DYNC1H1

cytoplasmic dynein 1 heavy chain 1
cytoplasmic dynein heavy chain 1
DHC1
DHC1a
DNCH1
Dnchc1
DNCL
DNECL
DYHC
DYHC1_HUMAN
dynein heavy chain, cytosolic
dynein, cytoplasmic 1, heavy chain 1
dynein, cytoplasmic, heavy polypeptide 1
HL-3
p22

DYNC1H1遺伝子は、細胞内の輸送システムにおいて重要な役割を担うタンパク質、具体的にはダイニン複合体の重鎖（heavy chain）をコードする遺伝子です。ダイニンは、細胞内のさまざまな物質を微小管に沿って輸送するための分子モーターであり、エネルギーを使って物質を移動させることができる特殊なタンパク質です。
DYNC1H1遺伝子は、細胞質ダイニン複合体の中で非常に重要な役割を果たす大型サブユニット（重鎖）をコードしており、その分子量は530kDa以上と非常に大きいです（Poirierらによる要約、2013年）。ダイニンは、微小管に沿って物質を輸送するための分子モーターであり、ATPアーゼとして機能して、化学エネルギー（ATP）を機械エネルギーに変換し、細胞内の物質輸送を行います。

●ダイニンの分類
ダイニンは、大きく2つのサブグループに分けられます。

軸糸ダイニン: 繊毛や鞭毛の運動を司るダイニン。
細胞質ダイニン: 細胞内のさまざまな物質を輸送する分子モーターで、DYNC1H1がコードするダイニンがこれに該当します。
●細胞質ダイニンの機能
逆行性軸索輸送: 神経細胞において、ダイニンはシナプス小胞や他の物質を神経細胞の軸索を逆行して輸送します。これにより、神経伝達が円滑に行われます。
細胞内のタンパク質の仕分け: ダイニンは、細胞膜や他の細胞内区画間でタンパク質を適切に輸送し、仕分けする役割を持ちます。特にエンドソームやリソソームなどの小器官の再配置に関与しています。
細胞内運動: ダイニンは、細胞内のさまざまな運動プロセスを調整し、微小管に沿って物質を運搬します。これには、オルガネラの配置や細胞分裂における染色体の移動なども含まれます。

● DYNC1H1遺伝子とダイニンの役割
1. DYNC1H1遺伝子:
– DYNC1H1遺伝子は、ダイニン複合体の重鎖タンパク質を生成します。この重鎖は、ダイニン複合体の中心となるコア部分を形成します。
– 重鎖はATP（アデノシン三リン酸）を加水分解して得られるエネルギーを使って微小管上を移動し、細胞内で物質を輸送します。

2. ダイニン-ダイナクチン複合体:
– ダイニンは、ダイナクチンという別の複合体と結合することで活性化され、より効率的に機能します。このダイニン-ダイナクチン複合体は、細胞内のさまざまな物質に結合し、それらを微小管に沿って運搬します。
– このプロセスは、細胞の中での物質の移動を「ベルトコンベア」のような仕組みに例えられ、細胞区画の位置決めや構造物の移動に必要です。

3. 微小管とATP:
– ダイニン複合体は、微小管という細胞内の「レール」の上を移動します。この移動には、ATP（アデノシン三リン酸）という分子から供給されるエネルギーが必要です。ATPの加水分解によって得られたエネルギーが、ダイニンを動かす力となります。

● ダイニン複合体の構造
– 重鎖（Heavy chain）: DYNC1H1遺伝子がコードするタンパク質で、ダイニン複合体のコアを形成し、ATPを利用して微小管に沿って物質を輸送する動力を提供します。
– 中間鎖（Intermediate chain）: 複合体の安定性を維持し、特定の結合ターゲットや輸送される物質との相互作用を調整します。
– 軽中間鎖（Light intermediate chain）: 他のサブユニットと連携し、複合体の機能や輸送効率を制御します。
– 軽鎖（Light chain）: 複合体の構造の安定化を補助し、輸送対象物と複合体の結合に関与します。

● 神経細胞での役割
– ダイニン-ダイナクチン複合体は、神経細胞においてシナプス小胞（化学伝達物質を含む袋状の構造）を輸送する役割を担っています。このプロセスは、隣接する神経細胞間での化学的なメッセージの伝達に重要です。
– ダイニンは、小胞を神経細胞の縁から細胞核まで輸送し、そこでメッセージが受け取られ、他の細胞に伝達されます。この神経細胞間のコミュニケーションを通じて、情報が迅速かつ正確に伝達されます。

