COL11A2

collagen type XI alpha 2
collagen, type XI, alpha 2
HKE5
PARP
STL3

XI型コラーゲンは軟骨の細胞外マトリックスに主に存在する線維形成コラーゲンであり、骨格の完全性と発達にとって重要な役割を果たします。このタイプのコラーゲンは、軟骨の構造と機能を維持するために必要であり、健康な骨と関節の発達に不可欠です。Luiらによる1996年の研究要約では、XI型コラーゲンがどのようにして骨格系の発達と完全性に寄与しているかが詳述されています。このコラーゲンの異常は、骨格の発達障害や関節疾患など、さまざまな健康問題につながる可能性があります。
細胞外マトリックス（ECM）は、細胞間を埋める複雑なネットワークであり、多様な生体分子から構成されています。これには、タンパク質（例：コラーゲン、エラスチン）、糖タンパク質（例：ファイブロネクチン、ラミニン）、および糖質（例：ヒアルロン酸）が含まれます。細胞外マトリックスは、組織の物理的構造を提供し、細胞の付着、分化、増殖、および運動を調節する役割を果たします。

ECMは、組織の種類によってその構成と機能が異なります。例えば、骨では主にコラーゲンとカルシウム塩で構成された堅牢なマトリックスがあり、骨組織の強度と硬さを提供します。軟骨では、水分を豊富に含むヒアルロン酸やコラーゲンが柔軟性とクッション性を提供します。

細胞外マトリックスは、細胞との相互作用を通じて、組織の発達、修復、および病態生理における重要な役割を担っています。さらに、ECMはシグナル伝達の媒体としても機能し、細胞行動に影響を及ぼす様々な生化学的および物理的信号を提供します。このようにして、細胞外マトリックスは生命維持のために不可欠なダイナミックで相互作用的な環境を形成します。

COL11A2遺伝子は、XI型コラーゲンの構成成分であるプロα2(XI)鎖を作るための指示を提供します。コラーゲンは身体の筋肉、関節、臓器、皮膚を含む結合組織に構造と強度を与えるために不可欠な分子です。XI型コラーゲンは特に軟骨に豊富で、これは強くて柔軟な組織であり、発育初期には骨格の大部分を形成し、成長後も骨の末端や鼻、外耳などを保護する役割を果たします。また、XI型コラーゲンは内耳や椎間板の髄核にも存在します。

プロα2(XI)鎖はプロα1(XI)鎖およびプロα1(II)鎖と結合して、3つの鎖からなるプロコラーゲン分子を形成します。このプロコラーゲンは酵素によって処理されることで成熟コラーゲンへと変化し、細長い繊維状に配列して細胞間の隙間で安定した相互作用を形成します。この相互作用によって、非常に強いXI型コラーゲン線維が形成されます。

さらに、XI型コラーゲンはII型コラーゲンの間隔と直径を維持するのにも役立ちます。II型コラーゲンは成熟した軟骨の主要な成分であり、その線維の配列と大きさは組織の正常な構造にとって重要です。このようにして、XI型コラーゲンは結合組織の強度と機能を支えるために、体内で重要な役割を担っています。

Deafness, autosomal dominant 13 常染色体優性難聴13　601868 AD　 3

Deafness, autosomal recessive 53　常染色体劣性難聴53　609706 AR　3　

Fibrochondrogenesis 2 線維性軟骨発生症2 　614524 AD　, AR　 3

Otospondylomegaepiphyseal dysplasia, autosomal dominant 常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症　　184840 AD　 3

Otospondylomegaepiphyseal dysplasia, autosomal recessive　　常染色体劣性耳脊椎巨大骨端異形成症 215150 AR　3　

Kimuraらによる1989年の研究では、COL11A1遺伝子と高い配列類似性を持つ、新たな遺伝子であるヒトのCOL11A2をクローニングしました。COL11A1遺伝子は、体内のコラーゲン形成に重要な役割を果たすタンパク質をコードすることで知られています。これらの遺伝子は、コラーゲンの異なるタイプをコードしており、それぞれが体内の特定の組織で特有の機能を持っています。

