CREBBP

CBP
CBP_HUMAN
CREB binding protein (Rubinstein-Taybi syndrome)
RSTS
Rubinstein-Taybi syndrome
RTS
KAT3A

CREBBP遺伝子は、細胞の成長、分裂、分化を促す重要な役割を担うCREB結合タンパク質をコードしています。このタンパク質は、細胞が特定の機能を持つ成熟した状態になるために必要なプロセスに関与しており、特に脳の発達や長期記憶の形成において重要な役割を果たしていると考えられています。

CREB結合タンパク質の主な機能は、転写の開始を促進することです。転写は、DNAに格納された遺伝情報を使ってタンパク質を生成するプロセスの最初の段階であり、CREB結合タンパク質はこのプロセスを活性化することで、細胞の機能や応答を調節します。具体的には、CREB結合タンパク質はヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を持ち、ヒストンにアセチル基を付加することで染色体の構造を変化させ、DNAが転写酵素にアクセスしやすくなるようにします。ヒストンのアセチル化は、DNAの巻きつき構造を緩め、遺伝子が活性化されることを可能にします。

加えて、CREB結合タンパク質は転写コアクチベーターとしても機能し、転写を行う酵素群と他の転写因子とを結びつける役割を果たします。これにより、特定の遺伝子の転写が促進され、細胞の特定の機能が活性化されます。

CREBBP遺伝子の異常は、ルビンシュタイン・テイビ症候群などの遺伝子疾患の原因となることが知られています。この疾患は、成長の遅れ、知的障害、顔面の特徴的な変化など、さまざまな臨床的特徴を示します。CREBBP遺伝子の変異によるCREB結合タンパク質の機能不全は、細胞の正常な成長、分裂、分化プロセスの障害を引き起こし、これらの疾患の症状をもたらします。

CREBBP遺伝子およびその産物の研究は、細胞生物学、発達生物学、神経科学、疾患メカニズムの理解において重要な役割を果たしています。

Menke-Hennekam syndrome 1　メンケ・ヘネカム症候群1 618332 AD　 3

Rubinstein-Taybi syndrome 1 　ルビンシュタイン・テイビ症候群1　180849 AD　 3

細胞内でのcAMPレベルの上昇は、プロテインキナーゼA（PKA）の活性化と、さらに転写因子CREB（CRE結合タンパク質）のリン酸化を通じて、特定の遺伝子の発現を誘導するシグナル伝達経路を活性化します。この過程では、cAMP応答エレメント（CRE）を含む遺伝子が誘導され、その結果、細胞の応答や機能に重要な変化がもたらされます（Gonzalez and Montminy, 1989）。

Chriviaら（1993）によって報告されたのは、PKAによってリン酸化されたCREBに特異的に結合し、その結果、遺伝子転写を促進する核内転写コアクチベータータンパク質であるCREB結合タンパク質（CBP）の発見です。CBPは約250kDの大きなタンパク質であり、タンパク質間相互作用に重要な役割を果たすブロモドメインを含んでいます。このドメインはシグナル依存性転写に関与するコアクチベーターに存在しますが、基底転写には関与しません（Nordheim, 1994）。

また、ルビンシュタイン・テイビ症候群（RSTS1; 180849）の原因遺伝子を特定する過程で、Petrijら（1995）はFISH法を用いてRSTSの切断点を特定し、マウスCBPと高い配列相同性を持つ相補的DNAが含まれる領域を同定しました。ヒトのCBP遺伝子は、RSTSのブレークポイントを含む150kbのゲノム領域に位置していることが示されました。さらに、Gilesら（1997）によるヒトCREBBPのクローニングと塩基配列の決定により、マウスタンパク質と95％の相同性を持つ、推定2,442アミノ酸からなる分子量265kDのタンパク質をコードしていることが明らかにされました。

これらの研究は、CREB、CBP、およびその関連タンパク質が細胞のシグナル伝達および遺伝子発現制御において果たす役割、およびこれらの分子が関与する疾患の理解を深めるものです。

Petrijら（1995）、ChenとKorenberg（1995）、およびWydnerら（1995）による一連の研究では、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）技術を使用して、マウスのCBP遺伝子およびそのヒトでの相同遺伝子であるCREBBPがヒトの16p13.3にマッピングされることが明らかにされました。Wydnerらの研究では、さらにCREBBPが16p13.3-p13.2に位置することが示されました。