● ダイニンの役割が重要な理由
– 細胞内輸送: ダイニンは、細胞内で物質を輸送する「モーター」として機能し、タンパク質やオルガネラ（細胞内器官）を適切な場所に配置することで、細胞の正常な機能を維持します。
– 細胞分裂: ダイニンは、細胞分裂時に染色体を正しく配置するために必要な役割も果たし、細胞の増殖と分裂における重要な調節因子です。
– 神経細胞の機能: 神経細胞において、シナプス小胞の輸送を担うことで、神経伝達やシナプスの機能において重要な役割を果たします。

● 遺伝子の異常と疾患
DYNC1H1遺伝子に変異があると、ダイニンの機能が損なわれ、さまざまな神経疾患や発達障害、筋肉疾患などを引き起こすことがあります。これには、脊髄性筋萎縮症や知的障害、運動機能の障害などが含まれます。

このように、DYNC1H1遺伝子は細胞のさまざまな重要なプロセスに関与し、特に神経系や細胞内輸送の正常な機能において中心的な役割を果たしています。

Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2O　軸索型シャルコー・マリー・トゥース病20型 614228 AD　 3

Cortical dysplasia, complex, with other brain malformations 13 他の脳奇形を伴う複雑性皮質異形成13614563 AD　 3

Spinal muscular atrophy, lower extremity-predominant 1, AD 　下肢優位脊髄性筋萎縮症1　158600 AD　 3

Mikamiら（1993年）による研究では、ラットの細胞質ダイニンであるMAP1Cの重鎖をコードするcDNAが単離されました。このMAP1Cは、細胞内の物質輸送に関与する分子モーターであり、予測されるタンパク質は4,644アミノ酸から成り、4つのATP結合コンセンサス配列を持っていることが明らかになりました。これは、ダイニンがATPを使用して機械エネルギーを生成し、細胞内での移動や輸送を行うための重要な要素です。さらに、サザンブロット分析により、ラットにはこの細胞質ダイニン遺伝子が1つしか存在しないことが示唆されました。

● ダイニンに関連するさらなる研究
1. Gibbons ら（1994年）:
– ウニの細胞質ダイニンとして、MAP1Cと相同性を持つDYH1aを同定しました。これにより、ダイニンは進化的に保存されたタンパク質であることが示唆され、さまざまな生物種において類似の機能を果たしていることが確認されました。

2. Criswell ら（1996年）:
– MAP1CまたはDHC1aの発現について研究し、ラットの初代気管上皮細胞における繊毛形成中に発現が変化しないことを報告しました。これは、細胞質ダイニンの発現が繊毛形成の過程で恒常的に維持されていることを示しており、特定の発生過程におけるダイニンの役割が一定であることを示しています。

3. Vaisberg ら（1996年）:
– p22プローブを使用して腺癌細胞株ライブラリーをスクリーニングし、DHC1 cDNAを単離しました。このDHC1は、ラットのDHC1aと99%、ヒトのDNHC2（603297）と34%の配列同一性を持つことが示されました。
– DHC1に対する抗体は、いくつかの哺乳類細胞株のウェスタンブロットで高分子量タンパク質を認識しました。また、ノーザンブロット分析では、DHC1が線毛や鞭毛を形成しない多くの哺乳類細胞株やヒト組織で約15kbのmRNAとして発現していることが示されました。これは、DHC1がこれらの細胞において広く発現していることを示しています。

4. 免疫蛍光法による観察:
– Vaisbergら（1996年）は、DHC1が細胞質内で点状パターンに局在し、特に核周辺部では強い蛍光を示すことを発見しました。細胞周辺部では蛍光が弱くなることから、DHC1が核近傍で特に集中していることが分かりました。
– 有糸分裂時には、DHC1は動原体および分裂紡錘体に再分布します。これにより、DHC1が細胞分裂における染色体移動や細胞内構造の再配置に関与していることが示唆されています。

● 結論
これらの研究により、MAP1C/DHC1の役割とその発現パターンが明らかになりました。特に、これらのダイニン重鎖（重鎖ポリペプチド）が、細胞質内での物質輸送だけでなく、細胞分裂時の染色体移動や細胞骨格の再配置など、さまざまな細胞活動に関与していることが確認されました。また、異なる生物種でのダイニンの相同性が示されたことで、進化的に保存された重要な分子モーターとしての役割が強調されています。

Narayanら（1994年）は、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（FISH）法を用いて、ヒトの細胞質ダイニン重鎖遺伝子を染色体の14qの末端領域に局在させたことを報告しました。この方法により、特定の遺伝子の染色体上の位置を直接的に可視化し、遺伝子の物理的な位置を確定することができます。

