BRIP1

BRCA1 interacting protein C-terminal helicase 1
OF
BACH1
FANCJ
BRCA1/BRCA2-associated helicase 1
FANCJ helicase
BRCA1-associated C-terminal helicase
BRCA1 interacting protein 1

BRIP1遺伝子は、BRCA1相互作用ヘリカーゼ1（BRCA1 Interacting Protein C-terminal Helicase 1）をコードする遺伝子です。この遺伝子は、DNA修復過程において重要な役割を果たし、特にホモログ再結合によるDNA二本鎖切断の修復に関与します。BRIP1タンパク質はBRCA1タンパク質と相互作用し、BRCA1タンパク質の機能を支援します。

BRIP1遺伝子の変異は、特に乳がんや卵巣がんのリスクを高めることが知られています。BRCA1やBRCA2遺伝子の変異に次ぐ、乳がんや卵巣がんの重要な遺伝的リスク要因の一つとされています。

{Breast cancer, early-onset, susceptibility to} 若年性乳がん感受性　　114480 AD　 , SMu 3　

Fanconi anemia, complementation group J ファンコニ貧血相補性グループJ（ファンコニ貧血相補群J）　609054 3　

BRIP1遺伝子に関するクローニングと発現の研究で、Cantorら（2001年）は重要な発見をしました。彼らはBRCA1遺伝子が、DEAHヘリカーゼファミリーに属する新しいタンパク質であるBRIP1と相互作用することを明らかにしました。BRIP1はBACH1（BRCA1-associated C-terminal helicase-1）とも呼ばれます。

BRIP1タンパク質は予測された1,249アミノ酸で構成されており、DEAHヘリカーゼファミリーの他のメンバーと共通する7つのヘリカーゼ特異的モチーフを含んでいます。これらのモチーフは、DNAの解開や修復などの重要な役割に関与していると考えられます。さらに、BRIP1のヘリカーゼドメインには核局在シグナルが含まれており、これによりタンパク質が細胞核内に局在することが示唆されます。

Cantorらによるノーザンブロット解析では、BRIP1が全身のさまざまな組織で発現していることが確認されましたが、特に精巣での発現量が高いことが観察されました。この発現パターンはBRCA1タンパク質のそれと類似しています。この研究は、BRCA1とBRIP1の相互作用と、DNA修復メカニズムへのそれらの関与についての理解を深めるものです。

Cantor et al. (2001) によるゲノム解析を通じて、BRIP1遺伝子が染色体17q22にマッピングされました。BRIP1遺伝子は、ファンコニー貧血の一種であるFANCJ型（609054）の原因となる遺伝子です。この発見は、ファンコニー貧血に関与する遺伝子の特定において重要なステップであり、この遺伝子の機能や病態生理への理解を深めるのに寄与しました。BRIP1はDNA修復に関与するタンパク質であり、特にヘリカーゼ活性を持つことが知られています。BRIP1の変異は、DNA損傷に対する細胞の応答の欠如に繋がり、ゲノムの不安定性やがんのリスクの増加に寄与する可能性があります。

Cantorら（2001）は、BRIP1がBRCA1のBRCTリピートに直接結合し、二本鎖切断修復を阻害することを示し、BRIP1-BRCA1複合体形成がBRCA1の重要な活性に寄与すると結論づけました。

Cheungら（2002）は、線虫の遺伝子dog1（DEAHヘリカーゼ）がDNAの特定の構造を解決するのに必要であり、ヒトのBACH1と構造的に類似していることを示しました。Yuら（2003）は、BRCA1のBRCTドメインがリン酸化BACH1と直接相互作用し、DNA損傷誘発チェックポイント制御に必要であることを明らかにしました。

Cantorら（2004）は、BRIP1がDNA依存性ATPaseであり、5-prime-to-3-prime DNAヘリカーゼ活性を持つことを発見しました。Bridgeら（2005）は、BRIP1がファンコニー貧血経路において、BRCA1とは独立したFANCD2活性化の下流に位置する機能を持つことを示しました。

