ATP1A2

AT1A2_HUMAN
ATPase, Na+/K+ transporting, alpha 2 (+) polypeptide
ATPase, Na+/K+ transporting, alpha 2 polypeptide
FHM2
MHP2
Na+/K+ -ATPase alpha 2 subunit proprotein
Na+/K+ ATPase 2
Na+/K+ ATPase, alpha-A(+) catalytic polypeptide
Na+/K+ ATPase, alpha-B polypeptide
sodium pump 2
sodium pump subunit alpha-2
sodium-potassium ATPase
sodium/potassium-transporting ATPase alpha-2 chain

ATP1A2遺伝子は、細胞のナトリウムイオン（Na+）とカリウムイオン（K+）の輸送を担うNa(+),K(+)-ATPaseタンパク質のα2サブユニットをコードします。このタンパク質は、ATPのエネルギーを利用して、ナトリウムを細胞外に、カリウムを細胞内に移動させ、細胞内外のイオン濃度のバランスを保ちます。

Na(+),K(+)-ATPaseは、大きな触媒サブユニット（αサブユニット）と小さな糖タンパク質サブユニット（βサブユニット）から構成され、細胞の電気的安定性、栄養素の輸送、細胞体積の調節などに不可欠です。特にα2サブユニットは、主にグリア細胞に存在し、神経細胞（ニューロン）の保護と維持、及びニューロン間のコミュニケーションに重要な役割を果たしています。このタンパク質は、ニューロン間の隙間から神経伝達物質を除去し、神経系の信号伝達の調節に貢献します。

ATP1A2遺伝子によってコードされるα2アイソフォームは、神経組織を含む特定の組織や細胞タイプで特に重要です。このアイソフォームの異常は、神経系に関連する特定の疾患と関連がある可能性があります。

Alternating hemiplegia of childhood 1（AHC1） 小児交互性片麻痺1 　104290 AD　 3

Developmental and epileptic encephalopathy 98 発達性およびてんかん性脳症98（DEE98） 619605 AD　 3

Fetal akinesia, respiratory insufficiency, microcephaly, polymicrogyria, and dysmorphic facies 胎児無動、呼吸不全、小頭症、多小脳回、顔面形成異常619602 AR　3　

Migraine, familial basilar 家族性脳底型片頭痛　602481 AD　 3
Migraine, familial hemiplegic, 2 家族性片麻痺性片頭痛2　602481 AD　 3

ShullとLingrel（1987年）は、Na(+),K(+)-ATPaseの触媒サブユニットであるαおよびα(+)アイソフォームをコードする異なる遺伝子を特定しました。これらの遺伝子はそれぞれα-A（ATP1A1）およびα-B（ATP1A2）と名付けられました。さらに、α-C (ATP1A3; 182350)およびα-D (ATP1A4; 607321)という他の2つの遺伝子も分離され、そのうちの1つはα-B遺伝子と物理的に連結していました。これらの遺伝子は、既知の触媒サブユニットのcDNA配列と、ヌクレオチドや推定アミノ酸レベルで類似性を示していましたが、以前に同定されたアイソフォームとは異なるものでした。

Shullら（1989年）はATP1A2遺伝子をクローニングしました。この遺伝子から推定されるアミノ酸配列は、ラットのα2アイソフォームと99%同一でした。また、遺伝子の5-プライム末端には複数の転写因子が結合する部位がありました。

α2サブユニットは、Na(+)およびK(+)を結合する10個の膜貫通らせん（M1-M10）と、3つのサブドメイン（アクチュエーター、ヌクレオチド結合、リン酸化）を含む細胞質頭部から構成されています。これはSchackら（2012年）による要約です。

ATP1A2は、骨格筋、心臓、血管平滑筋、脳などで発現しています。これはMonteiroら（2020年）による要約です。

Shullら（1989年）の研究によると、ATP1A2遺伝子は23個のエクソン（遺伝子のコード部分）を含み、その全長は約25キロベース（kb）に及ぶとされています。

Yang-Fengら（1988年）は、げっ歯類とヒトの体細胞ハイブリッド株のDNAをサザン分析することによって、ATP1A2遺伝子が染色体1のセントロメア（1cen）からq32領域に位置していることをマッピングしました。また、彼らはATP1A2のプローブを用いて、共通のPst1 RFLP（制限断片長多型）を検出しました。その後、ヒトの染色体1q21-q23の物理地図を作成していたOakeyら（1992年）が、この位置づけを確認しました。

Stumpf（2021年）は、ATP1A2の配列（GenBank BC052271）と人間のゲノム配列（GRCh38）をアラインメント（整列）することにより、ATP1A2遺伝子が染色体1のq23.2領域に位置していることをマッピングしました。

