承認済シンボル：ARX
遺伝子名：aristaless related homeobox
参照：
HGNC: 18060
AllianceGenome : HGNC : 18060
NCBI：170302
遺伝子OMIM番号300382
Ensembl :ENSG00000004848
UCSC : uc004dbp.5
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：PRD class homeoboxes and pseudogenes
遺伝子座: Xp21.3
遺伝子の別名
ARX_HUMAN
ISSX
MRX29
MRX32
MRX33
MRX36
MRX38
MRX43
MRX54
MRXS1
PRTS
概要
膵臓、精巣、骨格筋においては、ARXタンパク質が細胞の成熟過程（分化）を制御することにより、特定の機能の達成を支援しています。発達中の脳では、ARXタンパク質は神経細胞（ニューロン）の移動（遊走）とコミュニケーションに関わっています。特に、このタンパク質は、特殊化したニューロン（介在ニューロン）が適切な場所へ移動する際に重要な遺伝子を制御する役割を担っています。介在ニューロンは、他のニューロン間のシグナルを中継する重要な役割を果たします。
ARX遺伝子は、Aristaless-relatedホメオボックスタンパク質をコードする遺伝子です。これは、ホメオドメインタンパク質の中のpaired（Prd）クラスに属するAristaless-relatedサブセットに分類されます。ホメオドメイン転写因子は、大脳の発達とその構造形成（パターニング）において重要な役割を果たしています。これはBienvenuらによって2002年に報告された知見です。
さらに、Geczらは2006年にARX遺伝子とそれがヒトの疾患において果たす役割について詳細に概説しています。この研究では、ARX遺伝子がどのようにして脳の発達に関与し、特定の遺伝的疾患に影響を与えるかについての情報が提供されています。
遺伝子と関係のある疾患
Hydranencephaly with abnormal genitalia 外性器異常を伴う水頭無脳症 300215 XL 3
Lissencephaly, X-linked 2 X連鎖性滑脳症2300215 XL 3
Intellectual developmental disorder, X-linked 29 X連鎖知的発達障害29300419 XLR 3
Partington syndrome パーティントン症候群309510 XLR 3
Proud syndrome プラウド症候群300004 XL 3
遺伝子の発現とクローニング
別の研究で、大平ら（2002）は胎児脳cDNAライブラリーのin silico解析とPCR、スクリーニングを用いてヒトのARXをクローニングしました。推定される562アミノ酸のタンパク質は、マウスのオルソログと95％の同一性を示しました。ノーザンブロット解析では、胎児脳で3.3kbの転写産物が高レベルで認められましたが、他のヒト胎児組織では見られませんでした。5.9kbの転写産物は成人ヒトの心臓、骨格筋、肝臓で検出され、他の成人ヒト組織ではほとんど発現がありませんでした。様々な発達段階のヒト胎児脳切片のin situハイブリダイゼーションでは、神経節突起の胚葉マトリックスと終脳の脳室帯の神経細胞前駆体でARXの発現が最も高かったことが示されました。また、海馬、帯状回、脳室下帯、皮質板、尾状核、被殻でも発現が観察されました。
Collombatら（2003）は、in situハイブリダイゼーションを用いて、胚性マウスの膵臓で膵芽の発生初期にArxが発現していることを発見しました。その後、Arxの発現はランゲルハンス島に限定されました。
Nasrallahら（2004）は、ARXが中央にホメオドメイン（HD）、C末端に保存されたアリスタレス（ARIX; 602753）ドメイン（AD）を持ち、HDのN末端に3つのポリAトラクトがあり、HDとADの間に4つ目のポリAトラクトがあることを報告しました。
遺伝子の構造
一方、Ohiraら（2002年）は、ARX遺伝子が5つのエクソンを含むものの、その長さが11キロベース以上であると報告しています。