Guptaら（2007）は、FANCJがDNAの複製と修復に関与するRPAと免疫沈降し、核病巣に共局在することを発見しました。FANCJとRPAの相互作用により、FANCJのヘリカーゼ活性が向上することが示されました。

乳がん感受性

Cantorら（2001年）およびSealら（2006年）の研究は、BRIP1遺伝子（BRCA1相互作用ヘリカーゼ）が乳癌の感受性に関与することを示しています。BRIP1遺伝子は、DNA修復に関与し、特にBRCA1との相互作用が重要です。これらの研究は、BRCA1およびBRCA2遺伝子に変異がない乳癌患者においても、他の遺伝的要因が重要であることを示唆しています。

Cantorらの研究では、早期発症乳癌患者65人中2人にBRIP1遺伝子の生殖細胞系列変異が同定されました。これらの患者はBRCA1またはBRCA2に変異がないにも関わらず、乳癌および/または卵巣癌の強い家族歴を有していました。これはBRIP1が乳癌および/または卵巣癌の感受性に関与する可能性があることを示しています。

Sealらの研究では、BRCA1/BRCA2変異陰性家系の乳癌患者1,212人中9人にBRIP1遺伝子の体質的切断変異が見られました。この変異は対照群の2,081人中2人にしか認められませんでした。これにより、BRIP1変異が乳癌の相対リスクを2倍にすることが示されています。

また、BRCA2遺伝子の2塩基変異がファンコニー貧血相補群D1を引き起こすことがLitmanらにより示されており、BRIP1の不活性化切断変異も同様にファンコニー貧血を引き起こす可能性があり、単遺伝子保因者では乳癌感受性を与えることが示唆されています。

これらの発見は、乳癌の遺伝的な要因を理解する上で重要であり、特にBRCA1/BRCA2以外の遺伝子も乳癌感受性に影響を与える可能性があることを示しています。これらの知見は乳癌の遺伝的スクリーニングおよびリスク評価において重要な役割を果たす可能性があります。

ファンコニー貧血補体グループJ

ファンコニー貧血補体グループJ（FANCJ）の研究で、Levranら（2005年）とLevitusら（2005年）は、重要な発見をしました。彼らは、遺伝子マッピング、変異同定、ウェスタンブロットデータを用いて、FANCJの欠損タンパク質をBRIP1と同定しました。

ゲノムスキャンを通じて、Levranらは17q23に約6Mbのホモ接合領域を特定しました。この領域では、イヌイットの兄弟姉妹が48個のSNPで同じハプロタイプを共有していることがわかり、イヌイットの個体間で4.5Mbのハプロタイプが共有されていることが明らかになりました。ヒスパニック系の個体は異なるハプロタイプを持っていました。

Levitusらは、ポジションクローニングを用いて、17番染色体上のホモ接合性領域を詳細に調べ、BRIP1が重要な連鎖領域に存在することを発見しました。彼らは、BRIP1遺伝子の欠損を持つニワトリDT40細胞がファンコニー貧血様の表現型を示すことから、この遺伝子がFANCJの良い候補であると考えました。その後、FANCJの家系でBRIP1遺伝子の変異を特定し、エクソン17にR798Xという再発性のナンセンス変異を含む複数の変異を発見しました。これらの変異はホットスポットまたは古代の変異である可能性が示唆されました。

これらの発見は、ファンコニー貧血補体グループJ（FANCJ）の理解を深め、治療や診断の新たな可能性を開くものです。BRIP1とFANCJの関連性は、遺伝性疾患の分子生物学的基盤に関する洞察を提供します。

卵巣がん感受性

卵巣がん感受性とBRIP1遺伝子の変異の関連については、BRIP1関連卵巣がん（遺伝病データベース番号167000）で詳細に説明されています。BRIP1遺伝子はDNA修復に関与する遺伝子であり、BRCA1とも相互作用します。BRIP1の変異は、特に卵巣がんのリスクを高めることが知られています。これらの変異は、DNAの損傷応答経路の異常につながり、がん細胞の発生や成長を促進する可能性があります。卵巣がん感受性に関連するBRIP1の変異は、通常、遺伝性がん症候群の一部として現れ、家族歴や遺伝的検査によって同定されることがあります。