これらの研究は、CREBBP遺伝子がヒトゲノムの特定の領域に位置していることを示し、遺伝子の正確な位置情報を提供しました。CREBBP遺伝子は、細胞の成長、分化、代謝など多くの生物学的プロセスを調節する重要な転写共役因子です。この遺伝子の位置情報は、CREBBPに関連する疾患の遺伝的研究や、遺伝子機能解析において重要な基盤となります。

Liuら（2008年）の研究では、p300のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）ドメインと二基質阻害剤Lys-CoAとの複合体の高分解能X線結晶構造が発表されました。この構造解析により、p300/CBPは他のHATとは構造的に異なり、遠い親戚関係にあることが示されました。特に、この研究で明らかになった新しい特徴には、幅広い基質特異性と近傍の塩基性残基への選好性が含まれています。これらの特性は、p300/CBPがその触媒機能を果たす際にどのようにして多様なタンパク質基質と相互作用するかを理解する上で重要な手がかりを提供します。

さらに、Liuらはp300/CBPが他のHATとは異なる、珍しい「ヒット・アンド・ラン（Theorell-Chance）」触媒機構を用いていると提唱しました。この機構は、酵素が基質と一時的に結合し、反応が完了した後すぐに解離することを特徴としています。このような機構は、p300/CBPがいかに効率的にアセチル化反応を促進し、その後迅速に次の基質に移行できるかを示しています。

また、この研究では、いくつかの疾患関連変異がp300のHAT構造によって容易に説明できることが明らかにされました。これは、特定の変異がp300/CBPの構造や触媒活性にどのように影響を及ぼすかを理解する上で役立ちます。

この研究は、p300/CBPの機能とその疾患関連性に関する我々の理解を深めるものであり、将来的には、この酵素の活性を調節する新しい治療戦略の開発に貢献する可能性があります。

Kwokら（1994年）の研究により、phosphoCREB（リン酸化されたCREB）とCBP（CREB結合タンパク質）の間の相互作用と、CBPがそのC末端領域を通じて転写を活性化する能力が明らかにされました。この活性化ドメインは、基底転写因子TFIIBと直接相互作用し、プロモーターの遠位に結合した活性化されたphosphoCREBと転写を開始するポリメラーゼII複合体との間の物理的連絡を確立します。このように、CBPはコアクチベーターとして機能し、cAMP応答性遺伝子の転写を活性化します。

Ariasら（1994年）の研究では、抗CBP抗血清のマイクロインジェクションにより、cAMPプロモーターからの転写が阻害されることが示されました。さらに、CBPはJUNのような上流の活性化因子と協同して、マイトジェン応答性転写に関与することが報告されています。JUNがリン酸化されると、CBPと高い親和性で結合し、CBPはリン酸化された特定の因子との相互作用を通じてプロモーターにリクルートされ、細胞表面レセプターから転写装置へのシグナル伝達に重要な役割を果たします。

ステロール制御エレメント結合タンパク質（SREBP）は、コレステロールの取り込みと合成に関与する遺伝子の転写を活性化します。Olinerら（1996年）の研究では、SREBPの活性化ドメインが、CBPおよびp300のN末端ドメインに特異的に結合することが示され、CBPがSREBPのコアクチベーターとして機能することが示唆されました。

Blobelら（1998年）は、Cbpがマウスの非造血細胞でGata1の転写活性を刺激することを発見し、この相互作用が赤血球の分化とGata1標的遺伝子の発現に影響を及ぼすことを明らかにしました。

Weaverら（1998年）は、CREBBP/EP300とIRF3を、ウイルス感染に対する応答として機能するインターフェロン刺激遺伝子転写を正の方向に調節するDRAF1の構成因子として同定しました。

これらの研究は、CBPと関連タンパク質が細胞内の転写制御において広範囲にわたる重要な役割を果たしていることを示しており、様々な生物学的プロセスや疾患状態におけるその機能の理解を深めることができます。

Linら（2001）は、CBP（CREB結合タンパク質）とp300の間に位置する46残基のドメインであるIRF3結合ドメイン（IBID）を同定し、その構造を核磁気共鳴分光法を用いて決定しました。IBIDはリガンド結合に重要な役割を果たす柔軟なポリグルタミン酸ループを含む耳輪構造を持っており、IBIDとその結合パートナーとの結合によりフォールディングが誘導されることが分光学的データから示されました。これはCBPとp300がシグナル統合において重要な役割を担っていることを示しています。

CBPは、KIXドメインを介してCREBのser133リン酸化領域に結合し、Radhakrishnanら（1997）はこのKIX：KIDドメインの分子間相互作用を核磁気共鳴分光法を用いて研究しました。KIDはKIXと結合するとコイルからヘリックスへとフォールディング転移を起こし、疎水性の溝と相互作用する両親媒性ヘリックスα-Bを形成します。この構造は、他の活性化ドメインと標的との相互作用のモデルを提供します。