その後の研究で、Pazourら（2006年）は、ゲノム配列解析を通じて、ヒトのDNCH1遺伝子（ダイニン重鎖遺伝子）が14q32にマッピングされたことを確認しました。これにより、Narayanらの結果が間接的に裏付けられ、14q32領域が細胞質ダイニン重鎖遺伝子の正確な位置であることが明らかになりました。

このマッピングの重要性は、ダイニン重鎖遺伝子が細胞内輸送や細胞分裂などの重要なプロセスに関与しており、特定の染色体上の位置の変異や異常が、これらの細胞機能に影響を与える可能性があることにあります。

Carterら（2008年）の研究は、マウスの細胞質ダイニンの微小管結合ドメイン（MTBD）およびコイルドコイル領域の結晶構造を解明しました。この研究により、ダイニンのATPアーゼドメインとMTBDが相互に通信する可能性が示され、これはコイルドコイルの7量体レジストリのシフトを介したメカニズムによって行われると考えられています。この発見は、ダイニンがどのようにして微小管に結合し、エネルギーを使って動作するかの詳細を提供します。

● 主要な発見
– MTBDとATPアーゼドメインの相互作用: ダイニンがATPの加水分解によって生成されるエネルギーを微小管への結合や移動にどのように伝達するかを説明する新しいメカニズムが提案されました。コイルドコイルの7量体レジストリのシフトが、このエネルギー伝達の重要な役割を果たす可能性があります。
– 運動方向の決定因子: 驚くべきことに、実験データからは、ダイニンの運動方向を決定する主な要因がATPアーゼドメインではなく、MTBDに依存していることが示唆されました。これはダイニンの運動制御に関する従来の理解に対して新しい視点を提供します。

● Urnaviciusら（2018年）の研究では、電子顕微鏡と単分子解析を組み合わせて、ダイナクチンがアダプタータンパク質を介して2つのダイニンをリクルートできることを示しました。このプロセスにより、ダイニン複合体の力と速度が増加し、細胞内の輸送効率が高まることが発見されました。

● 主要な発見
– ダイニンのリクルートと調整: BICD2は通常1つのダイニンをリクルートする一方、BICDR1やHOOK3のような他のアダプターは2つのダイニンをリクルートする傾向があることが示されました。これにより、ダイニンが協調的に働き、微小管モーターの力と速度が向上します。
– ダイナクチンの役割: ダイナクチンは足場として機能し、2つのダイニンを並行して調整することが可能です。クライオ電子顕微鏡による高解像度構造解析（3.5Å）により、ダイナクチンがどのようにしてこの複雑な構造をサポートするかが明らかになりました。

● 結論
Urnaviciusら（2018年）の研究は、さまざまなアダプタータンパク質がダイニンをどのようにリクルートし、輸送装置の運動特性を制御しているかについての構造的基盤を提供しています。複数のダイニンが協調して働くことで、より強力で効率的な輸送が可能になることが示され、これは細胞内のさまざまな輸送ニーズに応じた柔軟な調整メカニズムを提供しています。

● まとめ
– Carterら（2008年）は、ダイニンの微小管結合ドメインとATPアーゼドメインが相互に通信するメカニズムを解明し、運動方向の制御にMTBDが重要な役割を果たしていることを示しました。
– Urnaviciusら（2018年）は、ダイニンが複数のモーターをリクルートすることで輸送力と速度が向上することを発見し、ダイナクチンが2つのダイニンを協調させるための重要な足場であることを明らかにしました。

これらの研究は、ダイニンの複雑な運動機構とその調整メカニズムを理解するための重要な知見を提供しています。

Vaisbergら（1993年）の研究では、ヒトの従来型細胞質ダイニン重鎖（DHC）のATP加水分解部位をコードする部分cDNA（p22）がクローニングされました。この研究の重要な発見として、得られたポリペプチドに対する抗体が試験管内でのダイニンモーター活性を阻害することが確認されました。さらに、これらの抗体を哺乳類の有糸分裂細胞に注入すると、前期または有糸分裂後期における紡錘体の形成が阻害され、細胞が単極紡錘体を形成して停止しました。これにより、細胞質ダイニンが二極紡錘体形成の初期段階で重要な役割を果たしていることが示唆されましたが、染色体の付着や運動に対しては影響が見られませんでした。この結果から、ダイニンの役割が有糸分裂の特定の段階で重要であるものの、その後の役割は冗長的である可能性が示唆されました。

● 神経細胞におけるダイニンの相互作用
佐々木ら（2000年）は、マウスの発達中の脳で、Lis1（PAFAH1B1）がDync1h1およびNdel1と直接相互作用することを実証しました。Lis1とNdel1は、初期の神経芽細胞で中心体に局在し、神経細胞の軸索逆行輸送の際に再分布しました。この研究により、LIS1とNDEL1が微小管に沿ったDync1h1の分布を制御し、哺乳類の脳における神経細胞の移動と輸送において重要な役割を果たすことが明らかになりました。