研究において、ノーザンブロット解析という技術を使用して、COL11A2遺伝子が主に軟骨で発現していることが明らかにされました。この分析により、成人の肝臓、皮膚、腱などの他の組織ではCOL11A2遺伝子の発現が確認されなかったことも示されています。これは、COL11A2が軟骨の形成や維持に特化した役割を果たしていることを示唆しています。遺伝子の特異的な発現パターンは、その遺伝子が体内で果たす役割や機能を理解する上で重要な手がかりとなります。

Vuoristoらの1995年の研究では、ヒトの主要組織適合領域に関連する研究の一環として、COL11A2遺伝子についての解析が行われました。この遺伝子は、2つの重複するコスミドクローンから特定され、28,000ベースペア以上の塩基配列が規定されました。COL11A2遺伝子は66個のエキソンを含んでおり、これはほとんどの線維性コラーゲン遺伝子と類似しています。特に、遺伝子の初めに位置するイントロンは大きく、5プライム末端のイントロンが3プライム末端のものより一般的に大きいという特徴があります。この遺伝子の主要三重らせんドメインをコードするエクソンの解析から、遺伝子構造は他の主要線維性コラーゲン遺伝子と大きく進化していないことが示されていますが、エキソンの数、サイズ、コドンの使用には顕著な違いがあります。COL11A2遺伝子はレチノイドXレセプターベータ遺伝子の近くに位置しており、遺伝子間配列では種間相同性が見られます。

一方、Luiらの1996年の研究では、COL11A2が30.5キロベースにわたり、少なくとも62のエキソンを含むことが示されています。この遺伝子は他のコラーゲン遺伝子と異なり、アミノプロペプチドが通常の5～8個のエキソンではなく、14個のエキソンによってコードされているとのことです。また、プロモーター領域はGCに富み、TATAボックスを欠いていることが特徴です。研究者はこの遺伝子がオルタナティブスプライシングを受ける可能性が高いと考えています。さらに、この遺伝子はMHC領域内に位置し、レチノイドXレセプターβから約1.1kb、DPB2からは約40kbの距離にあります。

これらの研究は、COL11A2遺伝子の構造や機能に関する重要な洞察を提供しており、遺伝子がコードするタンパク質の生物学的な役割や病理学的な意義を理解するための基盤となっています。

Lawらによる1989年および1990年の研究では、COL11A2遺伝子を含むコスミドクローンをプローブとして用い、ヒトとハムスターの体細胞ハイブリッドから得たDNAに対してサザンブロット解析を行いました。この研究により、COL11A2遺伝子はヒトの6番染色体に位置しており、6番染色体のq領域のみを含む細胞雑種の分析から、特に6p染色体上に存在することが示されました。

Hansonらによる1989年の研究では、体細胞ハイブリッドマッピングとin situハイブリダイゼーションを組み合わせることで、COL11A2遺伝子を6p21.3に特定しました。さらに、1991年にHansonらはパルスフィールドゲル電気泳動を使用してHLA領域の物理的マッピングを行い、COL11A2遺伝子がHLA-DPA1遺伝子の約45kb遠心性、つまりテロメア方向に反対方向に転写されていることを発見しました。

Kimuraらによる1989年の研究では、in situハイブリダイゼーションにより、COL11A2遺伝子を6p21.2に割り当てました。彼らの研究はまた、XI型コラーゲンがコラーゲンの線維形成クラスに属し、I型、II型、III型コラーゲンの遺伝子と比較した際に、エクソンの大きさにおける顕著な違いを明らかにしました。XI型コラーゲンのα3鎖は、軟骨コラーゲンサブユニット、すなわちCOL2A1遺伝子によってコードされると考えられています。

Stubbsらによる1993年の研究では、マウスのCOL11A2に相当する遺伝子がマウスの17番染色体の主要組織適合性複合体(MHC)内に位置していることが示されました。これらの研究は、遺伝子マッピングと遺伝子の物理的な位置特定において重要な進歩を示しています。