McCampbellら（2000）は、CREB結合タンパク質がポリグルタミン含有タンパク質によって形成される核内封入体に取り込まれることを示し、CREBBPの過剰発現がポリグルタミン介在毒性から細胞を保護することを発見しました。これは、ポリグルタミン膨張症におけるCREBBP隔離モデルを提唱しています。

また、Zangerら（2001）は、CBPが成長因子依存性シグナル伝達経路によって特定のリン酸化部位であるser436でリン酸化された後にのみ、特定のエレメントにリクルートされることを示しました。これは、転写複合体へのコアクチベーターのリクルートを制御する新しいメカニズムを提供します。これらの研究は、シグナル伝達と転写制御の複雑な相互作用を理解する上で重要な洞察を提供しています。

Demarestら（2002）の研究では、CBPと甲状腺ホルモンおよびレチノイド受容体活性化因子（TRAM1）の相互作用ドメインの間の構造と熱力学的解析を行いました。彼らは、単離されたドメインが本質的に無秩序であるにもかかわらず、高い親和性で結合し、協調的に折りたたまれたらせん状のヘテロ二量体を形成することを示しました。この「相乗的フォールディング」という現象は、p160コアクチベーターがCBPをリクルートし、ホルモンシグナルを転写機構に伝達する重要なメカニズムです。

Zhongら（2002）は、静止細胞において、転写不活性な核内NFKBがHDAC1とp65またはp50のホモダイマーと複合体を形成し、非刺激細胞でNFKB依存性遺伝子の発現を抑制することを発見しました。適切な刺激により、リン酸化されたp65を含むNFKB複合体が核に移行し、CBPと会合することでp50-HDAC1複合体を置き換え、転写を活性化します。

Tiniら（2002）は、塩基ミスマッチ修復において、TDGがCBPとp300に結合し、ヒストンのアセチル化と修復エンドヌクレアーゼAPEのリクルートを通じてDNA修復を促進することを示しました。この研究は、塩基ミスマッチ修復プロセスとゲノム安定性維持におけるCBP/p300の重要な役割を強調しています。

ハンチントン病（HD）に関する研究では、ポリグルタミンが拡張されたハンチンチンが様々な細胞内コンパートメントに蓄積し、核内でCREBBPをリクルートすることが示されています。Jiangら（2003）は、ポリグルタミンが拡張されたhttの毒性が、核内または核周辺の凝集体内での局在に関連していることを発見しました。また、CREBBPのユビキチン化と分解がポリグルタミン拡張によって選択的に増強されることを示し、核内で選択された基質がポリグルタミン拡張httに応答してユビキチン／プロテアソーム依存性タンパク質分解経路に誘導される可能性があると結論付けました。

Tsuda et al. (2003)は、SOX9が転写コアクチベーターとしてCBPとp300を活用し、これらと結合してCOL2A1プロモーター活性を増強することを発見しました。CBP-SOX9複合体の破壊はCOL2A1の発現と軟骨細胞への分化を阻害しました。

Zhouら（2004年）は、CREBBPのser436のリン酸化部位の重要性を示すために、この部位の変異マウスを作製しました。この変異は、CREBBPが異常にCREBにリクルートされ、糖新生が不適切に活性化されることを示し、インスリンシグナルがcAMPシグナル伝達経路を直接制御することを提唱しました。

Turnellら（2005）は、APC5とAPC7がアデノウイルスE1Aと結合し、CBP/p300のアセチルトランスフェラーゼ活性を刺激し、CBP/p300依存性転写を増強することを発見しました。RNA干渉によるCBPの欠損はAPC/Cの活性と細胞の進行を低下させ、APC/C-CBP/p300複合体が成長制御に重要であることを示しました。

Wangら（2008年）は、TLSがDNA損傷シグナルに応答してCCND1のプロモーター活性を抑制することを発見しました。この遺伝子特異的な抑制は、DNA損傷に応答して誘導されるncRNAによって指示され、ncRNA/RNA結合タンパク質に基づく転写調節の新しい戦略を提案しました。