ATP1A2遺伝子産物であるATPase Na+/K+は、P型陽イオン輸送ATPaseファミリーに属します。これは、細胞のナトリウムとカリウムのバランスを維持する重要な役割を果たします。細胞膜を通じてNa+とK+の電気化学的勾配を確立・維持することに役立っていて、細胞の浸透圧調節やナトリウム結合輸送、神経および筋肉の興奮性に必須です。
●構造
大きな触媒サブユニット（α）: このサブユニットは、ATP加水分解活性を持ち、イオンの輸送を実行します。
小さな糖タンパク質サブユニット（β）: このサブユニットは、触媒サブユニットの安定性と細胞膜への適切な配置をサポートします。
●生物学的重要性
活動: ATP結合と加水分解、アルカリ金属イオン結合、単原子陽イオン膜貫通輸送などのプロセスに関与します。
存在: T管、細胞質、オルガネラ膜など細胞内の様々な場所に存在します。
●疾患関連
小児交互片麻痺: ATPase Na+/K+ transporting subunitsに関連した遺伝子変異は、家族性の脳底型片麻痺や片麻痺性片頭痛、小児片麻痺交代症という症状を引き起こす可能性があります。
他の健康問題: この遺伝子変異は、高血圧や前兆を伴う片頭痛などの他の健康問題にも関与している可能性があります。

この説明は、ATPase Na+/K+ transporting subunitsが細胞内で非常に重要な機能を持ち、その不具合が様々な健康問題を引き起こす可能性があることを示しています。

Katzmarzykら（1999年）は、ATP1A2（エクソン1およびエクソン21-22、BglIIによる）とATP1B1（182330、MspIおよびPvuII）遺伝子が安静時代謝率（RMR）および呼吸商（RQ）とどのように関連しているかを研究しました。RMRとRQは年齢、性別、脂肪量、無脂肪量で調整されました。シブペア解析により、ATP1A2のエクソン1とエクソン21-22のマーカーとRQとの間に有意な連鎖が見られました（それぞれP値は0.03および0.02）。一方、ATP1B1マーカーとRMRやRQの間には連鎖が見られませんでしたし、RMRもATP1A2マーカーとは連鎖しませんでした。RQに関しては、ATP1A2のエクソン1の保因者の有無と年齢層（若年成人（45歳未満）対高齢成人（45歳以上））の間に有意な相互作用が見られました（P値0.0003未満）。若年成人では、保因者のRQは0.76、非保因者は0.80と有意な差が見られました（P値0.0001未満）が、高齢者では有意な差はありませんでした（保因者のRQは0.81、非保因者は0.80）。ATP1A2のエクソン1遺伝子は、若年者と高齢者のRQの分散の約9.1％と0.3％を占めていました。この結果から、特に若年者において、ATP1A2遺伝子は燃料酸化に関わっている可能性が示唆されました。

さらに、Jamesら（1999年）は、ATP1A1とATP1A2タンパク質の機能的役割を理解するために、Atp1a1またはAtp1a2遺伝子のいずれかを標的破壊したマウスを作製しました。ヘテロ接合体のAtp1a2マウスの心臓では、収縮サイクル中のカルシウム過渡の増加により過収縮が見られました。一方、ヘテロ接合体のAtp1a1マウスの心臓は低収縮性を示しました。ウアバインでAtp1a2タンパク質を阻害すると、ヘテロ接合体Atp1a1マウスの心臓の収縮力が増加しました。これは、これら2つのタンパク質の機能的役割が異なることをさらに示しています。これらの結果は、心収縮中のカルシウムシグナル伝達におけるATP1A2タンパク質の特異的な役割を示しています。

結晶構造

Morthら（2007年）は、ブタの腎臓由来のNa+,K(+)-ATPaseのX線結晶構造を3.5オングストロームの解像度で明らかにしました。彼らは、αサブユニットの膜貫通部分にルビジウムイオン（カリウムの同位体）が閉塞状態で結合していることを発見しました。この研究では、Na+,K(+)-ATPaseの特定の残基が、小胞体のカルシウムイオンATPase（SERCA1）のカルシウム結合残基と相同であることが示されています。

また、Na+,K(+)-ATPaseのαサブユニットはβサブユニット（ATP1B1）とγサブユニット（ATP1G1）と結合しており、これらはそれぞれα-M7/α-M10およびα-M9膜貫通ヘリックスと相互作用します。特に、γサブユニットはV型ATPアーゼのcサブユニットの一部に相当します。

重要な点として、αサブユニットのカルボキシ末端がナトリウム親和性を制御する役割を果たしていることが示されています。この領域は、カリウム結合状態で空の場合に細胞質プロトンを安定化させる役割を持ち、カリウムが放出されるとプロトンも細胞質に戻ります。このC末端経路には、イオン輸送の非対称な化学量論を可能にするゲートの制御機能があります。C末端の構造は、ポンプの機能にとって非常に重要であり、この領域の変異が重篤な神経疾患の原因となることが知られています。

この新しいモデルは、家族性片麻痺性片頭痛に関する電気生理学的研究と分子動力学シミュレーションによって支持されています。Poulsenら（2010年）は、H+/K(+)-ATPaseとCa(2+)-ATPaseにも同様のイオン制御機構が存在する可能性が高いと指摘しています。

家族性片麻痺性片頭痛2

家族性片麻痺性片頭痛-2（FHM2; 602481）と診断されたイタリアの大家族の患者において、De Fuscoら（2003年）はATP1A2遺伝子のヘテロ接合体（182340.0001-182340.0002）を特定しました。

また、Jurkat-Rottら（2004年）は、FHM2を有する血縁関係のない6家族の患者から、ATP1A2遺伝子の6つの異なる変異（例えば、182340.0008; 182340.0009）を同定しました。これらの患者の発症率は約87％で、症状は軽度でした。

