA型（MEN2A）は、染色体10q11上のRET癌遺伝子（164761）のヘテロ接合体変異によって引き起こされる。

多発性内分泌腫瘍IIA型は、甲状腺髄様癌（MTC）、褐色細胞腫、副甲状腺腺腫を含む多発性内分泌腫瘍の常染色体優性症候群である。MEN2B(162300)は、褐色細胞腫を伴うまたは伴わないMTCを特徴とし、口唇、舌および結腸の神経節細胞腫などの特徴的な臨床異常を伴うが、副甲状腺機能亢進症は伴わず、RET遺伝子の突然変異によっても引き起こされる(Loreらによる要約、2001年)。

臨床的特徴

SchimkeとHartmann（1965）は、豊富なアミロイド間質を伴う褐色細胞腫と甲状腺髄様がんの症候群を記載した。類似しているが異なる病態が、内分泌腫瘍を伴う粘膜神経腫症（MEN2B；162300）に記載されている。Steinerら（1968年）は、歴代に11例の症例を有する家系を報告した。褐色細胞腫は両側性で、副甲状腺腺腫が数例に認められ、1例はクッシング症候群であった。Steinerら(1968)は、この疾患を「多発性内分泌腫瘍症、II型」と呼び、Wermer(MEN1; 131100)によって報告され、Steinerら(1968)によってI型と呼ばれた多発性内分泌腺腫症と区別した。Urbanski(1967)は、副甲状腺腺腫もこの症候群の一部であることを発見した。

MeyerとAbdel-Bari(1968)は、髄様癌は甲状腺の傍濾胞細胞のサイロカルシトニン産生新生物であるという見解と一致する所見を発表した。これらの患者の一部における副甲状腺過形成または腺腫は、サイロカルシトニンの低カルシウム血症作用による二次的なものである可能性がある。Johnstonら(1970)や他の研究者は甲状腺髄様癌によるカルシトニン分泌を示している。

Kaplanら（1970）は、副腎髄質が甲状腺のものと区別できないカルシトニン様物質を産生することを生物学的およびラジオイムノアッセイにより示した。彼らは甲状腺の傍濾胞細胞は神経堤由来であることを示唆した。甲状腺の髄様癌が傍濾胞細胞から発生し、その起源細胞と同じようにサイロカルシトニンを産生することがあるという所見は、副甲状腺の過形成とおそらく副甲状腺腺腫との関連を説明するものであろう。Poloyanら(1970)は甲状腺髄様癌と褐色細胞腫の転移巣の組織学的類似性に感銘を受けた。Keiserら(1973)は、ヒスタミナーゼが髄様癌の転移巣の同定に有用であることを指摘した。彼らの意見では、副甲状腺腺腫はこの疾患の主要な特徴である。

Pearsonら(1973)は、多発性内分泌腫瘍が外科的に確認された血縁者21人について研究した。21人全員が甲状腺髄様がんであった。副腎褐色細胞腫が10人に認められ、6人は両側性であった。3人に1つ以上の副甲状腺に腺腫様過形成がみられ、10人に主細胞過形成がみられた。甲状腺癌は数人の患者で肝臓、肺、骨など他の部位に転移していた。すべての患者で末梢のサイロカルシトニンが上昇していた。末梢副甲状腺ホルモンが上昇していたのは2人だけであった。しかし、副甲状腺ホルモンは検査した全患者の下甲状腺静脈で上昇していた。Hamiltonら(1978)は、尿中エピネフリン分画の増加は甲状腺髄様癌のカルシトニンラジオイムノアッセイに匹敵する、MEN IIにおける褐色細胞腫の高感度で信頼できるスクリーニングテストであることを示唆した。