● ダイニンとキネシンの協調的な作用
Kuralら（2005年）は、1ナノメートルの精度を持つ蛍光画像技術（FIONA）を使用して、細胞内でのダイニンとキネシンの動きを分析しました。この技術により、緑色蛍光タンパク質（GFP）で標識されたペルオキシソームの動きを高い精度で追跡することができ、ダイニンとキネシンの平均ステップサイズが約8ナノメートルであることが判明しました。興味深いことに、これらの分子モーターは互いに拮抗するのではなく、協調して作用し、ペルオキシソームの輸送を効率的に行っていることが示されました。

● 微小管結合タンパク質タウの影響
ディクシットら（2008年）は、タウで修飾された微小管に沿って移動するダイニンおよびキネシンの単分子研究を実施しました。この研究では、タウがダイニンとキネシンの運動に異なる影響を与えることが示されました。具体的には、ダイニンは方向転換をする傾向があり、キネシンはタウの存在によって微小管から離脱することが多いことが確認されました。キネシンは、ダイニンよりも低いタウ濃度で阻害され、タウの微小管結合ドメインが運動活性を調整していることが示唆されました。この結果は、微小管結合タンパク質（MAP）が、微小管依存性の軸索輸送の空間的なバランスを調整する可能性を示しています。

● まとめ
これらの研究は、細胞質ダイニンの多様な役割とその調節メカニズムに関する重要な知見を提供しています。Vaisbergらの研究では、ダイニンが有糸分裂初期に重要であることが示され、Lis1とNdel1がダイニンの機能に関与することが明らかになりました。また、Kuralらはダイニンとキネシンが協調して物質輸送を行うことを示し、ディクシットらはタウがこれらのモータータンパク質の動きを調節することを発見しました。これらの知見は、細胞内輸送とその調節におけるダイニンの重要性を強調しています。

シャルコー・マリー・トゥース病、軸索、2O型

Weedonら（2011年）は、常染色体優性のシャルコー・マリー・トゥース病2O型（CMT2O; 614228）に罹患した4世代にわたる大家族の患者に、DYNC1H1遺伝子のヘテロ接合性変異（H306R; 600112.0001）を特定しました。この変異はエクソームシーケンスによって確認されています。この疾患の患者は、幼少期から運動発達の遅れや歩行異常、足先の筋力低下と萎縮、感覚障害、そして転倒を経験します。Weedonら（2011年）は、マウスモデルの研究により、この遺伝子変異が神経疾患に関与していることを示唆しています。

複雑皮質異形成症候群およびその他の脳奇形13

Vissersら（2010年）は、発達遅延を持つ10組の親子を対象にした家族ベースのエクソームシーケンスにより、1人の患者でDYNC1H1遺伝子（H3822P; 600112.0002）の新しいヘテロ接合性変異を発見しました。この患者は低緊張症で、顔に軽度の奇形がありました。Willemsenら（2012年）による6歳時点での追跡調査では、低緊張症、低反射、足先歩き、広い基底を伴うふらつく歩行が認められました。脳MRIの再評価では、複雑な皮質異形成（CDCBM13; 614563）および他の脳奇形が確認されました。

また、Willemsenら（2012年）は、重度の発達遅延があり、歩行や会話が不可能な51歳の女性にも、DYNC1H1遺伝子（E1518K; 600112.0003）に新しいヘテロ接合性変異を発見しました。この女性には軽度の奇形、てんかん発作、痙性四肢麻痺があり、46歳時の脳CTスキャンでは脳室の拡大や平坦な皮質（少数の浅い溝のみを持つ）といった異常が見られました。MRIは実施できませんでした。Willemsenら（2012年）は、DYNC1H1がLIS1（601545）と相互作用し、LIS1の欠損が滑脳症1（607432）を引き起こすことを指摘し、またDync1h1変異マウスが神経細胞移動の欠陥を示すことを報告しています。これにより、DYNC1H1の変異が病気の原因であるという証拠を提示しています。

さらに、Willemsenら（2012年）は、DYNC1H1変異がさまざまな神経学的症状を引き起こす可能性があり、末梢神経障害や学習障害を伴う場合もあることを示しています。