これらの報告は、ARX遺伝子の構造が5つのエクソンから成ることを示しているものの、その正確な長さについては微妙な違いがあることを示唆しています。ゲノムの解析や遺伝子の研究においては、このような微小な違いがしばしば見られることがあります。遺伝子の長さは、研究方法や解析技術によって異なる結果が得られることがあるため、複数の研究結果を総合的に考慮することが重要です。
マッピング
また、Ohiraら（2002年）のゲノム配列解析により、ARX遺伝子はXp22染色体領域にマッピングされたことが明らかになりました。さらに、放射線ハイブリッド解析を用いて、彼らはマウスのARX遺伝子のオルソログ（相同遺伝子）が、ヒトのXp22-p21染色体領域と相同性を持つX染色体の特定の領域に存在することを発見しました。
遺伝子の機能
Shoubridgeら（2007）は、酵母2ハイブリッド解析と共イムノ沈降解析を使用し、ARXのホメオドメインが核内インポートのメディエーターであるIPO13（610411）と相互作用することを発見しました。
Fulpら（2008）は、14.5日目のマウス胚から微小解剖した脾臓下部でゲノムワイドマイクロアレイ解析を行い、Arxが存在しない状態で異常な調節が見られる84の遺伝子を特定しました。これらの遺伝子は、細胞移動、軸索誘導、神経発生、転写制御に関与する遺伝子で構成されていました。クロマチン免疫沈降とレポーター遺伝子アッセイにより、Arxが転写因子Lmo1、Ebf3、Shox2と結合し、これらの発現をダウンレギュレートすることが確認されました。また、ArxとDlx1/Dlx2が制御する介在ニューロンの発達に関わる遺伝子群を同定し、ARXが前脳の発達においてDLX1/DLX2に依存する場合とそうでない場合がある複数の役割を担っていると結論付けました。
Choら（2012）は、ARXのホメオドメインがDNAの5-プライム-TAAT-3-プライム配列に結合し、その隣接するTまたはC、および3-プライム末端のTが重要であることを明らかにしました。ホメオドメイン領域を含むARXの欠失変異体によってこれらの結合嗜好が変化したことから、結合嗜好はタンパク質の構造に依存していると示唆されました。
分子遺伝学
ARX遺伝子の変異は、裂頭症（LISX2）、性器異常を伴う脳梁無発生、脳奇形を伴わない小児けいれん（DEE1）、症候性および非症候群性の知的発達障害など、幅広いX連鎖性発達障害の原因となっています。男性のARX突然変異体保有者は重篤な影響を受けることが多いですが、女性の突然変異体保有者は影響を受けないか、または軽度の表現型を示すことがあります（Kato et al., 2004; Wallerstein et al., 2008; Marsh et al., 2009）。
X連鎖性精神遅滞に関する総説で、Frintsら(2002)は、11の遺伝子が同定され、これらの遺伝子の変異が症候性X連鎖性精神遅滞と非特異的X連鎖性精神遅滞の両方の原因になり得ることを指摘しています。これにはARXの他に、RSK2遺伝子とMECP2遺伝子も含まれます。
Shoubridgeら(2010)は、ARX遺伝子の変異による障害の表現型スペクトルをレビューし、家族内および家族間の多様な表現型（pleiotropy）を指摘しています。
Poetaら（2013）は、ARXがKDM5C遺伝子の5-プライム領域の保存されたノンコーディングエレメントに結合し、KDM5Cの発現を増加させることを発見しました。in vitro細胞発現研究では、知的障害や重篤なてんかんを引き起こす5つのARX変異体をトランスフェクションすると、野生型ARXと比較してKDM5C遺伝子の活性化がさまざまに低下することが示されました。ポリAリピートの変化は、トランス活性の低下とKDM5C制御領域への結合の減少を示すが、消失はしていない低型ARXの変化を引き起こしました。変異体の機能の変化は、関連する表現型の重症度と相関していました。マウスArxヌル胚細胞および神経幹細胞でのKdm5c mRNAの劇的な減少が示され、KDM5c含量の減少はヒストン制御の増加と逆相関していました。この研究は、ARXポリAの拡張とKDM5Cの変異が同様の表現型を引き起こす可能性があり、これらの神経疾患におけるクロマチンリモデリングの変化が重要な役割を果たしていることを示唆しています。
発達性・てんかん性脳症1とパーティントン症候群