Vanmolkotら（2007年）は、重症のFHM2を持つプロバンド（家系調査における最初の患者）がATP1A2遺伝子の2つの変異（182340.0011; 182340.0012）の複合ヘテロ接合体であった家族を報告しました。軽症のFHM2の家族では、1つの変異のみがヘテロ接合体であることから、疾患の浸透率が低下することが示唆されました。著者らは、これがFHM2での複合ヘテロ接合の初めての報告であると述べています。

さらに、Ohら（2015年）は、3世代にわたる韓国人FHM2家系の患者から、ATP1A2遺伝子にヘテロ接合性のミスセンス変異（V191M；182340.0015）を同定しました。この家系の全ての患者に進行性難聴が見られました。この変異は家族内で表現型と分離しており、dbSNPや1000 Genomes Projectのデータベース、および正常な聴力を持つ200人の韓国人対照者からは発見されませんでした。ATP1A2遺伝子と同じ領域にマップされる2つの難聴遺伝子座、DFNA7 (601412)およびDFNA49 (608372)についても参照してください。

小児交互片麻痺1

Swobodaら（2004）は、小児交互性片麻痺-1（AHC1）の家系における患者から、ATP1A2遺伝子の変異（182340.0005）を特定しました。

ブラジルの男児で、AHC1に似た症状を示していたケースにおいて、Sampedro Castanedaら（2018）はATP1A2遺伝子に新規のヘテロ接合型ミスセンス変異（S779N; 182340.0023）を発見しました。この変異はサンガー配列決定法によって特定され、gnomADデータベースには記載されていませんでした。イモリ卵巣細胞を使用したin vitro電気生理学的研究では、この変異が高いまたは低いK+濃度に関わらず、変異ポンプに内向きの「漏れ」電流を生じさせ、Na+/K+ポンプのターンオーバー活性速度を変更することが示されました。過渡電流の電圧依存性は変異型ポンプで左シフトしました。これらの変化は、異常な膜の脱分極を引き起こし、結果として筋肉の興奮不能と麻痺を引き起こす可能性があると予測されました。患者は2歳で発作性四肢麻痺を発症し、エピソード中に血清クレアチンキナーゼの上昇と血清カリウムの低下が見られました。症状はカリウムで改善されましたが、アセタゾラミドで悪化しました。Sampedro Castanedaらは、低カリウム血症性周期性麻痺との表現型の類似性を指摘しましたが、中枢神経系の病変が加わることでATP1A2変異の表現型スペクトルが広がったと述べています。

胎生期無動、呼吸不全、小頭症、多毛症、異形顔貌の研究

Monteiroら（2020）は、胎児アキネジア、呼吸不全、小頭症、多形症、異形顔貌（FARIMPD; 619602）を示す2家系の3人の乳児において、ATP1A2遺伝子のホモ接合性フレームシフト変異（182340.0016および182340.0017）を同定しました。この変異はエクソームシークエンシングによって発見され、サンガーシークエンシングで確認されましたが、gnomADデータベースには存在しませんでした。機能研究や患者細胞の研究は行われませんでしたが、ATP1A2の機能喪失が予測されました。これらの患者はすべて周産期に死亡しました。

Chatronら（2019）は、血縁関係にあるアルジェリア人の両親から生まれた3人のきょうだいと、血縁関係にあるパキスタン人の両親から生まれたFARIMPDに罹患した別の乳児において、それぞれホモ接合型のフレームシフト変異とナンセンス変異（182340.0018と182340.0019）を特定しました。これらの変異はエクソーム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されましたが、gnomADデータベースには存在しませんでした。2人の患者の脳サンプルでATP1A2の免疫染色が検出されず、タンパク質の完全な欠失と機能喪失が確認されました。これらの変異体の機能研究は行われませんでした。これらの患者は乳児期に死亡するか、妊娠が中止されました。

発達てんかん性脳症98

Vetroらによる2021年の研究では、発達てんかん性脳症98（DEE98; 619605）と診断された6人の無関係な患者から、ATP1A2遺伝子に5つのde novo（新規発生）のヘテロ接合性ミスセンス変異を同定しました。これらの変異は遺伝子の保存された部分で起こり、gnomADデータベースには記載されていなかった重要な変異です。

実験室での機能発現研究を通じて、これらの変異がNa+/K+ ATPaseの機能欠損を引き起こすことが明らかになりました。重篤な機能欠損を持つ変異は、患者のより重篤な症状と関連していることが示されました。これは、機能喪失による効果と一致しています。

Vetroらの研究によると、ATP1A2遺伝子の変異の約5%がDEEと関連していると推定されました。また、ATP1A2遺伝子の変異を持つ患者の約1%に多毛症が発生する可能性があるとされています。これらの発見は、ATP1A2遺伝子の変異がDEE98などの神経発達障害において重要な役割を果たす可能性を示唆しています。

