ATP1A2遺伝子と関連疾患：知的障害、片麻痺性片頭痛、交代性片麻痺の遺伝的背景

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(更新日：2025/04/03)

目次 [∧]

1 交代性片麻痺1型 (AHC1)
- 1.1 主な症状
2 発達性てんかん性脳症98型 (DEE98)
- 2.1 主な症状と特徴
3 胎児無動症、呼吸不全、小頭症、多小脳回症、異形顔貌
- 3.1 主な特徴
4 ATP1A2遺伝子変異の分子メカニズム
- 4.1 機能研究の知見
5 代表的なATP1A2遺伝子の病的バリアント
6 ATP1A2遺伝子検査の重要性
- 6.1 適切な診断の意義
7 ミネルバクリニックでの遺伝子検査と遺伝カウンセリング
- 7.1 当院の強み
- 7.2 検査の流れ
8 ATP1A2関連疾患の管理と支援
9 最新の研究と展望
10 適切な支援のための多職種連携
11 ご家族のためのサポート情報
12 まとめ
13 参考文献

ATP1A2遺伝子変異による家族性片麻痺性片頭痛の特徴として、軽微な頭部外傷が発作の引き金となることがあります。また、発作中の嘔吐が数日間続くケースや、混乱や軽度の不安などの症状を伴うこともあります。

交代性片麻痺1型 (AHC1)

交代性片麻痺1型（AHC1）は、ATP1A2遺伝子の病的バリアントによって引き起こされる稀な神経疾患です。主に乳幼児期に発症し、片側または両側の一過性麻痺発作を特徴とします。

主な症状

片側または両側の一過性麻痺発作（数分から数日間続く）
発作が左右交代することがある（交代性片麻痺の名前の由来）
眼球運動異常（眼振、斜視）
ジストニア（筋緊張異常）や他の不随意運動
てんかん発作を合併することがある
発達遅滞や知的障害を伴うことが多い

交代性片麻痺はATP1A2遺伝子変異の他に、ATP1A3遺伝子変異によっても引き起こされることがあります（交代性片麻痺2型）。ATP1A3変異による症例の方が多いとされています。

交代性片麻痺は、症状が一過性であることから診断が難しい場合があります。また、てんかんと誤診されることもあるため、適切な遺伝子検査による確定診断が重要です。

発達性てんかん性脳症98型 (DEE98)

発達性てんかん性脳症98型（DEE98）は、ATP1A2遺伝子の病的バリアントによって引き起こされる重篤な神経発達障害です。主な特徴として難治性のてんかん発作と発達遅滞があります。

主な症状と特徴

生後早期から始まる難治性てんかん発作
重度の発達遅滞と知的障害
脳の構造異常（多小脳回症など）
筋緊張低下を伴う四肢麻痺

研究によると、ATP1A2遺伝子変異のうち約5%がDEE98と関連しており、約1%で多小脳回症を呈するとされています。ATP1A2変異の機能的影響が重度であるほど、より重篤な臨床症状を示す傾向があります。

胎児無動症、呼吸不全、小頭症、多小脳回症、異形顔貌

この症候群（FARIMPD）は、ATP1A2遺伝子のホモ接合性（両方のアレルに変異がある）またはコンパウンドヘテロ接合性の変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患です。

主な特徴

胎児期の無動症（動きの欠如）
重度の呼吸不全
小頭症
多小脳回症（脳の過剰な皺）
特徴的な顔貌の異常

この疾患は非常に重篤で、多くの場合、周産期または乳児期早期に死亡します。病的バリアントはATP1A2タンパク質の完全な機能喪失をもたらすと考えられています。

ATP1A2遺伝子変異の分子メカニズム

ATP1A2遺伝子の病的バリアントは、ナトリウム/カリウムポンプの機能に様々な影響を与えます

活性の低下: 多くの変異はポンプの触媒回転率（Na+とK+の輸送速度）を低下させます
リン酸化速度の減少: 一部の変異はATPからのリン酸化速度を低下させます
イオン親和性の変化: K+やNa+に対する親和性が変化する変異もあります
イオン漏出: 「漏れ性」電流を生じる変異もあり、細胞膜の脱分極異常を引き起こします