Poirierら（2013年）は、皮質形成異常（CDCBM13）患者8人において、DYNC1H1遺伝子に8つの異なる新しいヘテロ接合性変異（例：600112.0007-600112.0009）を特定しました。これらの患者は全般的な発達遅延があり、ほとんどの患者に早期発症のてんかん発作が見られました。最初の患者はエクソームシークエンシングによって変異が見つかりましたが、その後の患者はDYNC1H1の直接シークエンシングにより確認されました。in vitro機能研究では、変異タンパク質が微小管への結合親和性が低下していることが示されています。また、ある家族では、母親と2人の子どもがミスセンス変異（K3241T）を持っていました。子どもの1人は軽度の知的障害がありましたが、母親ともう1人の子どもは正常でした。全員に正円頭が見られ、厚脳回の位置が後方にあり、焦点性てんかん発作が見られましたが、機能研究は行われていません。

Jamuarら（2014年）は、脳奇形に関連する既知および候補遺伝子を含むカスタマイズされたパネルを用いて、脳奇形を持つ158人の患者のDNAサンプルを高カバレッジシークエンシング（200x以上の深度）で解析しました。これにより、厚脳回を持つ2人の患者にDYNC1H1遺伝子の潜在的な原因となる変異が発見されました。並行して行われた別の研究でも、厚脳回を持つ2人の患者に新しい変異が見つかり、4人全員が後部に優位な厚脳回や軽度の異形成脳梁（CDCBM13）など、MRI画像に驚くほど似た所見が見られました。

このように、DYNC1H1の変異はさまざまな脳奇形や神経症状と関連していることが示唆されています。

下肢優位脊髄性筋萎縮症1

Harmsら（2010年）が最初に報告した常染色体優性遺伝の下肢優位型脊髄性筋萎縮症1型（SMALED1; 158600）の家族において、Harmsら（2012年）は、DYNC1H1遺伝子におけるヘテロ接合性変異（I584L; 600112.0004）を特定しました。この変異は、脊髄性筋萎縮症の原因となる重要な変異の一つです。

● 主要な発見
– ATP存在下での異常な微小管結合:
患者の皮膚線維芽細胞では、ATP非存在下では正常に微小管へ結合できましたが、ATP存在下では微小管への結合が著しく減少しました。これは、DYNC1H1変異がダイニン複合体のATP依存的な機能を阻害していることを示唆しています。

– ダイニン複合体の安定性:
この変異によって、ダイニン複合体の安定性が損なわれていることが観察され、これが疾患の病態に寄与していると考えられます。さらに、別の2つの家族においても、同様のDYNC1H1変異（600112.0005および600112.0006）が確認され、同様の疾患が認められました。

– ロアホモ接合マウスとの比較:
Hafezparastら（2003年）によって研究されたロアホモ接合マウスでは、同様の変異が神経疾患を引き起こすことが確認されており、これらの研究はDYNC1H1の変異が神経系に大きな影響を与えることを示しています。ロアホモ接合マウスとは、Loa（legs at odd angles）という表現型を示すマウスのことです。このマウスは、DYNC1H1遺伝子に変異を持つことで、歩行異常や神経系の異常を呈します。

● 日本人同胞での発見
鶴崎ら（2012年）は、感覚症状のない常染色体優性下肢型脊髄性筋萎縮症を持つ日本人同胞2人において、DYNC1H1遺伝子のヘテロ接合性ミスセンス変異（H306R; 600112.0001）を特定しました。この変異は、軽度の症状を持つ母親から遺伝したもので、以前にWeedonら（2011年）によって常染色体優性軸索シャルコー・マリー・トゥース病2O型（CMT2O; 614228）の家族にも見つかっていました。

● ミトコンドリアの異常
Eschbachら（2013年）は、SMALED1の患者で見られるDYNC1H1の変異（K671EおよびI584L）を持つ線維芽細胞において、ミトコンドリアの機能異常を研究しました。以下の点が確認されました：
– ミトコンドリアの断片化:
両方の細胞株で、ミトコンドリアが断片化していることが確認されました。特にK671E変異を持つ細胞では、ミトコンドリアが小さくなり、I584L変異を持つ細胞ではミトコンドリアの面積が増加していました。

– ミトファスシン-1（MFN1）の低下:
両方の細胞株でMFN1（ミトファスシン-1）のレベルが低下しており、これがミトコンドリアの異常に関与している可能性が示唆されました。MFN1はミトコンドリアの融合に重要な役割を果たします。

● 結論
DYNC1H1の変異は、細胞内輸送やミトコンドリアの機能に重大な影響を与え、これがSMALED1などの神経疾患の病態に深く関与していることが明らかになりました。特に、ATP依存的な微小管結合やミトコンドリアの構造と機能に異常をもたらすことが、これらの疾患の進行に寄与している可能性があります。