Dasら（2009年）の研究では、ハエと人間の細胞においてヒストンアセチルトランスフェラーゼCBP（ハエではCBP、ヒトではCBPとp300）がヒストンH3のリジン56（H3K56）をアセチル化すること、また、ショウジョウバエのsir2とヒトのSIRT1およびSIRT2がH3K56の脱アセチル化を行うことが示されました。ヒトのヒストンシャペロンASF1AとショウジョウバエのAsf1は、H3K56のアセチル化に必要であり、ヒトのCAF1とショウジョウバエのCaf1はこの修飾を持つヒストンをクロマチンに取り込むのに必要であることがわかりました。DNA損傷時には、アセチル化されたK56を持つヒストンがクロマチン内に集まり、DNA修復部位と共に局在することが観察されました。H3K56のアセチル化は多くの種類のがんで増加しており、これはASF1Aのレベルの増加と相関しています。この研究により、後生動物におけるH3K56のアセチル化レベルを調整する複数のタンパク質が特定され、クロマチン組み立て、DNA合成、細胞増殖、がんとの関連に関する今後の研究が可能になりました。

Mansourら（2014年）の研究では、一部のヒトがんにおいて、重要ながん遺伝子の発現が大きな制御エレメントであるスーパーレンハンサーから駆動され、これはヒストンH3リジン27（H3K27ac）の広範囲なアセチル化によって定義されます。T-ALL（急性T細胞性リンパ芽球性白血病）の一部の症例では、MYB転写因子の結合モチーフを含むヘテロ接合性の体細胞性インデルが、TAL1がん遺伝子の上流7.5kbにスーパーレンハンサーを形成するために獲得されました。このインデルは「TAL1エンハンサーの変異」（MuTE）と呼ばれ、MYBはMuTEによって導入された新しい結合部位に結合し、CBPやRUNX1、GATA3、TAL1を含む主要な白血病発生転写複合体をリクルートします。この発見は、MYBのスーパーレンハンサー開始における一般的な役割を示唆しています。さらに、Mansourらは、TAL1の過剰発現を示す症例の約半数がMuTEによるものであると推定し、悪性細胞におけるがん促進スーパーレンハンサーの生成に関与する遺伝的メカニズムを同定しました。

ルビンシュタイン・テイビ症候群1

ルビンシュタイン・テイビ症候群1（RSTS）は、16p13.3のCREBBP遺伝子に起因する遺伝子変異によって引き起こされる疾患です。Petrijらによる1995年の研究では、RSTSのすべての断端と微小欠失がこの遺伝子を含む領域にあることが発見されました。この研究は、CREBBP遺伝子自体のヘテロ接合性の点突然変異がRSTSの原因となりうることを示し、この遺伝子の1コピーの機能不全が疾患の発生異常に関与している可能性を示唆しました。

その後の研究により、RSTS患者の一部にCREBBP遺伝子の微小欠失が存在することが明らかになりました。Taineらによる1998年の研究では、フランスのRSTS患者30人中3人に微小欠失が見つかり、16p13.3の微小欠失の累積頻度が約11.9%であることが示されました。

さらに、Petrijらは2000年に、RSTS患者194人のうち、8.2%が微小欠失を有していることを報告しました。この研究では、CREBBP遺伝子の切断変異も検出され、これらの変異がRSTSの表現型において約20%を占めることが示されました。

また、RSTS患者における染色体再配列のブレークポイントが、CREBBP遺伝子の特定の領域に集中していることが明らかにされました。これは、CREBBP遺伝子の変異がRSTSの発症に直接関与していることを示す強力な証拠です。ウェスタンブロット分析の結果は、タンパク質産物のC末端ドメインの欠損がRSTSを引き起こすのに十分であることを示唆しました。

これらの研究結果は、CREBBP遺伝子の機能不全がルビンシュタイン・テイビ症候群の発生において中心的な役割を果たしていることを強調しています。また、RSTSの診断と治療戦略の開発において、CREBBP遺伝子の詳細な分析が不可欠であることを示しています。

Murataら（2001）の研究では、RSTS患者16人の中で1人に微小欠失が、5人にヘテロ対立遺伝子変異が同定されました。これらの変異には2bpと11bpの欠失、14bpの挿入、そしてarg1378からproへの置換をもたらすミスセンス変異が含まれていました。このミスセンス変異は、CBPのHAT活性とCREBの転写活性化能力を失わせました。この事実から、CBPのHAT活性の喪失がRSTSの原因の一つである可能性が示唆されました。

Coupryら（2002）は、63例のRSTS患者を対象にCBP遺伝子の変異を調べ、22の新規点突然変異を発見しました。しかし、33人の患者ではCBP遺伝子に異常は見られませんでした。

Kalkhovenら（2003）の研究では、39人のRSTS患者のCBPのHATドメインに8つのヘテロ接合性変異が見つかりました。これらの変異には、PHDフィンガーに影響を与えるものが含まれており、変異体はアセチルトランスフェラーゼ活性とCREBに対するコアクチベーター機能を失っていました。この結果は、PHDフィンガーの変異がRSTSの原因となり得ることを示唆しています。