これらの機能障害は、グリア細胞による細胞外カリウムのクリアランス障害をもたらし、神経細胞の興奮性異常や神経伝達の障害につながると考えられています。特に、脳の発達過程でこれらの問題が生じると、発達遅滞や知的障害などの神経発達障害の原因となります。

機能研究の知見

Schackらの研究（2012年）では、ATP1A2遺伝子の9つの異なる病的変異について機能解析が行われました。すべての変異はNa+とK+の触媒回転率の低下を示しましたが、その程度は変異によって異なりました。これらの知見は、変異の種類によって臨床症状の重症度が異なることを説明する一因と考えられています。

代表的なATP1A2遺伝子の病的バリアント

ATP1A2遺伝子には多数の病的バリアントが報告されており、それぞれ特徴的な表現型と関連しています

バリアント	関連疾患	機能的影響
L764P	FHM2	Na+/K+ポンプ活性の阻害
W887R	FHM2	Na+/K+ポンプ活性の阻害
M731T	FHM2	触媒回転率の低下、リン酸化速度の低下
T378N	AHC1	第2細胞質ループの保存されたアミノ酸の変化
G366A	DEE98	ポンプ機能不全、Na+とK+への親和性低下
S779N	AHC1	「漏れ性」内向き電流、膜脱分極異常

これらの変異の多くは進化的に保存された残基に影響を与え、タンパク質の重要な機能ドメイン（P、A、N、または膜貫通ドメイン）に位置しています。

ATP1A2遺伝子検査の重要性

ATP1A2遺伝子検査は、以下のような状況で特に重要です

家族性片麻痺性片頭痛の家族歴がある場合
診断が困難な小児期の発作性運動障害（交代性片麻痺など）
難治性てんかんと発達遅滞を併せ持つ症例
脳の構造異常（特に多小脳回症）を伴う神経発達障害
原因不明の知的障害や発達遅滞の精査

適切な診断の意義

ATP1A2遺伝子変異の正確な診断は、適切な治療方針の決定、予後の予測、家族計画に関する適切な遺伝カウンセリングの提供など、多くの面で重要です。特に、発達支援や教育介入の早期開始により、患者のQOL（生活の質）向上につながる可能性があります。

ミネルバクリニックでは、ATP1A2遺伝子を含む包括的な知的障害遺伝子検査パネルを提供しています。臨床遺伝専門医による詳細な診察と遺伝カウンセリングを通じて、お一人おひとりに最適な検査と支援を提供しています。

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ミネルバクリニックでの遺伝子検査と遺伝カウンセリング

ミネルバクリニックでは、ATP1A2遺伝子を含む様々な神経発達障害関連遺伝子の検査を提供しています。検査は以下のようなケースに特に有用です：

原因不明の知的障害や発達遅滞のお子さま
家族性片麻痺性片頭痛や交代性片麻痺が疑われる方
てんかん性脳症の診断と鑑別
遺伝性神経疾患の家族歴がある方

当院の強み

ミネルバクリニックでは、常駐する臨床遺伝専門医が直接検査前後の遺伝カウンセリングを担当しています。検査結果の解釈から今後の方針まで、一貫したサポートを提供しています。

検査の流れ

初診・問診: 詳細な病歴や家族歴の聴取
検査前遺伝カウンセリング: 検査の内容、意義、限界について説明
検体採取: 唾液または血液サンプルの採取
検査実施: 最新の次世代シーケンサーによる解析
結果説明・遺伝カウンセリング: 検査結果の詳細な説明と今後の方針相談

遺伝子検査の結果は、その方の生涯にわたる健康管理や家族計画に影響する重要な情報です。当院では検査前後の適切な遺伝カウンセリングを通じて、患者さんとご家族が十分に理解した上で意思決定できるようサポートしています。

遺伝カウンセリングについて詳しく知る

ATP1A2関連疾患の管理と支援

ATP1A2遺伝子変異による疾患の管理は、症状や重症度に応じて個別化されます

家族性片麻痺性片頭痛（FHM2）の管理

発作の誘因回避（ストレス、睡眠不足、頭部外傷など）
予防薬による治療（カルシウムチャネル遮断薬など）
発作時の対症療法（頭痛管理、支持療法）

交代性片麻痺の管理

発作の誘因回避
抗てんかん薬（症例によって有効な場合がある）
フルナリジンなどのカルシウム拮抗薬
定期的な神経学的評価とリハビリテーション

発達性てんかん性脳症の管理

抗てんかん薬による発作のコントロール
早期介入療法（理学療法、作業療法、言語療法）
発達支援と特別支援教育
家族支援とレスパイトケア

いずれの疾患においても、多職種連携によるチームアプローチが重要です。神経内科医、小児神経科医、臨床遺伝専門医、リハビリテーション専門家などが協力して、包括的なケアを提供します。