Melkoniemiら（2000年）は、COL2A1、COL11A1、およびCOL11A2遺伝子の変異が原因であるStickler症候群、Marshall症候群、Weissenbacher-Zweymuller症候群（OSMEDA）、およびotospondylomegaepiphyseal dysplasia（OSMEDB）といった疾患の表現型に部分的な重複があるにも関わらず、COL11A2変異を持つ患者には眼病変が見られないことを注目に値すると述べています。これは、COL11A2遺伝子が眼球硝子体で発現せず、代わりにCOL5A2鎖がCOL11A2鎖に取って代わるという1993年のMayneらによる研究結果によって最もよく説明されます。

Pihlajamaaら（1998年）はWeissenbacher-Zweymuller症候群（WZS）の原型患者がCOL11A2遺伝子にヘテロ接合性変異を持つことを発見し、WZSと非眼性スティクラー症候群との間の表現型の重複に注目しました。PihlajamaaらとSprangerはこれらの疾患が同一であり、常染色体優性遺伝性耳骸骨骨端異形成症（OSMEDA）と命名しました。

Brunnerら（1994年）によって報告されたオランダの大家族の研究では、Vikkulaら（1995年）がCOL11A2遺伝子のヘテロ接合体変異を同定しました。この家族はStickler症候群の骨格と耳の特徴を持ちながらも、眼に異常はありませんでした。

Sirko-Osadsaら（1998年）は、眼の病変を伴わないスティクラー症候群の表現型を持つ家族の患者においてCOL11A2遺伝子の27-bp欠失のヘテロ接合性を同定しました。この家族は感音性難聴、口蓋裂/口蓋垂、小顎症、口蓋扁平、関節痛、多発性遺伝性外骨腫を示しました。

常染色体劣性骨端異形成症

Vikkulaら（1995年）は、近親交配の3兄妹が変形性関節症に似た重篤な変性関節疾患を有するオランダの血統を研究し、これらの兄妹におけるCOL11A2遺伝子のホモ接合性のgly175-to-arg変異を発見しました。

Melkoniemiら（2000年）は、OSMEDを持つ7家族について報告し、それぞれの家族でCOL11A2遺伝子の異なる変異が同定されました。これらの変異の大部分は翻訳の早期終結を引き起こすものでした。

Temtamyら（2006年）は、エジプト人のOSMEDの兄妹においてCOL11A2遺伝子の1-bp欠失のホモ接合性を同定しました。これらの研究は、これらの遺伝子変異が様々な骨と耳の異常、そして特定の場合には眼の病変を伴わない病態の原因であることを示しています。

常染色体優性難聴13

McGuirtらによる1999年の研究では、アメリカ人とオランダ人の2家族で見られる常染色体優性非症候性難聴（DFNA13; 601868）に関連するCOL11A2遺伝子（120290.0005-120290.0006）のヘテロ接合体変異を同定しました。この変異は、コラーゲンタンパク質のトリプルヘリックスドメインに影響を及ぼすと予測されています。さらに、彼らはCol11a2を標的とする遺伝子破壊を行ったマウスも難聴を発症することを発見しました。これらのマウスの胸膜を電子顕微鏡で調べたところ、コラーゲン線維の組織化が失われていることが確認されました。この観察から、非症候性難聴に関連する内耳構造の特異的な超微細構造異常が明らかになり、主に中音域に影響を及ぼす感音難聴の原因の一つとして、胸膜の異常が示唆されました。

常染色体劣性難聴53

McGuirtらによる1999年の研究では、アメリカ人とオランダ人の2家族で見られる常染色体優性非症候性難聴（DFNA13; 601868）に関連するCOL11A2遺伝子（120290.0005-120290.0006）のヘテロ接合体変異を同定しました。この変異は、コラーゲンタンパク質のトリプルヘリックスドメインに影響を及ぼすと予測されています。さらに、彼らはCol11a2を標的とする遺伝子破壊を行ったマウスも難聴を発症することを発見しました。これらのマウスの胸膜を電子顕微鏡で調べたところ、コラーゲン線維の組織化が失われていることが確認されました。この観察から、非症候性難聴に関連する内耳構造の特異的な超微細構造異常が明らかになり、主に中音域に影響を及ぼす感音難聴の原因の一つとして、胸膜の異常が示唆されました。