原田ら（1998年）の研究では、Dnchc1ノックアウトマウスが作製され、受精後8.5日目には胚が確認されないことが明らかになりました。また、培養したDnchc1ノックアウト胚の胚盤胞では、細胞質全体に分布する高度に膨化したゴルジ体や、エンドソームおよびリソソームが核近くに集中せず、細胞質全体に均一に分布していることが観察されました。これは、Dnchc1遺伝子が細胞内の輸送機構に重要な役割を果たしていることを示唆しています。

● LoaとCra1のマウスモデル
「変な角度の足」（Loa）および「筋痙攣1」（Cra1）は、ENU（N-エチル-N-ニトロソウレア）による突然変異誘発により生じたマウスの表現型です。これらは常染色体優性で遺伝し、ヘテロ接合体では筋緊張や運動能力の低下を引き起こしますが、ホモ接合体では摂食や運動が不可能となり、出生後24時間以内に死亡する重篤な表現型を示します。

– Hafezparastら（2003年）の研究では、LoaはDnchc1遺伝子のT-to-A転換による変異であり、フェニルアラニンがチロシンに置換されることで引き起こされることが示されました。一方、Cra1はA-to-G転位によりチロシンがシステインに置換されることで発症します。
– ホモ接合型および複合ヘテロ接合型マウスでは、脊髄前角細胞の損失やレビー小体様封入体の形成が確認されており、これが筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患と類似していることが指摘されています。

● ダイニン変異の影響
Braunsteinら（2010年）は、Cra1変異を持つマウスを研究し、これが軸索逆行輸送を阻害し、後肢の抱え込み、筋力低下、協調運動障害、多動性などの運動・行動異常を引き起こすことを示しました。MRIスキャンでは線条体の萎縮や側脳室の拡大が確認され、ドーパミンシグナル伝達に異常が生じていることが示唆されました。

● ミトコンドリア機能への影響
Eschbachら（2013年）は、Cra1マウスの線維芽細胞において、ミトコンドリアの断片化や凝集を伴うミトコンドリアネットワークの破壊が確認されました。また、骨格筋においても進行性のミトコンドリア機能不全やエネルギー代謝の変化が見られました。これにより、ダイニンがミトコンドリアの形態維持や機能に重要な役割を果たしていることが示唆されました。

● 神経細胞の移動と軸索伸長の欠陥
Ori-McKenneyとVallee（2011年）は、Loaホモ接合体マウスにおいて、新皮質の層形成やニューロン移動の欠陥を発見しました。さらに、軸索の伸長も減少しており、ダイニンの機能が軸索伸長に必要であることが確認されました。これらの現象は、Lis1複合ヘテロ接合体変異マウスでも類似して報告されていますが、Loaマウスでの欠陥はより軽度でした。

● まとめ
LoaおよびCra1マウスは、DYNC1H1遺伝子における変異が引き起こす神経機能異常を示すモデルであり、細胞内の輸送、ミトコンドリア機能、神経細胞移動、軸索伸長における重要な役割を示しています。これらの研究により、筋萎縮性側索硬化症（ALS）やハンチントン病などの神経変性疾患の病態解明における重要な手がかりが提供されています。

0.0001 シャルコー・マリー・トゥース病、軸索型、2O型
脊髄性筋萎縮症、下肢優位型1、常染色体優性、
DYNC1H1、HIS306ARG

シャルコー・マリー・トゥース病、軸索、2O型

常染色体優性軸索シャルコー・マリー・トゥース病2O型（CMT2O; 614228）の4世代にわたる大家族の患者において、Weedon et al. (2011)は DYNC1H1遺伝子におけるヘテロ接合型917A-G転位を特定し、その結果、ホモ二量体形成ドメイン内の高度に保存された残基において、ヒスチジン306がアルギニン（H306R）に置換されることが分かりました。この遺伝子に影響を受けた患者は、幼少期に運動発達の遅れや異常歩行が現れ、遠位の下肢筋力低下および筋萎縮、遠位の感覚障害を伴う転倒が見られます。 Weedon ら (2011) は、マウスモデルにおいて、神経障害性疾患にこの遺伝子に変異が関与していることを指摘しています。

脊髄性筋萎縮症、下肢優位型1、常染色体優性

鶴崎ら（2012年）は、感覚障害のない常染色体優性下腿優位型脊髄性筋萎縮症1型（SMALED1; 158600）の日本人同胞2名において、DYNC1H1遺伝子におけるヘテロ接合性H306R変異を特定しました。症状が軽度であった母親もこの変異を保有していました。エクソームシークエンスにより発見され、サンガーシークエンスにより確認されたこの変異は、dbSNP または 1000 Genomes データベース、自社内エクソーム 33 例、または日本人対照者 177 例のいずれにも認められませんでした。