バリアントの機能解析研究

Schackら（2012年）は、ATP1A2遺伝子の9つの病原性変異の機能解析を行いました。これらの変異は、Pドメインに4つ（M731T（182340.0003）、R593W、V628M、E700K）、Aドメインに2つ（R202QとT263M）、膜貫通ドメインM2に1つ（V138A）、Pドメイン近くの膜貫通M4ドメインに1つ（T345A；182340.0007）、Pドメイン近くのM6とM7の間に1つ（R834Q）が含まれます。これらの変異をCOS-1細胞で発現させた結果、すべての変異体でナトリウム（Na+）とカリウム（K+）の触媒回転率が低下しました。特に、R593W、V628M、M731T、R834Qの変異では減少が顕著で、野生型の約3分の1以下でした。T263M、T345A、E700K、V138Aでは約50％、R202Qではコントロールの20％以下でした。全ての変異体はナトリウムとカリウムに対して基本的に正常な親和性を示しましたが、ATPからのリン酸化の速度論的研究は、変異体V138A、T345A、R593W、V628M、M731T、R834Qにおいてリン酸化のVmaxの減少を示しました。リン酸化速度の低下は、細胞内部位でのナトリウムとカリウムの競合を増加させ、ポンプ機能を損なうと考えられます。E700K、R202Q、T263Mのリン酸化率は野生型と同程度でしたが、E700Kは脱リン酸化率に障害を示し、R202QとT263MはE1P/E2Pポンプコンフォメーションのターンオーバー率に影響を及ぼすと考えられました。全体として、FHM2の原因と考えられるグリア細胞による細胞外カリウムのクリアランス障害は、ポンプの回転率の低さによるものであり、外部カリウムに対するポンプの親和性の低下によるものではないと示唆されました。

ショウジョウバエでは、Kanekoら（2014年）は、カルシウムATPase Serca遺伝子（SERCA2（ATP2A2）; 108740）において、機能獲得型で温度感受性の運動失調を引き起こすドミナントミスセンス変異（A617T）を同定しました。この変異は、ATP1A2などの異なるII型P型ATPaseで保存されている相同残基に発生しています。ショウジョウバエのSERCA遺伝子にR751Q変異を導入すると、温度感受性の運動協調不能表現型が生じました。ヒトのSERCA2、ATP1A2、ATP1A3の対応する残基は、それぞれDarier病（124200）、FHM2、dystonia-12（DYT12；128235）で変異しています。ショウジョウバエA617Tの細胞内発現は、野生型と比較して温度誘導性の貯蔵カルシウムレベルの低下をもたらしましたが、R751Qの細胞内発現は、加熱なしでも貯蔵カルシウムの枯渇を引き起こしました。これらのカルシウムの変化は、変異型チャネルの細孔からの漏出が細胞のポンプ能力を圧倒したためです。同様の結果は、これらの変異体、およびタンパク質の異なる部分に影響を及ぼす他の疾患原因変異体をマウス細胞にトランスフェクションした後にも生じました。Kanekoらは、イオン漏出が、II型P型ATPアーゼに関連するさまざまな優性疾患の根底にある機能獲得機構であると結論づけました。

池田ら（2004年）の研究では、Atp1a2遺伝子のホモ接合体ノックアウトマウスが重度の運動障害を引き起こし、胚致死となることが発見されました。さらに、これらのマウスでは髄質呼吸中枢ニューロンによる呼吸も消失しました。脊髄運動ニューロンの解析から、これらのマウスには正常な自発的リズム放電が見られず、これは脳全体の細胞外腔での抑制性GABAレベルの上昇とニューロン内の塩化物（Cl^–）レベルの上昇と関連していました。この研究は、Atp1a2が通常K+勾配を生成し、KCC2による細胞質Cl-の押し出しを促進するという仮説を立てました。Atp1a2の欠損はニューロンを持続的に脱分極させ、活動電位が生じなくなる原因となります。

Ashmoreら（2009年）の研究では、ショウジョウバエのAtp1a2およびAtp1a3遺伝子における6種類のEMS誘発ミスセンス変異が同定されました。これらの変異はATPアーゼ機能の喪失と低形質効果に一致し、呼吸活性の低下を引き起こしました。異なる変異株は、進行性の温度依存性麻痺、ストレス感受性麻痺、運動活性の低下などの症状を示し、最大運動能力の低下が示唆されました。神経筋研究では特異的な病理が観察され、生化学研究では代謝率の低下が見られました。予想外に、いくつかの変異株は寿命が延びたが、これはカロリー制限とは無関係であった。低用量のウアバインが対照群でも長寿に同様の効果を示したことも発見されました。Ashmoreらは、これらの知見がFHM2（家族性片頭痛型2）やDYT12（急速発症ジストニアパーキンソニズム）の病態研究に関連する可能性があると示唆しました。

ALLELICバリアント（23の選択例）：ClinVar はこちら

.0001 家族性片麻痺性片頭痛, 2
atp1a2, leu764pro
家族性片麻痺性片頭痛-2(602481)を持つイタリアの大家族において、De Fuscoら(2003)はATP1A2遺伝子にleu764-to-pro(L764P)置換をもたらすヘテロ接合性の2395T-C変異を同定した。この突然変異は、検査を受けた22人の罹患者全員において障害と分離し、400本の対照染色体には存在しなかった。HeLa細胞を用いた機能研究では、L764PおよびW887R (182340.0002)変異はNa+/K+ポンプ活性を阻害するが、細胞膜へのアセンブリーや転位には影響しないことが示された。その結果、細胞内外のイオン濃度の異常が本疾患の病態生理に寄与している可能性がある。