アレリックバリアント（4例）：　Clinvarはこちら

.0001 早期発症乳がん
ブリプ1、プロ47アラ
Cantorら（2001）は、早期発症乳癌（114480）および乳癌と卵巣癌の家族歴のある個体において、BRIP1遺伝子の139番目のヌクレオチドにおけるヘテロ接合性のCからGへの転座を同定し、pro47からalaへの変異をもたらした。この変異はBRIP1タンパク質のヘリカーゼドメインで起こり、200人の対照群では認められなかった。

.0002 早期発症乳がん
BRIP1, MET299ILE
Cantorら（2001）は、早期発症乳癌（114480）および乳癌と卵巣癌の家族歴のある個体において、BRIP1遺伝子のヌクレオチド897におけるヘテロ接合性のG-A転移を同定し、met299-to-ile変異をもたらした。この変異はBRIP1タンパク質のヘリカーゼドメインで起こり、200人の対照群では認められなかった。

.0003 ファンコニー貧血、相補群J
BRIP1, ARG798TER
ファンコニー貧血相補群J（FANCJ; 609054）の血縁関係のない10人において、Levranら（2005）はBRIP1遺伝子のナンセンス変異arg798→ter（R798X）のホモ接合か複合ヘテロ接合を発見した。10人中3人が複合ヘテロ接合体であった。民族はヒスパニック、ヨーロッパ系アメリカ人、アイリッシュ・トラベラー、イヌイットなど多様であった。これらの10家族における表現型および血液学的異常には、成長遅延、カフェ・オ・レ斑、小眼球症、拇指および腎臓の異常、難聴、2歳から6歳半までの骨髄不全が含まれた。

Levitusら（2005）は、多様な地理的背景を持つファンコニー貧血相補グループJの4人の5対立遺伝子にR798X変異を発見した： カナダ、イギリス、クウェート、アメリカである。

.0004 ファンコニー貧血相補群J
brip1, ala349pro
妊娠週数22週の死産胎児で、ファンコニー貧血相補群J（FANCJ；609054）において、Levranら（2005）はBRIP1遺伝子の変異の複合ヘテロ接合を同定した。母方に遺伝した変異はarg798からterへの変異（R798X; 605882.0003）であった。父方に遺伝した変異は、BRIP1遺伝子のエクソン8のヌクレオチド1186におけるGからCへの転座であり、ala349からpro（A349P）への置換であった。胎児は子宮内発育遅延、橈骨・尺骨無形成、両側内反足、口蓋裂、顔貌異常、重度の消化器系、泌尿器系、循環器系、呼吸器系、中枢神経系の異常を示した。

Wuら（2010）は、BRIP1のala349は、予測される鉄硫黄（Fe-S）ドメインの高度に保存されたシステインのすぐ隣に存在すると述べている。彼らは、組み換え野生型BRIP1タンパク質がポリペプチドあたり3個の鉄原子を持つのに対し、BRIP1 A349Pはポリペプチドあたり1個の鉄原子しか持たないことを発見した。BRIP1 A349Pは、様々なDNA基質への結合、ATPアーゼ活性、ATPアーゼ依存的に一本鎖DNAに沿って移動する能力において、野生型組換え型BRIP1と差がなかった。しかしながら、野生型BRIP1とは異なり、BRIP1 A349Pは、フォークした二重鎖DNA、3本鎖DループDNA、またはG4 DNAをほどく能力を欠き、RPA（179835を参照）によって活性化されず、一本鎖DNAからRAD51（179617）を置換することができなかった。BRIP1 A349Pは、DNA架橋剤であるマイトマイシンCやG4 DNA結合剤であるテロメスタチンの作用に対して細胞を耐性化することができなかった。Wuら（2010）は、BRIP1 A349Pは、DNA損傷や細胞ストレスを誘発する薬剤で処理した後の細胞の生存やDNA損傷の蓄積に対してドミナントネガティブ効果を発揮すると結論づけた。彼らは、この変異が、停止した複製フォークにおける他のDNA修復／チェックポイント因子の蓄積や活性を阻害している可能性があると仮定した。

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