Stefら（2007）は、点突然変異が見つからなかった21人のRSTS患者のうち6人にCREBBP遺伝子の欠失を同定しました。これらの欠失は、患者の表現型に大きな影響を及ぼすことが示されました。特に大きな欠失を持つ患者は重度の表現型を示し、生後34日で死亡しました。

Gervasiniら（2007）は、イタリアのRSTS患者42人のうち6人でCREBBP遺伝子の欠失を発見しました。これらの欠失は一部がモザイク状態であり、少ない細胞数での欠失にもかかわらず、患者の臨床的表現型は典型的であることが強調されました。

これらの研究結果は、RSTSにおけるCREBBP遺伝子の変異の重要性を浮き彫りにし、変異のタイプや範囲が疾患の臨床的表現にどのように影響を与えるかを理解する上で貴重な情報を提供しています。

メンケ-ヘネカム症候群1

メンケ-ヘネカム症候群1（MKHK1）は、CREBBP（CREB結合タンパク質）遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。この症候群は、発達遅滞、特有の顔貌、および他の多くの臨床的特徴を示します。CREBBPは転写調節に関与する重要なタンパク質であり、その機能不全は広範囲にわたる影響を及ぼします。

メンケスら（2016年）と（2018年）の研究では、MKHK1患者におけるCREBBP遺伝子の新規ミスセンス変異および3bpの欠失変異が報告されました。これらの変異は主にエクソン30の最後の部分またはエクソン31の最初の部分に位置しており、ほとんどがde novo、つまり患者の両親からは遺伝していない変異で生じていました。Angiusら（2019年）による追加の報告も含め、これらの変異はMKHK1の病態生理において中心的な役割を果たしていることが示されています。

一方で、Thienpontら（2010年）は、16p13.3染色体の間質性重複による症候群について報告しました。この症候群は、軽度から中等度の精神発達障害と軽度の骨格異常を特徴としています。報告された12例のうち10例はde novoの重複であり、CREBBP遺伝子を含む最も小さい重複領域は186〜260kbの範囲でした。これらの結果は、CREBBPが用量感受性遺伝子であることを示しており、その遺伝子量の増加もまた発達障害と関連していることを示唆しています。

これらの研究は、CREBBP遺伝子の変異および重複が異なる発達障害症候群の原因となることを示しており、CREBBP遺伝子の正確なコピー数と機能が人間の発達において重要であることを強調しています。これらの発見は、診断、遺伝カウンセリング、および将来的な治療法の開発に貢献する重要な情報を提供します。

非ホジキンリンパ腫

Pasqualucciら（2011年）の研究では、B細胞性非ホジキンリンパ腫の2つの主要なタイプ、濾胞性リンパ腫とびまん性大細胞型B細胞リンパ腫において、CREBBPとEP300という2つの重要なヒストンおよび非ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）の機能を不活性化する構造変化が頻繁に認められることが報告されました。これらの酵素は、複数のシグナル伝達経路で転写コアクチベーターとして機能します。

この研究では、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の約39％および濾胞性リンパ腫の41％が、CREBBPまたはEP300のHATコード領域を除去または不活性化するゲノム欠失や体細胞変異を示していることが明らかにされました。これらの変異は一般に1つの対立遺伝子にのみ影響を及ぼし、HAT活性の減少がリンパ腫の発生に重要であることを示唆しています。

特に、CREBBPおよびEP300の不活性化は、BCL6癌蛋白質のアセチル化による不活性化の欠如やp53癌抑制因子の活性化の障害と関連していることが示されました。これらの酵素の変異は、リンパ腫細胞の癌遺伝子および抑制遺伝子の機能調節における重要な役割を持っており、その結果、細胞の増殖制御の破綻や生存の増強が起こり、リンパ腫の発症に寄与しています。

Pasqualucciらの研究は、非ホジキンリンパ腫の分子生物学的基盤に関する重要な洞察を提供し、CREBBPおよびEP300をターゲットとした治療戦略の開発に向けた基礎を築きました。

急性骨髄性白血病（AML）

急性骨髄性白血病（AML）における染色体転座の研究は、癌の分子生物学における重要な進展を示しています。特に、CBP（CREB結合タンパク質）遺伝子とその他の遺伝子との融合は、白血病の発症における重要な役割を果たしています。