.0002 家族性片麻痺性片頭痛, 2
ATP1A2、TRP887ARG
家族性片麻痺性片頭痛-2(602481)の家族において、De Fuscoら(2003)は、ATP1A2遺伝子にヘテロ接合性の2763T-C変異を同定し、その結果、trp887からargへの置換(W887R)が生じた。この突然変異は7人の罹患者全員において障害と分離し、400本の対照染色体には存在しなかった。182340.0001も参照のこと。

.0003 片頭痛、家族性片麻痺、2
ATP1A2、MET731THR
Vanmolkotら(2003)は、家族性片麻痺性片頭痛-2(602481)を持つ家族の罹患者において、ATP1A2遺伝子のエクソン16にヘテロ接合性の2296T-C転移を同定し、met731からthrへの置換(M731T)をもたらした。

Segallら(2005)は、HeLa細胞にトランスフェクトした変異型M731TおよびR689Q (182340.0004)ラットATP1a2タンパク質が、触媒回転の低下と細胞外カリウムに対する見かけ上の親和性の増加を示すことを見いだした。加えて、M731TはATPに対する見かけの親和性の増加を示した。Segallら(2005)は、この疾患の表現型はNa+/K+ポンプの活性低下によって引き起こされ、その結果、細胞外カリウムクリアランスの遅延、および/または局在的なカルシウムの取り扱いやシグナル伝達の変化が生じることを示唆した。

Castroら(2007)は、ポルトガルのFHM2家系の3人の罹患者にM731T変異を同定した。4人目の変異保有者は前兆を伴う片頭痛のみであった。

Schackら（2012年）は、M731T変異がPドメインに生じていることを指摘している。この変異体をCOS-1細胞で発現させたところ、Na+とK+の触媒回転率が著しく低下し、これはリン酸化のVmaxが低下したためであった。変異体はK+とNa+に対する親和性は基本的に正常であった。リン酸化速度の低下は、細胞内部位におけるK+とNa+の競合を亢進させ、ポンプ機能を低下させると考えられた。この所見から、FHM2の原因と考えられているグリア細胞による細胞外K+のクリアランス障害は、ポンプの回転率の低下によるものであり、外部K+に対するポンプの親和性の低下によるものではないことが示唆された。

.0004 片頭痛、家族性片麻痺、2
atp1a2, arg689gln
Vanmolkotら(2003)は、Terwindtら(1997)によって以前に報告された家族性片麻痺性片頭痛-2(FHM2; 602481)の家族の罹患者において、ATP1A2遺伝子のエクソン15における2170G-A転移を同定し、arg689からglnへの置換(R689Q)をもたらした。この変異とFHMを有する3人は良性家族性小児けいれん（BFIC）を、1人はこの変異とBFICのみを、2人はこの変異と前兆の有無にかかわらず片頭痛のみを有していた。Pelzerら（2014）は、Vanmolkotら（2003）が報告したBFICに罹患した家族の4人がPRRT2遺伝子のヘテロ接合体切断変異（614386.0016）を有しており、良性家族性小児けいれん-2（BFIC2；605751）と一致することを発見した。このように、この家系では2つの異なる神経疾患が分離した。両疾患とも不完全浸透率を示したため、診断はより複雑であった。

Segallら(2005)は、HeLa細胞にトランスフェクトしたラットAtp1a2タンパク質の変異型R689QとM731T(182340.0003)が、触媒回転の低下と細胞外カリウムに対する見かけ上の親和性の増加を示すことを見いだした。Segallら(2005)は、この疾患の表現型はNa+/K+ポンプの活性低下によって引き起こされ、その結果、細胞外カリウムクリアランスの遅延、および/または局在的なカルシウムの取り扱いやシグナル伝達の変化が生じることを示唆した。

.0005 小児交互片麻痺 1
atp1a2, thr378asn
Kanavakisら(2003)によって最初に報告された小児交互片麻痺-1(AHC1; 104290)の家系の罹患者において、Swobodaら(2004)はATP1A2遺伝子のエクソン9に1237C-A転座を同定し、thr378-to-asn(T378N)置換をもたらした。この変異はタンパク質の第2細胞質ループにある高度に保存された残基に影響し、382本の対照染色体では同定されなかった。

Bassiら(2004)は、ギリシャの小児片麻痺交互性家族4人においてT378N変異を同定した。この変異は、罹患していない家系や250本の対照染色体には存在しなかった。

.0006 家族性片麻痺性片頭痛, 2
atp1a2, gly301arg
イタリアの重症家族性片麻痺性片頭痛-2 (FHM2; 602481)家系の罹患者において、Spadaroら(2004)はATP1A2遺伝子の901G-A転移を同定した。この変異はタンパク質の膜貫通セグメントM3内の高度に保存された残基で起こり、この残基は相同なATPaseの脱リン酸化に重要である。この変異は179人の対照群では同定されなかった。