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.0001 耳脊椎巨大骨端異形成症 常染色体優性遺伝
COL11A2、IVSDS、G-A、+1
Brunnerら(1994)によってCOL11A2遺伝子と同じ6p領域にマップされることが見いだされたStickler症候群に類似した表現型を持つ大規模なオランダ血統(OSMEDA; 184840)において、Vikkulaら(1995)は、エクソン-イントロン境界の1-bpの変化、すなわち、イントロンのドナーサイト配列であるGTGAGがATGAGに置き換わっているヘテロ接合を見いだした。この変化はゲノム配列中に新規のNlaIII制限部位を作り出した。GからAへの移行は54bpのフレーム内欠失をもたらし、これは突然変異のエクソン5-プライムの欠失を表していた。このエクソン配列はα-2(XI)鎖のトリプルヘリカルドメインとC-プロペプチドドメインをコードする配列間の接合部の108塩基上流に位置していた。
「COL11A2, IVSDS, G-A, +1」という表現は、遺伝子変異の特定の形態を示しています。この表現を分解して説明すると、以下のようになります。
COL11A2: これはXI型コラーゲンの構成要素であるプロα2(XI)鎖の産生に関与する遺伝子を指します。COL11A2遺伝子に生じる変異は、線維軟骨形成異常症や他の骨格系の疾患に関連しています。
IVSDS (Intron Splicing Donor Site): 「イントロンスプライシングドナーサイト」とは、遺伝子のイントロン（コーディングされない領域）とエクソン（コーディング領域）の境界にある特定の配列を指します。mRNAが成熟する過程でイントロンが取り除かれ、エクソンがつながるための重要な部分です。ドナーサイトは、スプライシング反応が開始する場所であり、正確なスプライシングのためにはこの部位の配列が正しくなければなりません。
G-A: これは遺伝子配列の特定の位置でグアニン（G）からアデニン（A）への変異を示しています。この種の変異は、遺伝子の機能に影響を与える可能性があり、特定の遺伝子疾患の原因となることがあります。
+1: この部分は、変異がイントロンのスプライシングドナーサイトの直後の最初のヌクレオチドで起こっていることを示しています。+1の位置での変異は、mRNAのスプライシングパターンに重大な影響を及ぼすことがあり、結果として異常なタンパク質が生成されるか、またはタンパク質が全く生成されない可能性があります。
このような変異は、遺伝子の正常な機能を妨げ、特定の遺伝的条件や疾患の発症に直接関与することがあります。この場合、COL11A2遺伝子におけるIVSDSのG-A変異は、スプライシングの過程を乱し、XI型コラーゲンの正常な生成に影響を与える可能性があります。

.0002 常染色体劣性耳脊椎巨大骨端異形成症
col11a2, gly175arg
Vikkulaら(1995)は、3人の兄弟姉妹が変形性関節症に似た重篤な退行性関節疾患を有し、成人期早期に発症し、主に臀部、膝、肘、肩が侵されるオランダの血統を研究した(OSMEDB; 215150)。脊椎はそれほど重篤ではなく、成人の身長は罹患していない兄弟よりわずかに低い程度であった。腰椎前弯が増大し、指節間関節が突出していた。第5中手骨は3人の兄弟全員に短かった。患者は、短い上向きの鼻、突出した目、陥没した鼻梁、突出した眼窩上隆起を伴う中顔面低形成という特徴的な顔貌を有していた。感音性難聴は出生時からみられ、3人の兄弟全員に補聴器が必要であった。3人とも近視や網膜硝子体変性はなかった。両親は4番目のいとこであった。罹患したきょうだい児は、COL11A2遺伝子座近傍の6p21から7個のCAジヌクレオチド反復多型の拡張ハプロタイプをホモ接合体であることが判明した。異常対立遺伝子の頻度を0.002、マーカーハプロタイプの頻度を0.005と控えめに見積もり、Vikkulaら（1995）は6p21と疾患表現型の連鎖についてθ=0.0で3.09のlodスコアを得た。常染色体劣性遺伝性疾患の原因となる突然変異を見つけるために、彼らはEBVで形質転換したリンパ芽球から抽出した全RNAを用いてRT-PCRを行い、COL11A2遺伝子の全コード配列を1個体について決定した。その結果、α-2(XI)鎖の三重らせんドメイン内で、グリシルからアルギニルコドンに変換するGからAへの転移が同定された。この塩基配列の変化によりMspI制限部位が消失した。罹患児はアルギニルコドンに対してホモ接合体であり、非罹患児はグリシルコドンに対してホモ接合体であった。変異はGly-X-Yのトリプレットで起こった。gly175-to-argミスセンス変異を持つ3兄妹の臨床所見はvan Steenselら(1997)によって記述されている。