0.0002 他の脳奇形を伴う複雑性皮質異形成 13
DYNC1H1, HIS3822PRO
Vissers ら（2010 年）は、複雑性皮質異形成を伴う他の脳奇形 13（CDCBM13; 614563）の 4 歳男児において、DYNC1H1 遺伝子における新生ヘテロ接合性 c.11465A-C 変異 DYNC1H1遺伝子におけるde novoヘテロ接合性c.11465A-Cトランスバージョン（c.11465A-C、NM_001376）が同定され、その結果、タンパク質のステムドメインにおける高度に保存された残基で、ヒスチジン3822からプロリン（H3822P）への置換が生じました。この変異は家族ベースのエクソームシーケンスにより発見され、1,664の対照染色体では発見されませんでした。患者は生後6ヶ月で低緊張を示し、それに遅れて精神運動発達遅延が認められました。軽度の奇形の特徴として、突出した額、斜頭、眼瞼裂斜下の低緊張顔、および短く幅広い手と足が認められました。脳MRIは正常と報告されました。Willemsen ら（2012年）による6歳時点での追跡調査では、低緊張、低反射、および足先歩きを伴う幅広のよちよち歩きが認められました。 脳MRIの再評価では、神経細胞移動障害と一致する、前頭葉の欠損症および限局性皮質異形成を示唆する領域を伴う、両側皮質形成不全の兆候が認められました。

0.0003 他の脳奇形を伴う複雑型皮質異形成 13
DYNC1H1、GLU1518LYS
Willemsen ら（2012年）は、他の脳奇形を伴う複雑性皮質異形成（CDCBM13; 614563）の51歳女性において、DYNC1H1遺伝子における新生ヘテロ接合性c.4552G-A転位（ c.4552G-A, NM_001376.4）がDYNC1H1遺伝子に生じていることが確認され、その結果、タンパク質のモータードメイン内の高度に保存された残基においてグルタミン（Glu1518）がリジン（E1518K）に置換されました。この変異は、445の対照エクソームでは確認されませんでした。彼女は3歳から歩行や会話ができない重度の発達遅延と全般性てんかんを発症していました。頭蓋顔面の特徴には、短頭、突出した額、眼間解離、奥まった目、下口唇反転の広い口、下がった口角などがありました。その他の特徴には、低身長、小頭症、内反足、小さい手と足に短い指、脊柱後弯側弯症、痙性四肢麻痺、嚥下障害などがありました。46歳時の脳CTスキャンでは、脳室の拡大と、広いオペキュラー領域と少数の単純で浅い溝のみを持つ異常な平坦皮質を伴う皮質形成異常の明らかな兆候が認められました。MRIスキャンは実施できませんでした。

0.0004 脊髄性筋萎縮症、下肢優位型1、常染色体優性
DYNC1H1、ILE584LEU
Harmsら（2010年）が最初に報告した常染色体優性遺伝の下肢優位型脊髄性筋萎縮症（SMALED1; 158600）の大家族の患者において、Harmsら（2012年）は、DYNC1H1遺伝子のエクソン8におけるヘテロ接合型1750A-C DYNC1H1遺伝子のエクソン8におけるヘテロ接合型1750A-C転換を特定し、ダイニン重鎖の尾部ドメインにおける高度に保存された残基であるイリノイ584がイソロイシン584に置換されることが判明しました。この高度に保存された領域は、複数のダイニンサブユニットを複合体に組織化する上で重要な役割を果たしています。この変異は、500人の対照者や1000 Genomes Projectでは見つかっていません。 罹患者は、筋萎縮を伴う近位の脚の筋力低下を幼児期に発症し、感覚障害を伴わない非長身依存性運動ニューロン疾患を発症します。 患者の皮膚線維芽細胞は、ATP非存在下では微小管への結合は正常でしたが、ATP存在下では微小管への結合が著しく減少しました。 また、変異ダイニンはダイニン複合体の安定性を損なっているようでした。この所見は、Loaホモ接合体のマウスで観察されたものと同様でした（Hafezparast et al., 2003; Ori-McKenney et al., 2010）。

0.0005 脊髄性筋萎縮症、下肢優位型1、常染色体優性
常染色体優性下腿優位型脊髄性筋萎縮症（SMALED1; 158600）の3世代にわたる家族の患者において、Harms ら（2012年）は、 DYNC1H1遺伝子のエクソン8におけるヘテロ接合性2011A-G転位が同定され、ダイニン重鎖の尾部ドメインにおける高度に保存された残基のリシン671がグルタミン酸（K671E）に置換されることが判明しました。この変異は、500人の対照群または1000 Genomes Projectでは見つかりませんでした。 3人の患者は幼少期からよたよた歩きで、下肢の筋力低下により走るのがぎこちなく、上肢には影響がありませんでした。 下肢に限局した筋萎縮および筋力低下は生涯を通じてほとんど進行しませんでした。 膝の伸展と屈曲の筋力に著しい差があり、大腿四頭筋は著しく筋力が低下していました。深部腱反射は膝で低下していましたが、他の部位では正常でした。神経伝導検査では、運動反応はわずかであり、感覚反応は正常でした。筋電図検査では、慢性の脱神経が認められました。患者の1人は踵骨筋の拘縮と内反足があり、別の患者はふくらはぎの筋線維束攣縮がありました。