Petrijら（1995）は、M5b型AMLの症例において、t(8;16)転座が観察され、この転座の切断点がルビンシュタイン・テイビ症候群（RSTS1）の切断点と同じ領域に位置することを発見しました。彼らは、この転座がCBPを8番染色体上の未知の遺伝子と結合させ、悪性腫瘍の発生に寄与する可能性を示唆しました。

Borrowら（1996）は、ポジショナルクローニングを用いて、AMLのM4/M5サブタイプにおいてCREBBP（CBP）遺伝子が関与していることを明らかにしました。また、彼らは8番染色体のブレイクポイントに新規遺伝子MOZを同定し、これが単球性白血病に関与する可能性があることを示しました。

Sobuloら（1997）は、DNAトポイソメラーゼIIを標的とする薬剤治療後に発生するAMLや骨髄異形成症例において、t(11;16)(q23;p13.3)転座が観察されることを報告しました。この研究は、MLL遺伝子とCREBBP遺伝子が異なるエクソンに融合し、異常なクロマチン構成を介した転写調節によって白血病が引き起こされる可能性があることを示しました。

Panagopoulosら（2001）は、小児AML（AML-M5a）における新規のt(10;16)(q22;p13)染色体転座を報告し、この転座がMORF-CBPキメラタンパク質の形成につながることを発見しました。このキメラタンパク質は、ジンクフィンガー、核局在シグナル、ヒストンアセチルトランスフェラーゼドメインなど、重要な機能ドメインを保持しています。

これらの研究は、AMLにおける染色体転座の複雑な性質と、これらの転座が癌細胞の挙動にどのように影響を与えるかを理解する上での重要な基盤を提供しています。特に、CBPやMOZなどの遺伝子との融合が、白血病細胞の異常な成長や分化にどのように寄与しているかを明らかにすることで、新たな治療標的の同定に繋がる可能性があります。

急性リンパ芽球性白血病（ALL）

Mullighanら（2011年）の研究では、急性リンパ芽球性白血病（ALL）の再発例の約18.3％において、CREBBP遺伝子の塩基配列変異または欠失変異が確認されました。これらの変異は、特にヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）ドメインに頻繁に生じることが明らかになりました。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、クロマチンの構造と機能を調節することにより、遺伝子の発現を制御する重要な役割を果たします。したがって、CREBBP遺伝子の変異や欠失は、遺伝子発現の異常、細胞の成長制御の喪失、最終的には白血病細胞の異常な増殖と生存に寄与する可能性があります。

この発見は、ALLの再発メカニズムに新たな光を当てるものであり、CREBBP遺伝子の変異が治療抵抗性や再発に重要な役割を果たしていることを示しています。これらの知見は、再発ALLの診断、予後評価、および治療戦略の開発に貢献する可能性があります。特に、CREBBPの機能を標的とする新規治療法の開発は、この疾患の治療成績の向上につながるかもしれません。

Gilesら（1997）の研究では、ヒトCREBBP遺伝子が16p13.3にマッピングされている間に、この染色体バンドと22q染色体領域との間に新たな関係パターンが出現していることが発見されました。CREBBPは、アデノウイルスE1A関連タンパク質であるp300と広範な相同性を示し、p300遺伝子（EP300）は22q13にマップされます。また、HMOX1遺伝子（22q12にマッピング）とHMOX2遺伝子（16p13にマッピング）、PMM2遺伝子（16p13にマッピング）とPMM1遺伝子（22q13にマッピング）といった、他の遺伝子ペアも指摘されています。

この相同性は、CRBとp300の間で63%、PMM1とPMM2の間で66%、HMOX1とHMOX2の間で74%と高く、これらのペアは遺伝子レベルでの関連性が示唆されています。Gilesら（1998）は、16p13と22q11-q13にマッピングされるパラログをさらに6セット発見しましたが、これらのパラログセット間の相同性の程度は不明です。

これらの発見は、Ohno（1993）によって提唱された、祖先的な出来事によるものと仮定されています。染色体14qにマッピングされる遺伝子と17qにマッピングされる遺伝子の存在は、これらの遺伝子ファミリーが4倍体化によって14q、16p、17q、22qにメンバーが生じたことを強く示唆しています。

遺伝子の冗長性は、進化上重要な意味を持つと考えられています。これは、潜在的に有害な突然変異から生物を守ると同時に、さらなる進化のための多様で機能的に類似したタンパク質のプールを提供するためです。このような進化のメカニズムは、生物が複雑な環境に適応し、生存する能力を高めるのに貢献しています。