.0007 家族性片麻痺性片頭痛, 2
ATP1A2, THR345ALA
フィンランドの家族性片麻痺性片頭痛-2（FHM2; 602481）の罹患者で、昏睡などの関連症状があり、1q23との連鎖を示す家族において、Kaunistoら（2004）は、ATP1A2遺伝子のエクソン9に1033A-G転移を同定し、thr345-to-ala（T345A）置換をもたらした。この家系の11人の罹患者全員が、主に腕に影響を及ぼす軽度から中等度の片麻痺を伴う半感覚性前兆を示した。発作時の神経学的検査は正常であった。片頭痛発作は通常、徐々に広がる半感覚性前兆で始まり、この前兆は常に片麻痺、構音障害、嚥下障害を伴い、しばしば視覚症状も伴っていた。罹患家族11人のうち、10人が15歳以前に発症したと報告した。発作の頻度は月2回から年1回と幅があり、2人は10代で発作が消失したと報告した。11例中5例では軽度の頭部外傷が発作の引き金となり、4例では激しい嘔吐が数日間続いた。5人の患者では発作時に混乱と軽い不安がよくみられた。これらの患者のうち4人では、軽度の頭部外傷が引き金となり、発熱を伴う昏睡が2日から2週間続いた。片麻痺症状は2週間ほど持続した患者もいた。発作を起こした患者はいなかった。

機能発現研究において、Segallら(2004)は、T345A変異タンパク質を導入した細胞は野生型細胞と同程度の成長を示し、サブユニットタンパク質の触媒ターンオーバーは減少しなかったが、速度論的研究により、T345A変異タンパク質は細胞外カリウムに対する見かけの親和性が約2倍低下することが示された。著者らは、細胞外空間からのカリウムの除去が遅いため、神経インパルス伝達の回復段階が遅くなったと結論づけた。

Schackら（2012年）は、T345A変異がPドメインに近いM4膜貫通ドメインに生じていることに注目した。COS-1細胞でこの変異体を発現させると、Na+とK+の触媒回転速度が約50％低下し、これはリン酸化のVmaxが低下したためであった。変異体はK+とNa+に対する親和性は基本的に正常であった。リン酸化速度の低下は、細胞内部位でのK+とNa+の競合を亢進させ、ポンプ機能を低下させると考えられた。この所見から、FHM2の原因と考えられているグリア細胞による細胞外K+のクリアランス障害は、ポンプの回転率の低下によるものであり、外部K+に対するポンプの親和性の低下によるものではないことが示唆された。

.0008 片頭痛、家族性片麻痺、2
atp1a2, asp718asn
家族性片麻痺性片頭痛-2（FHM2; 602481）の4世代にわたる6人の罹患家族において、Jurkat-Rottら（2004）は、ATP1A2遺伝子のヘテロ接合2152G-A転移を同定し、asp718からasnへの置換（D718N）をもたらした。発症年齢は3〜12歳で、片麻痺エピソードは長く、6〜336時間持続した。ほとんどの患者において、発作の頻度は1ヵ月に1〜2回であった。聴覚的特徴として、構音障害、複視、聴力障害がみられた。ある患者は知的障害でてんかん発作を起こし、別の患者はIQが低かった。D718N変異はマグネシウム相互作用部位に影響を及ぼし、触媒活性の欠如によりATPアーゼ機能が完全に失われると予測される。

.0009 家族性片麻痺性片頭痛, 2
atp1a2, pro979leu
家族性片麻痺性片頭痛-2 (FHM2; 602481)の家族の5人の罹患者において、Jurkat-Rottら(2004)はATP1A2遺伝子のヘテロ接合性の2936C-T転移を同定し、pro979-to-leu (P979L)置換をもたらした。発症年齢は3歳から23歳で、片麻痺発作は年に数回起こった。患者1人に精神遅滞があり、もう1人にはてんかん発作があった。

.0010 家族性脳底型片頭痛
atp1a2, arg548his
Ambrosiniら(2005)は、ATP1A2遺伝子のエクソン12にヘテロ接合性の1643G-A転移を同定し、その結果、タンパク質の高度に保存された領域にarg548からhisへの置換(R548H)を生じた。548残基は主要なα2サブユニットの細胞質ループに存在し、ポンプ機能に重要な役割を果たしている。この変異は400本の対照染色体では同定されなかった。R548H変異は、若い頃に脳底片頭痛を起こしたが、報告時には前兆のない片頭痛であったプローバントの父方の叔父、および前兆のない片頭痛であったプローバントの従兄弟にも同定された。Ambrosiniら（2005）は、脳底片頭痛はFHM2と対立関係にあると結論づけた。

.0011 片頭痛、家族性片麻痺、2
atp1a2, ile286thr
重度の片麻痺性片頭痛(FHM2; 602481)を持つ若い女性において、Vanmolkotら(2007)は、ATP1A2遺伝子における2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した。すなわち、エクソン8における961T-C転移はile286-to-thr(I286T)置換をもたらし、エクソン10における1348C-T転移はthr415-to-met(T415M; 182340.)置換をもたらす。 0012）置換であり、いずれも蛋白質の細胞内部分に位置する。患者は8歳で前兆を伴う片麻痺性片頭痛を発症し、その後、失語症、片麻痺、片頭痛を呈した。彼女の母親と母方の叔母は、ともにI286T変異のヘテロ接合体であったが、それぞれ頭痛を伴わない前兆と片麻痺性片頭痛の軽症型であった。In vitroでの機能発現研究により、I286T変異タンパク質は発現していたが、ポンプの機能不全を反映した細胞生存率の有意な低下を引き起こしたことが示された。罹患していない娘はT415M変異のヘテロ接合体であり、父と息子もそれぞれ非片頭痛型と前兆を伴う片頭痛型であった。In vitroでの機能発現研究では、T415M変異タンパク質は発現していたが、変異タンパク質を持つ細胞は生存できず、機能が完全に失われていることが示された。Vanmolkotら（2007）は、この症例がATP1A2遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合体の最初の報告例であると指摘し、ヘテロ接合体の状態で突然変異が浸透率の低下を示したと結論している。