0.0006 脊髄性筋萎縮症、下肢優位型、1、常染色体優性
DYNC1H1、TYR970CYS
常染色体優性遺伝の下肢優位型脊髄性筋萎縮症（SMALED1; 158600）の3.5歳女児において、Harms ら（2012年）は DYNC1H1遺伝子のエクソン11における3170A-Gのヘテロ接合性転位が確認され、その結果、高度に保存された残基において、tyr970がcys（Y970C）に置換されました。この突然変異は、500人の対照群または1000 Genomes Projectでは見つかりませんでした。患者は運動発達の遅れ、踵内反足の変形、下肢の筋力低下、軽度の認知遅延を示しました。3歳半の時点で、この患者は走ることができず、歩行も不安定でした。感覚の喪失はありませんでした。筋電図検査では、非長さ依存性運動ニューロン疾患と一致する結果が得られました。妹は検査を受けていませんが、同様の運動発達の遅れがあり、脳性麻痺と診断され、歩行異常と脳画像検査で多小脳回が認められたと報告されています。

0.0007 他の脳奇形を伴う複雑型皮質異形成 13
DYNC1H1、LYS3336ASN
Poirier 氏らは、12 歳の患者（P122）で、他の脳奇形を伴う複雑性皮質異形成 13（CDCBM13; 614563）を患っている患者において、 DYNC1H1遺伝子におけるヘテロ接合性c.10008G-T転換を同定し、その結果、微小管結合ドメイン内の保存された残基においてリジン3336がアスパラギン（K3336N）に置換されました。in vitroでの機能発現研究により、変異タンパク質は野生型と比較して微小管結合親和性が低下していることが示されました。この変異は全エクソームシークエンシングにより発見されましたが、複数の大規模なコントロールデータベースには存在しませんでした。この患者は小頭症（-4 SD）、早期発症のてんかん、軸索神経障害に一致する足の変形を呈し、痙性四肢麻痺により寝たきりでした。脳 MRI では、後部厚脳回、前頭多小脳回、結節性異所性、異形成基底核、および脳梁、脳幹、小脳の低形成が認められました。

0.0008 他の脳奇形を伴う複雑性皮質異形成 13
DYNC1H1、ARG3384GLN
Poirier ら（2013）は、他の脳奇形を伴う複雑性皮質異形成症候群13（CDCBM13; 614563）の10歳患者（P217）において、DYNC1H1遺伝子における新生ヘテロ接合性c.10151G -A 転位（c.10151G-A、NM_001376）がDYNC1H1遺伝子に生じていることを突き止めました。その結果、微小管結合ドメインの保存された残基において、アルギニン3384がグルタミンに置換（R3384Q）しました。in vitroでの機能発現研究により、変異タンパク質は野生型と比較して微小管結合親和性が低下していることが示されました。この患者は小頭症（-4 SD）、早期発症のてんかん、軸索神経障害に一致する足の変形を呈し、痙性四肢麻痺で寝たきりでした。 脳MRIでは、後部厚脳回、前頭多小脳回、異形成基底核および脳梁、ならびに脳幹および小脳の低形成が認められました。

0.0009 他の脳奇形を伴う複雑性皮質異形成 13
DYNC1H1、ARG3344GLN
Poirier ら（2013年）は、他の脳奇形を伴う複雑性皮質異形成症候群13（CDCBM13; 614563）の無関係な2人の小児（P535および574C）において、DYNC1H1遺伝子における新生ヘテロ接合性c.10031 G-A転位（c.10031G-A、NM_001376）がDYNC1H1遺伝子に生じていることを突き止めました。その結果、微小管結合ドメインの保存された残基において、アルギニン3344がグルタミンに置換（R3344Q）しました。患者の1人は、重度の知的障害と自閉症の特徴、早期発症のてんかん性脳症、およびMRIによる後部無脳回、結節性異所性、奇形基底核および脳梁の所見が認められた5歳児でした。もう1人の患者は、中等度の知的障害、焦点性てんかん発作、およびMRIによる後部厚脳回および小脳虫部の所見が認められた3歳児でした。

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