.0003 耳脊椎巨大骨端異形成症 常染色体優性遺伝
col11a2, 27-bp欠損
眼の異常はないがスティクラー症候群に似た症候群（OSMEDA; 184840）を持つ家族において、Sirko-Osadsaら（1998）はCOL11A2遺伝子のエクソン39内にヘテロ接合性の27-bp欠失を同定した。

.0004 耳脊椎巨大骨端異形成症 常染色体優性遺伝
COL11A2, GRI955GLU
Weissenbacher-Zweymuller症候群(WZS; Weissenbacher and Zweymuller, 1964)の最初の患者、現在では常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症(OSMEDA; 184840)と呼ばれている患者において、Pihlajamaa et al. (1998)は、COL11A2遺伝子のコドン955が、タンパク質の主要三重らせんの義務的グリシン(GGG)からグルタミン酸(GAG)のコドンに変換されるG-to-A転移のヘテロ接合を同定した。

.0005 常染色体優性難聴 13
col11a2, arg549cys
常染色体優性非症候性感音難聴（DFNA13; 601868）を持つアメリカ人家系の罹患者において、McGuirtら（1999）はエクソン42にarg549からcysへのアミノ酸置換を予測するヘテロ接合性のC-to-Tミスセンス変異を同定した。

.0006 難聴 常染色体優性 13
col11a2, gly323glu
常染色体優性非症候性感音難聴(DFNA13; 601868)のオランダ人家系の罹患者において、McGuirtら(1999)はエクソン31にヘテロ接合性のGからAへの転移を見つけ、gly323からgluへのアミノ酸置換を予測した。

.0007 常染色体劣性耳脊椎巨大骨端異形成症
col11a2, ser345ter
Melkoniemiら(2000)は、両親の血縁関係にあるモロッコの家族において、3人の耳脊椎巨大骨端異形成症(OSMEDB; 215150)の小児が、COL11A2遺伝子のエクソン33のヌクレオチド2492においてCからAへの転座を有するホモ接合体であり、その結果、ser345からterへの置換が生じることを発見した。小児の1人は、出生時の体長は正常であったが、手足が短く、関節が肥大し、指節間関節が硬かった。X線学的特徴として、椎骨冠状裂、四角い腸骨翼と厚い坐骨、長骨の大きな骨幹部、肘と膝の骨端の肥大が認められた。7歳時の身長はほぼ正常であったが、不釣り合いであり、口蓋は極めて狭く、八重歯が並んでいた。眼科検査ではわずかな近視が認められた。

.0008 耳脊椎巨大骨端異形成症 常染色体優性遺伝
col11a2, arg893ter
Vuoristoら(2004)は、スティクラー症候群（OSMEDA; 184840）に類似するが眼球異常を伴わない3世代にわたる家系の罹患者において、COL11A2遺伝子のエクソン57にヘテロ接合性のC-T転移を同定し、arg893-to-ter（R893X）置換を生じた。この変異は1つの対立遺伝子においてエクソン57のスキップを誘発し、18アミノ酸のインフレーム欠失をもたらした。感音性難聴は3世代すべてにみられた。発症者は4歳の男児で、出生時にRobin配列を持っていた。父子ともに顴骨部と鼻梁が低く、鼻は上向きであった。父親は29歳から変形性関節症の症状とX線所見があった。73歳の祖母は脊椎に広範な変形性関節症の変化を認めた。父親は成人期半ばに人工股関節置換術を受けていた。