.0012 家族性片麻痺性片頭痛, 2
ATP1A2, THR415MET
Vanmolkotら(2007)による家族性片麻痺性片頭痛-2(FHM2; 602481)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたATP1A2遺伝子のthr415-to-met(T415M)変異については、182340.0011を参照。

.0013 片頭痛、家族性片麻痺、2
atp1a2, arg65trp
家族性片麻痺性片頭痛-2（FHM2; 602481）を持つ家族の罹患者3人において、Tonelliら（2007）は、ATP1A2遺伝子のエクソン4におけるヘテロ接合性の193C-T転移を同定し、その結果、アクチュエーター・ドメイン（Aドメイン）内のタンパク質の細胞質N-末端部分にarg65-trp（R65W）置換が生じた。

.0014 片頭痛、家族性片麻痺、2
atp1a2, thr376met
Castroら(2007)は、純粋な家族性片麻痺性片頭痛-2(FHM2; 602481)を持つポルトガル人家族の罹患者において、ATP1A2遺伝子のエクソン9におけるヘテロ接合性の1231C-T転移を同定し、M4細胞質ループにおけるthr376-to-met(T376M)置換をもたらした。In vitroでの機能発現研究により、変異タンパク質は機能が低下していることが示された。

.0015 家族性片麻痺性片頭痛, 2
atp1a2, val191met
家族性片麻痺性片頭痛-2（FHM2; 602481）を有する3世代の韓国人家族（KNUF-47）の罹患者において、Ohら（2015）は、ATP1A2遺伝子のヘテロ接合性c.571G-A転移（c.571G-A, NM_00702.3）を同定し、Aドメインの高度に保存された残基におけるval191-to-met（V191M）置換を予測した。罹患家族全員に進行性難聴がみられた。この変異は家族内の表現型と分離し、dbSNPや1000 Genomes Projectのデータベースや、正常な聴力検査を受けた200人の韓国人対照者では見つからなかった。インシリコ研究では、この変異は疎水性相互作用の変化を引き起こし、それによってNa(+)/K(+)-ATPaseのAドメインがわずかに不安定化することが示唆された。しかしながら、昆虫細胞における組換えATPaseタンパク質のウェスタンブロット解析から、野生型と変異型Na(+)/K(+)-ATPaseの発現レベルは同程度であり、阻害剤結合試験から、変異型と野生型のウアバイン結合レベルも同程度であることが示された。(ATP1A2遺伝子と同じ領域にマップされる2つの難聴遺伝子座についてはDFNA7 (601412)とDFNA49 (608372)を参照)

.0016 胎児アキネジア、呼吸不全、小頭症、多頭症、異形顔貌
ATP1A2、2-bp欠損、2104TG
血縁関係の不明なブラジル人の両親（家族1）から生まれた、胎児アキネジア、呼吸不全、小頭症、多形小顔症、異形顔貌症（FARIMPD; 619602）の乳児（患者2）において、Monteiroら（2020）は、ホモ接合性の2-bp欠失（c.2104 2105delTG, NM_000702）は、細胞質ドメインにおいてフレームシフトと早期終結（Cys702SerfsTer12）をもたらすと予測された。この変異はエクソーム塩基配列決定で発見され、サンガー塩基配列決定で確認されたが、それぞれの親にヘテロ接合状態で存在した。この変異体はgnomADデータベースには存在しなかった。この変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかったが、ATP1A2の機能が完全に失われることが予測された。この患者には同じような罹患した兄弟（患者1）がいたが、兄弟の遺伝子解析は行われなかった。患者2と罹患した兄姉はともに生後2ヵ月で死亡した。患者の母親は、前兆のない片頭痛が時々あると報告している。

.0017 胎児アキネジア、呼吸不全、小頭症、多発性小頭症、異形顔貌
atp1a2, 1-bp del, 835c
血縁関係にあるヒスパニック系の両親（家族2）から生まれた新生児女性（患者3）において、胎児アキネジア、呼吸不全、小頭症、多形小顔症、異形顔貌（FARIMPD; 619602）が認められ、Monteiroら（2020）はホモ接合性の1-bp欠失（c.835 delC, NM_000702）は、ATP1A2遺伝子の細胞質ドメインにフレームシフトと早期終止（Arg279GlyfsTer4）をもたらすと予測された。この変異はエクソーム配列決定で発見され、サンガー配列決定で確認されたが、それぞれの親にヘテロ接合状態で存在した。gnomADデータベースには存在しなかった。この変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかったが、ATP1A2の機能が完全に失われることが予測された。患者は生後間もなく呼吸不全で死亡した。