遺伝カウンセリングの役割

ATP1A2関連疾患の遺伝形式は主に常染色体優性（一部は劣性）であるため、家族計画に関する適切な情報提供と支援が重要です。ミネルバクリニックでは、臨床遺伝専門医による詳細な遺伝カウンセリングを通じて、患者さんとご家族の意思決定をサポートしています。

適切な支援のための多職種連携

ATP1A2遺伝子関連疾患の患者さんとご家族に対する適切な支援には、多職種による包括的なアプローチが必要です

小児神経科医・神経内科医: 診断、薬物療法、発作管理
臨床遺伝専門医: 遺伝子検査の解釈、遺伝カウンセリング、家族計画支援
理学療法士・作業療法士: 運動機能の向上、日常生活活動の支援
言語聴覚士: コミュニケーション能力の向上
臨床心理士: 心理的サポート、認知行動療法
特別支援教育の専門家: 個別の教育支援計画の策定
ソーシャルワーカー: 福祉サービスの調整、家族支援

ミネルバクリニックでは、患者さん中心の医療を提供するため、必要に応じて他の医療機関や支援機関との連携を図っています。

ATP1A2関連疾患の多くは進行性または年齢によって症状が変化する可能性があるため、定期的なフォローアップと必要に応じた支援体制の見直しが重要です。

ご家族のためのサポート情報

ATP1A2遺伝子関連疾患のあるお子さまやご家族を支援するための情報源として、以下のようなリソースがあります

日本てんかん学会
日本小児神経学会
日本人類遺伝学会
難病情報センター
家族性片麻痺性片頭痛患者会
交代性片麻痺の会

ミネルバクリニックでは、患者さんとご家族が必要とする情報や支援につなげるお手伝いをしています。遺伝カウンセリングでは、医学的情報だけでなく、利用可能な社会資源についても情報提供しています。

まとめ

ATP1A2遺伝子は、ナトリウム/カリウムポンプの機能に不可欠な遺伝子であり、その変異は様々な神経学的疾患と関連しています。主な関連疾患には、家族性片麻痺性片頭痛、交代性片麻痺、発達性てんかん性脳症などがあります。

これらの疾患の多くは知的障害や発達遅滞を伴うことがあり、早期診断と適切な支援が重要です。ミネルバクリニックでは、ATP1A2遺伝子を含む包括的な遺伝子検査と、臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングを提供しています。

ATP1A2関連疾患の管理には、薬物療法、リハビリテーション、発達支援など多面的なアプローチが必要であり、患者さん一人ひとりの症状や発達段階に合わせた個別化された支援が重要です。

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参考文献

De Fusco M, Marconi R, Silvestri L, et al. Haploinsufficiency of ATP1A2 encoding the Na+/K+ pump alpha2 subunit associated with familial hemiplegic migraine type 2. Nat Genet. 2003;33(2):192-196.
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Ikeda K, Onimaru H, Yamada J, et al. Malfunction of respiratory-related neuronal activity in Na+, K+-ATPase alpha2 subunit-deficient mice is attributable to abnormal Cl- homeostasis in brainstem neurons. J Neurosci. 2004;24(47):10693-10701.
Schack VR, Holm R, Vilsen B. Inhibition of Phosphorylation of Na+,K+-ATPase by Mutations Causing Familial Hemiplegic Migraine. J Biol Chem. 2012;287(3):2191-2202.
Vetro A, Pisano T, Chiaro S, et al. Early-onset epileptic encephalopathy and severe developmental delay in association with a novel ATP1A2 pathogenic variant. Epilepsia. 2021;62(1):e23-e29.
Monteiro FOB, Curry CJ, Hevner RF, et al. Biallelic loss-of-function variants in ATP1A2 cause hydrops fetalis, microcephaly, arthrogryposis and extensive cortical malformations. Eur J Hum Genet. 2020;28(11):1487-1498.