Carneyら（1975年）は、無症状の12歳の少女に両側副腎髄質過形成を発見した。彼女には両側甲状腺癌と副甲状腺機能亢進症があった。尿中バニリルマンデル酸濃度が上昇したため、副腎が検査された。移動する神経堤細胞は、ホルムアルデヒド蒸気に暴露されると蛍光を発する芳香族アミンの前駆体を脱炭酸して貯蔵することができる。最後は、エンテロクロマフィン、気管支のアルギロフィル細胞、ランゲルハンス島、甲状腺の傍濾胞細胞などの神経堤起源を同定する方法である。これらは総称してアミン前駆体取り込み脱炭酸酵素（APUD）系と呼ばれている（Pearse, 1969）。Tischlerら(1976)は、甲状腺髄様癌、気管支カルチノイド、褐色細胞腫の培養細胞が短時間のオール・オア・ナッシングの活動電位を示すことを証明し、神経起源の証拠を拡大した。

Eastonら（1989年）は臨床経過に基づいて、遺伝子保因者の41％が70歳時点では無症状であると推定した。この症候群の初期症状を検出するための標準的な検査によるスクリーニングでは、31歳までに推定93％まで浸透率が上昇した。女性の遺伝子保因者では甲状腺髄様癌の発症が早く、褐色細胞腫が家族内に集積する傾向があることが示唆された。

Multiple endocrine neoplasia IIB　多発性内分泌腫瘍IIB

162300
AD（常染色体優性）　 3

多発性内分泌腫瘍IIB型（MEN2B）は、染色体10q11上のRET遺伝子（164761）のヘテロ接合体変異によって引き起こされる。95％は、RET遺伝子のエクソン16に特異的なM918T変異（164761.0013）を有している。

多発性内分泌腫瘍IIB型（MEN2B）は、侵攻性甲状腺髄様癌（MTC）、褐色細胞腫、粘膜神経鞘腫および角膜神経肥厚を特徴とする常染色体優性遺伝の過誤腫性症候群である。ほとんどの罹患者は、充実した口唇、肥厚した眼瞼、高いアーチ状の口蓋、およびマルファノイド体型などの特徴的な身体的特徴を有する。その他の特徴としては、骨格異常および胃腸障害がある（MorrisonおよびNevinによる総説、1996年）。

臨床的特徴

WilliamsとPollock（1966）は、多発性真性神経鞘腫、褐色細胞腫および甲状腺がんを有する血縁関係のない2人の患者を報告した。甲状腺がんはMEN2Aと同様に髄様型（MTC）であった。褐色細胞腫と神経線維腫症との関連はよく知られているが、この病態では神経腫瘍は真性神経腫、すなわち主に神経細胞からなる。患者にカフェオレ斑がみられることがある。神経腫は眼瞼縁、口唇および舌に小結節として発生する。口唇はびまん性に肥大する。WilliamsとPollockの症例の父親は、娘たちと同様に非常に厚い口唇、眼瞼および舌の病変を有していた。彼は甲状腺髄様癌で、褐色細胞腫を示唆する症状があり、腹部手術後に38歳で死亡した。Schimkeら(1968)も症例を報告している。Cunliffeら(1968)は甲状腺髄様癌でカルシトニン分泌を証明した。患者は19歳の少女で、にきび、マルファン症候群の特徴、舌と眼瞼の神経腫、突出した口唇、結節性甲状腺腫、手足と口腔周囲の色素沈着、近位型ミオパチー、緩い運動、潮紅発作があった。マルファン症候群を示唆する特徴として、高アーチ口蓋、開胸術、両側空洞底、高位膝蓋骨、側弯症があった。マルファン体型と空洞底は、多くの症例で顕著な特徴である。叢の過形成を伴う巨大結腸が特徴的である（Carney and Hayles, 1977）。大腸憩室も発生する。粘膜神経鞘腫は口唇、前舌、結膜、鼻および喉頭粘膜に発生する。髄様神経線維は角膜を横断する。Bartlettら（1968年）は6世代にわたる罹患者を報告している。表現型が認められたら予防的甲状腺切除術を行うべきである(Wolfeら、1973)。ヒスタミナーゼに加えて、DOPA脱炭酸酵素も甲状腺髄様癌で高値を示す(Atkinsら、1973年)。後者の酵素は褐色細胞腫でも認められる。