Tanakaら（1997）による研究は、Cbpタンパク質のハプロ不全を示すCbp +/-マウスを作成し、これらの変異マウスがルシュタイン・テイビ症候群（RSTS）に見られるような骨格形成の異常を示すことを発見しました。特に、前頭骨の骨化遅延や胸骨、胸郭、剣状突起、脊椎骨の様々な異常など、RSTSの特徴に類似した異常が観察されました。さらに、骨形態形成タンパク質-7（BMP7）のレベルの低下が報告され、この変異のホモ接合体マウスが胚発生中に死亡することが確認されました。

Kungら（2000）は、Cbp+/-マウスがRSTS患者に見られるような癌リスクの上昇を示すことを発見し、これはCBPに腫瘍抑制活性があることを示す実験的証拠となりました。

Yamauchiら（2002）は、Cbp欠損マウスの分析を通じて、CBPがエネルギー貯蔵と消費のバランスに重要な役割を果たしている可能性を示しました。Crebbp+/-マウスでは、白色脂肪組織の減少、インスリン感受性と耐糖能の増加、高脂肪食による体重増加からの保護、レプチン感受性の亢進と血清アディポネクチンレベルの上昇が観察されました。

Kasperら（2002）は、CBPとp300の間にあるタンパク質結合KIXドメインがマウスにおいて重複しない機能を持つことを示しました。これは、造血に関連する多系統の欠損が起こる実験的モデルを通じて明らかにされました。

Bourtchouladzeら（2003）は、CBP+/-マウスの記憶障害に対するPDE4阻害剤の効果を研究し、これらの薬剤が長期記憶障害を改善する可能性があることを示しました。

Alarconら（2004）は、Cbp+/-マウスが活動性、意欲、不安、作業短期記憶は正常であるものの、長期記憶に関する特定の認知障害を示すことを発見しました。これらの研究は、CBPの遺伝的変異が脳機能に与える影響と、その治療可能性についての重要な洞察を提供しています。

アレリック・バリアント（13例）：Clinvarはこちら

.0001 ルビンシュタイン・テイビ症候群1
クレブプ, Gln136ter
ルビンシュタイン・テイビ症候群-1(RSTS1; 180849)の患者において、Petrijら(1995)はCREBBP遺伝子のC-T転移を同定し、その結果、停止コドンと切断されたタンパク質産物が生じた。

.0002 ルビンシュタイン・テイビ症候群 1
CREBBP、GLN357TER
ルビンシュタイン・テイビ症候群-1(RSTS1; 180849)の患者において、Petrijら(1995)はCREBBP遺伝子のC-T転移を同定し、その結果、停止コドンと切断されたタンパク質産物が生じた。この患者では、突然変異がPvuII制限部位を破壊していた。この部位は両親の染色体ともに無傷であったので、この患者の突然変異はde novoであったに違いない。

.0003 ルビンシュタイン・テイビ症候群1
crebbp, arg1378pro
ルビンシュタイン・テイビ症候群-1(180849)の患者において、Murataら(2001)はCREBBP遺伝子のG-C転座を証明し、その結果arg1378-to-pro(R1378P)置換が生じた。トランスジェニックマウスモデルにおいて、この変異はCREB結合タンパク質のHAT活性を消失させた。

.0004 ルビンシュタイン・テイビ症候群1
crebbp, 2-bp 欠失, nt5222
ルビンシュタイン・テイビ症候群-1(180849)の患者において、Murataら(2001)は、CREBBP遺伝子の5222-5223ヌクレオチドの2-bp欠失を証明し、コドン1469-1476のミスセンス翻訳を引き起こし、次いでコドン1477で早期終止した。

.0005 ルビンシュタイン・テイビ症候群1、不完全型
クレブプ, tyr1175cys
ルビンシュタイン・テイビ症候群-1(180849)の軽症患者において、Bartschら(2002)はCREBBP遺伝子の3524A-G転移を同定し、tyr1175-to-cys(Y1175C)置換をもたらした。著者らは、ミスセンス変異がより軽い表現型をもたらしたと結論づけた。

.0006 ルビンシュタイン・テイビ症候群1
クレブプ, グル1278リス
ルビンシュタイン・テイビ症候群-1(180849)の患者において、Kalkhovenら(2003)はCREBBP遺伝子の3832G-A転移を同定し、HATドメインのPHDフィンガー内の保存された残基にglu1278からlys(E1278K)への置換をもたらした。

.0007 ルビンシュタイン・テイビ症候群1
クレブプ、IVS21、A-T、-2
ルビンシュタイン・テイビ症候群-1(180849)の患者において、Kalkhovenら(2003)はCREBBP遺伝子のエクソン22の2bp 5-primeにAからTへの転座を同定した。この変異はスプライシング異常とエクソン22がコードする26個のアミノ酸の欠損をもたらすと予測された。これらの残基はHATドメインのPHDフィンガーの中央に位置する。発現研究により、一過性にトランスフェクトした細胞ではHAT活性が失われていることが明らかになった。