.0009 常染色体劣性耳脊椎巨大骨端異形成症
col11a2, arg845ter
Melkoniemiら(2000)は、北欧系の非血縁者の両親から生まれた耳脊椎巨大骨端異形成症(OSMEDB; 215150)の男性双生児において、COL11A2遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した：3991C-T転移によるarg845からterへの置換(R845X)は父親から、スプライス部位変異(IVS53+5G-A)は母親から受け継いだ。

Harelら(2005)は、常染色体劣性Weissenbacher-Zweymuller症候群と臨床診断されたOSMEDを持つイスラエルのベドウィン家系の血縁者5人において、R845X変異のホモ接合性を同定した。

.0010 常染色体劣性難聴 53
col11a2, pro621thr
Chenら(2005)は、非症候性難聴を持つイラン人血縁家族の2兄妹の罹患者5名において、COL11A2遺伝子のエクソン21における1861C-A転座のホモ接合性を同定し、三重らせん領域のN末端近傍にpro621-thr(P621T)置換をもたらした。4人の両親と1人の兄弟姉妹はこの変異に対してヘテロ接合体であった。

.0011 耳脊椎巨大骨端異形成症 常染色体劣性遺伝
col11a2, 1-bp 欠失, 3962g
耳脊椎巨大骨端形成異形成症B（OSMEDB; 215150）を持つエジプト人の兄妹において、Temtamyら（2006）はCOL11A2遺伝子のエクソン55に1-bpの欠失（3962delG）のホモ接合性を同定し、その結果エクソン56に終止コドンが生じた。いとこ同士の両親はこの欠失に対してヘテロ接合体であったが、弟は影響を受けなかった。

.0012 線維性軟骨発生症2
col11a2, ivs18, 1-bp ins, +3
血縁関係のある両親から生まれた線維性軟骨発生症2（FBCG2；614524）の死亡した乳児において、Tompsonら（2012）は、mRNAの異常なプロセシングをもたらすと予測されるCOL11A2遺伝子のイントロン18（+3insG）における1-bpの挿入のホモ接合性を同定した。罹患していない両親はヘテロ接合体であり、罹患していない兄弟姉妹も同様であった。COS-7細胞を用いたエクソントラッピングスプライシングアッセイでは、変異体構築物からのRNAではエクソン18のスキップが証明されたが、コントロールからは証明されなかった。

.0013 繊維性軟骨発生症2
col11a2、9-bp欠失、nt2899
健康な非血族の両親から生まれた線維性軟骨発生症2（FBCG2; 614524）の死亡した乳児において、Tompsonら（2012）は、三重らせんドメイン内の3アミノ酸を欠失すると予測されるde novo 9-bp欠失（2899_2907del9）のヘテロ接合性を同定した。この変異は罹患していない両親には存在しなかった。

.0014 常染色体劣性難聴 53
col11a2, ala37ser
舌前性深在性感音難聴（DFNB53; 609706）を有するチュニジアの大血縁家族（FT3家系）の罹患者4人において、Chakchoukら（2015）は、COL11A2遺伝子のc.109G-T転位（c.109G-T, NM_080680.2）のホモ接合性を同定し、その結果、NC4ドメインのα2らせん内の高度に保存された残基においてala37-to-ser（A37S）置換が生じた。この変異は家族の疾患と完全に分離し、113人のチュニジア人対照者にも、ExomeバリアントサーバーやdbSNPデータベースにも認められなかった。A37Sのヘテロ接合体保因者である家族は、30歳以降に明らかに進行性の感音難聴を示した。

.0015 常染色体劣性難聴 53
col11a2, pro888thr
舌前性高度感音難聴（DFNB53; 609706）のトルコ人姉妹2人（262家系）において、Chakchoukら（2015）は、COL11A2遺伝子のc.2662C-A転位（c.2662C-A, NM_080680.2）のホモ接合性を同定し、その結果、三重らせん領域の高度に保存された残基においてpro888からthr（P888T）への置換が生じた。この変異は、罹患していない血縁の両親と罹患していない姉妹にヘテロ接合で存在したが、178人のトルコ人対照者にも、ExomeバリアントサーバーやdbSNPデータベースにも認められなかった。

www.omim.org/entry/120290