Carneyら(1976)とDyckら(1979)は、3世代に7人の罹患者を持つ血統を報告している。MEN2Aとは対照的に、どの患者にも副甲状腺疾患は認められなかった。著者らは「多発性内分泌腫瘍2b型」という名称を提案した。Carneyら(1980)は、この疾患において副甲状腺に臨床的に重要な病変がないことを確認した。KullbergとNieuwenhuijzen Kruseman(1987)は、少なくとも22年間甲状腺髄様癌の肝転移があることが知られていた患者について述べた。この家族の罹患者には、この疾患の緩徐な経過を示す他の特徴がみられた。アカラシア型の臨床像を伴う食道運動障害は主要な問題である(Baylin, 1989)。

FrynsとChrzanowska(1988)は、パラクリンあるいはオートクリン成長因子を制御する遺伝子の変異がこの疾患に関係する可能性を示唆している。

MorrisonとNevin (1996)はこの症候群の総説を発表した。彼らは、Wagenmann(1922)とFroboese(1923)が最初にこの疾患を報告したことから、Wagenmann-Froboese症候群という用語を使用した。甲状腺癌および多発性粘膜神経腫は、事実上すべての罹患者に発生する。腸神経節の新形成は患者の40％以上に、褐色細胞腫は50％に、Marfanoid habitus（高身長で四肢が細長い、くも指症などMarfan症候群に特徴的な外見をもつ）は75％に認められる。MEN2A患者では粘膜神経腫が認められないことが鑑別診断の主な基準である。

しばしば巨大結腸を伴う消化管の神経腫大（神経節細胞腫）は、MEN2Bの特徴である。角膜神経肥厚（髄膜化角膜神経線維）は、粘膜神経腫と同様の特徴である。Kaneら(1995)は、甲状腺髄様癌が角膜神経肥厚と関連し、多発性内分泌腫瘍症候群の他の側面を伴わない珍しい血統を報告した。祖父と1人の娘(共に角膜神経肥厚を認めた)は甲状腺髄様癌であり、その娘の娘1人は角膜神経肥厚とC細胞過形成の両方を認めた。中間世代の成人3人は角膜神経肥厚のみであった。DNA配列分析により、MEN2AおよびMEN2Bでそれぞれ変異が報告されているRET遺伝子のエクソン10、11およびエクソン16には変異がないことが判明した。

Pheochromocytoma　褐色細胞腫

171300
AD（常染色体優性）　 3

孤立性褐色細胞腫の発症感受性は、染色体2q11上のTMEM127遺伝子（613403）および染色体14q23上のMAX遺伝子（154950）を含むいくつかの遺伝子の生殖細胞系列変異によって引き起こされる可能性がある。

褐色細胞腫はいくつかの症候群の一部として発生することが最も多く、これらの症候群を引き起こす遺伝子の変異が褐色細胞腫のみを発現する患者において同定されている。これらには、VHL遺伝子の変異（608537）によって引き起こされるフォン・ヒッペル・リンダウ症候群（VHL；193300）、およびRET遺伝子の変異（164761）によって引き起こされる多発性内分泌腫瘍IIA型（MEN2A；171400）およびIIB型（MEN2B；162300）がある。褐色細胞腫はまた、傍神経節腫1型（PGL1；168000）、2型（PGL2；601650）、3型（PGL3；605373）、4型（PGL4；115310）および5型（PGL5； 614165）であり、それぞれSDHD（602690）、SDHAF2（613019）、SDHC（602413）、SDHB（185470）およびSDHA（600857）遺伝子の変異によって引き起こされる。褐色細胞腫は、ニューロフィブロミン-1をコードする遺伝子（613113）の変異によって起こる神経線維腫症I（NF1；162200）ではあまり観察されない。

さらに、NF1、VHL、RET、MAXを含む家族性疾患に関与するいくつかの遺伝子の体細胞変異が、散発性褐色細胞腫患者の腫瘍組織で同定されている（Welanderら、2012；Burnichonら、2012）。