.0008 ルビンシュタイン・テイビ症候群1、不完全型
クレブプ, THR910ALA
ルビンシュタイン・テイビ症候群-1（180849）の不完全型の女児、その母親、および母方の祖母において、Bartschら（2010）は、CREBBP遺伝子のエクソン14にヘテロ接合性の2728A-G転移を同定し、その結果、部分的に保存された残基にthr910からala（T910A）への置換が生じた。この変異は重要なヒストンアセチルトランスフェラーゼドメインの外側で起こっており、表現型がより軽度であることの説明となりうる。12歳の女性発端者は、高アーチ眉、細長い顔、突出した鼻、高アーチ口蓋、短い広指、広視野などの軽度の異形性を有していた。彼女は注意持続時間が短く、失読症、失計算症、読解障害があり、言語と数学の特別指導が必要であった。母親も同じような顔立ちで、軽度の肥満、知能は正常であった。祖母も同じような外見で、学校を卒業していないと報告されている。常染色体優性遺伝であることが確認された。

.0009 メンケ-ヘンネカム症候群1
crebbp, cys1710arg
メンケ・ヘネカム症候群-1（MKHK1；618332）の男児（患者1）において、Menkeら（2016）は、CREBBP遺伝子のエクソン30のヌクレオチド5128（c.5128T-C、GRCh37）にヘテロ接合性のT-C転移を検出し、その結果、タンパク質のZNF2ドメインのコドン1710（C1710R）にcysからargへの置換が生じた。このde novo変異はESPまたはExACデータベースには存在しなかった。

.0010 メンケ-ヘンネカム症候群1
crebbp, arg1867gln
メンケ・ヘネカム症候群-1（MKHK1; 618332）の女児（患者8）において、メンケら（2016）は、CREBBP遺伝子のエクソン31のヌクレオチド5600（c.5600G-A、GRCh37）にヘテロ接合性のGからAへの転移を検出し、コドン1867（R1867Q）にargからglnへの置換をもたらした。この患者には、軽度の発達遅滞を有する二卵性双生児の兄弟がいた。この変異はde novoで生じたことが示され、ESPやExACデータベースには存在しなかった。

メンケスら（2018）は、オランダの57歳男性（患者C16）でR1867Q変異（c.5600G-A、NM_004380.2）を検出した。患者の両親は死亡していたため、変異の遺伝は決定できなかった。この変異はgnomADには存在しなかった。

.0011 メンケ-ヘンネカム症候群1
crebbp, arg1868trp
メンケ-ヘネカム症候群-1（MKHK1；618332）の血縁関係のない2人の女児（患者9および10）において、メンケら（2016）は、CREBBP遺伝子のエクソン31のヌクレオチド5602（c.5602C-T、GRCh37）におけるC-to-T転移のヘテロ接合を検出し、atg1868-to-trp（R1868W）置換をもたらした。このde novo変異はESPやExACデータベースには存在しなかった。

メンケスら（2018）は、MKHK1を有する血縁関係のない3人の小児（患者C17、C18、C19）でR1868W変異（c.5602C-T、NM_004380.2）を発見した。この変異は3例すべてでde novoで発生し、gnomADでは認められなかった。

.0012 メンケ-ヘンネカム症候群1
CREBBP、MET1872VAL
メンケ・ヘネカム症候群-1（MKHK1；618332）の女児（患者11）において、Menkeら（2016）は、CREBBP遺伝子のエクソン31において、met1872からvalへの置換（M1872V）をもたらすヘテロ接合性のc.5614A-G転移（c.5614A-G, GRCh37）を同定した。この変異はde novoで発生し、ESPやExACデータベースでは見つからなかった。

メンケスら（2018）は、9歳のノルウェー人男児でM1872V変異（c.5614A-G、NM_004380.2）を同定した。この変異はde novoで生じたことが示され、gnomADには存在しなかった。

.0013 メンケ-ヘンネカム症候群1
CREBBP、GLU1724LYS
メンケ・ヘネカム症候群-1（MKHK1；618332）の17歳のサルデーニャ人の少年において、Angiusら（2019）は、タンパク質のZNF2ドメインにglu1724からlys（E1724K）への置換をもたらすCREBBP遺伝子のエクソン30におけるヘテロ接合性のc.5170G-A転移（c.5170G-A, NM_004380）を発見した。この患者は軽度の知的障害と異形、および肥満であった。

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