.0018 胎児アキネジア、呼吸不全、小頭症、多頭症、異形顔貌
atp1a2, 2-bp dup, 295tc
血縁関係にあるアルジェリア人の両親から受胎した3兄妹（A家系）において、胎児アキネジア、呼吸不全、小頭症、多毛症、異形顔貌（FARIMPD; 619602）を有し、Chatronら（2019）は、ホモ接合性の2-bp重複（c.295 _296dupTC, NM_000702.3）は、ATP1A2遺伝子にフレームシフトと早期終止（Ile100ProfsTer71）をもたらした。この変異はエクソームシークエンシングで発見され、サンガーシークエンシングで確認された。この変異はgnomADデータベースにはなかった。患者の脳検体ではATP1A2の免疫染色は検出されず、タンパク質の完全な欠失と機能喪失が確認された。この変異体の機能研究は行われなかった。

.0019 胎児アキネジア、呼吸不全、小頭症、多頭症、異形顔貌
atp1a2, glu957ter
パキスタンの血縁関係にある両親から生まれた35週齢の胎児（B家系）で、胎児アキネジア、呼吸不全、小頭症、多形異形症、異形顔貌（FARIMPD; 619602）であったChatronら（2019）は、ホモ接合性のc.2869G-Tトランスバージョン（c.2869G-T transversion）を同定した。 G-T転位（c.2869G-T, NM_000702.3）は、ATP1A2遺伝子のglu957-to-ter（E957X）置換をもたらす。この変異はエクソームシークエンスで発見され、サンガーシークエンスで確認された。この変異はgnomADデータベースには存在しなかった。変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

.0020 発達およびてんかん性脳症 98
atp1a2, cys341phe
発達性てんかん性脳症98（DEE98; 619605）の5歳の男児（患者2）において、Vetroら（2021）は、ATP1A2遺伝子におけるde novoのヘテロ接合性のc.1022G-T転座（c.1022G-T, NM_000702.3）を同定し、その結果、保存された残基においてcys341-to-phe（C341F）置換が生じた。In vitroでの機能発現研究により、この変異体はCOS1細胞の培養における生存をサポートできないことが示された。リン酸化は野生型の10〜15％に低下した。患者は生後3週でてんかん発作を発症する重篤な表現型であった。

.0021 発達およびてんかん性脳症 98
atp1a2, gly366ala
Vetroら(2021)は、発達性てんかん性脳症-98(DEE; 619605)の無関係な2人の患者(患者3および4)において、ATP1A2遺伝子のde novo heterozygous c.1097G-C転座(c.1097G-C, NM_000702.3)を同定し、その結果、保存残基においてgly366-to-ala(G366A)置換が生じた。In vitroでの機能発現研究により、この変異体はCOS1細胞の培養における生存をサポートできないことが示された。リン酸化は野生型の61％に低下し、Na+イオンとK+イオンの両方に対する親和性が低下しており、ポンプ機能障害と一致した。患者は重篤な表現型を示し、生後1ヵ月で発作が始まった。両者とも難治性てんかん状態の合併症で死亡した。

.0022 発達およびてんかん性脳症 98
片頭痛、家族性片麻痺、2、含む
atp1a2, arg908gln
Vetroら（2021）は、発達性てんかん性脳症98（DEE98；619605）の11歳の男児（患者6）において、ATP1A2遺伝子のde novo c.2723G-A転移（c.2723G-A、NM_000702.3）を同定し、その結果、保存残基にarg908からglnへの置換（R908Q）が生じた。In vitroでの機能発現研究により、この変異体は増殖培養においてCOS1細胞の生存を支持できることが示された。しかし、Na+/(K+)ATPase回転率の低下により、膜でのポンプ活性はコントロールの約22%に低下した。患者は8歳で焦点発作を発症した。低張性四肢麻痺を伴う中等度の発達遅滞があり、脳画像では脳梁の厚い多発性小脳症を認めた。Vetroら（2021）は、家族性片麻痺性片頭痛-2（FHM2；602481）の患者においてヘテロ接合性のR908Q変異が報告されており（例えば、De Vriesら、2007参照）、同じ変異が異なる表現型の結果をもたらす可能性があることを指摘している。

0.0023 小児交互片麻痺 1
atp1a2, ser779asn
Sampedro Castanedaら（2018）は、小児片麻痺1型（AHC1；104290）を想起させる表現型を有するブラジルの男児において、ATP1A2遺伝子のde novo c.2336G-A転移を同定し、イオン結合部位の保存残基におけるser779-to-asn（S779N）置換をもたらした。この変異はサンガー配列決定により発見されたが、gnomADデータベースには存在しなかった。Xenopus oocytesを用いたin vitro電気生理学的研究により、この変異体は、K+濃度が高くても低くても、「リーキー」な内向き電流を生じ、またポンプのNa+/K+ターンオーバー活性速度が変化することが示された。過渡電流の電圧依存性は、変異型ポンプでは左シフトしていた。これらの変化は、異常な膜脱分極を引き起こし、その結果、麻痺につながる筋の興奮不能を引き起こすと予測された。この患者は2歳の時に発作性四肢麻痺を発症した。エピソード中の臨床検査では、血清クレアチンキナーゼの上昇と血清カリウムの低下がみられた。症状はカリウムで改善したが、アセタゾラミドで悪化した。Sampedro Castanedaら（2018）は、低カリウム血症性周期性麻痺（170400参照）との表現型の類似性を指摘したが、中枢神経系の病変が追加されたため、ATP1A2変異の表現型スペクトルが拡大した。