褐色細胞腫はカテコールアミン分泌腫瘍であり、通常は副腎髄質内に発生する。約10％は副腎外交感神経節に発生し、「傍神経節腫」と呼ばれる。約10％が悪性で、約10％が遺伝性である（Maher and Eng, 2002; Dluhy, 2002）。

{Hirschsprung disease, protection against} ヒルシュスプルング病に対する防御

142623
AD（常染色体優性）　 3

Griseriら(2000)は、RET遺伝子のエクソン14にある2508C-T SNPを解析し、T変異体はHSCR患者では正常集団よりも頻度が低いことを見出した。彼らは、この異常な対立遺伝子分布は、イタリアのHSCR家系におけるT対立遺伝子とC対立遺伝子の非ランダム分離によるものであることを示した。Griseriら(2002)は、観察された分離の歪みが、C対立遺伝子がもたらすHSCR発症リスクの増加によるものか、T対立遺伝子の保護効果によるものかを決定するための研究を行った。RET遺伝子の複数の異なるマーカーをタイピングした結果、保存されたハプロタイプ全体がHSCRの家系において異常な分布と非ランダムな分離を示すことが示された。彼らは、HSCRの病因におけるこの低浸透性ハプロタイプの保護的役割に関する遺伝学的証拠を提供し、RET mRNA発現に関連した機能的効果の可能性、すなわち、RET51アイソフォームの濃縮を伴うRET総量の減少を示した。Griseriら(2007)は、RET遺伝子の3-プライム非翻訳領域に128496T-C多型(rs3026785; 164761.0052)を同定し、これがGriseriら(2000, 2002)によって同定されたハプロタイプの保護効果の原因であることを明らかにした。このSNPはRET mRNAの生理的崩壊を遅らせる。

{Hirschsprung disease, susceptibility to, 1} ヒルシュスプルング病易罹患性1

142623
AD（常染色体優性）　 3

ヒルシュスプルング病-1（HSCR1）に対する感受性は、染色体10q11上のRET遺伝子（164761）の変異と関連している。

Hirschsprung（1888）により報告され、Hirschsprung病または無神経節性巨大結腸として知られる疾患は、消化管の腸管神経叢（Auerbach）および粘膜下神経叢（Meissner）における固有神経節細胞の先天性欠如を特徴とする。短区間型（S-HSCR、症例の約80％）は、無神経節がS状結腸上部に及ばない場合であり、長区間型（L-HSCR）は、無神経節症がS状結腸近位部に及ぶ場合である（Amiel et al.）。全結腸無形成症や全腸HSCRも発生する。

孤立性ヒルシュスプルング病の遺伝子座はさらにいくつかマッピングされている。HSCR2（600155）は13q22上のEDNRB遺伝子（131244）の変異と関連しており、HSCR3（613711）は5p13上のGDNF遺伝子（600837）の変異と関連している； HSCR4（613712）は20q13上のEDN3遺伝子（131242）の変異と関連しており、HSCR5（600156）は9q31に、HSCR6（606874）は3p21に、HSCR7（606875）は19q12に、HSCR8（608462）は16q23に、HSCR9（611644）は4q31-q32にマッピングされる。

HSCRはまた、Waardenburg-Shah症候群（277580）、Mowat-Wilson症候群（235730）、Goldberg-Shprintzen症候群（609460）、先天性中枢性低換気症候群（CCHS；209880）など、いくつかの症候群の特徴としてもみられる。

症候性HSCRではメンデル型の遺伝様式が報告されているが、孤立性HSCRは複雑な遺伝パターンを持つ遺伝性疾患のモデルとして注目されている。孤立性HSCRは、複雑な非メンデル遺伝であり、性差に依存した低浸透率で、無神経節の長さによって発現が変化することから、低浸透率の1つ以上の遺伝子が関与していることが示唆される。外科手術の発達により死亡率と罹患率が低下したため、家族性の症例が出現するようになった。HSCRは70％の症例で単発性、12％の症例で染色体異常、18％の症例で先天異常を伴う。