FeinbergとLeahy（1977）は、小児けいれん症候群を同定し、その後Bruyereら（1999）によってX染色体の短腕にマッピングされました。Strommeら（2002）は、この重要なマッピング領域にARX遺伝子を同定し、胎児、乳児、成人の脳における発現パターンに基づいて、これを候補遺伝子と考えました。Strommeらは、X連鎖性West症候群（DEE1, 308350参照）の臨床診断に一致する精神遅滞と様々な形のてんかんを持つ7家族において、ARXタンパク質のポリアラニン（PolyA）トラクトの拡張をもたらす2つの異なる再発性突然変異を同定しました。これらの変異は、他のポリアラニンおよびポリグルタミン障害と同様に、タンパク質の凝集を引き起こすと予測されました。さらに、ARXホメオドメイン内のミスセンス変異（P353L; 300382.0002）と切断変異（300382.0004）も同定されました。Strommeらは、ARXの突然変異がX連鎖性精神遅滞とてんかんの主要な原因であると結論づけました。
ポリアラニンの拡張がヒト疾患の原因となる遺伝子は他にも6つ存在します。これらには、合多指症のHOXD13（142989.0001）、頭蓋裂形成不全のRUNX2（600211.0003）、眼咽頭筋ジストロフィーのPABP2（602279.0001）、ホロ無脳症のZIC2（603073.0003）、手足生殖器症候群のHOXA13（142959.0003）、II型眼瞼上皮腫/眼瞼下垂症/逆性表皮上皮腫症候群のFOXL2（605597.0002）が含まれます。これらの疾患のほとんどは常染色体優性遺伝ですが、2つのARX拡張変異はX連鎖性劣性遺伝で、女性保因者は通常臨床的な影響を受けず、血液中の白血球においてランダムなX不活性化パターンを示します。
Strommeら（2002）は、ARX遺伝子の24bp重複をX連鎖性精神遅滞の2家系とPartington症候群（PRTS; 309510）の2家系で発見しました。Partington症候群がエクソン2の24bp重複によって引き起こされた2家族は、Partingtonら（1988）によって報告されたオーストラリアの家族と、Frintsら（2002）によって報告されたベルギーの家族でした。
Gronskovら（2004）は、非特異的な発達遅滞/精神遅滞を持つデンマーク人男性682人をスクリーニングし、ARXのポリアラニン拡張を調べました。2人の患者は単一のポリアラニン拡張（333GCG）を持っていましたが、これは188人の健常男性の1人にも見られました。もう1人の患者はアラニン3重付加を持っていましたが、家族調査が不可能であったため、これが疾患の原因かどうかは評価できませんでした。Gronskovらは、これまでに報告されたARXのポリアラニン拡張は、精神遅滞の一般的な原因ではないと結論づけました。
ARXは胎児の脳における介在ニューロンの発達に重要な遺伝子であり、ARXのポリアラニン拡張変異（300382.0002）は男性に精神遅滞とウエスト症候群を含む発作を引き起こします。加藤ら（2007）は、ウエスト症候群に移行した早期小児てんかん性脳症を持つ血縁関係のない男性患者3人を対象にARXの変異をスクリーニングし、2人に最初のポリアラニン残基に33bpのde novo hemizygous重複（300382.0017）を見つけました。この変異は、もともとの16個のアラニン残基を27個に拡大していると考えられました。早期小児てんかん性脳症ではウエスト症候群よりもポリアラニン残基の拡張が長いという観察は、ウエスト症候群よりも早期小児てんかん性脳症の方が発症が早く、表現型がより重篤であることと一致しています。加藤らは、抑制バーストパターンを伴う早期小児てんかん性脳症を大田原症候群と呼んでいます。
生殖器異常を伴うX連鎖性滑脳症
Kitamuraら（2002年）は、Arxノックアウトマウス（遺伝子が機能しないように操作されたマウス）の表現型（外見的特徴や症状）を解析し、ARX遺伝子がX連鎖性ヒト脳奇形であるX連鎖性性器異常欠損症（LISX2; 300215）に関連していることを明らかにしました。ARX遺伝子がクロモソーム上の特定の位置にあること、そしてArxノックアウトマウスでの表現型の観察から、ARX遺伝子がXLAG（X連鎖性裂頭症と性器異常を伴う症候群）の候補遺伝子である可能性が示唆されました。
その後、KitamuraらはXLAGを持つ8人の患者のARX遺伝子を調査し、8種類の異なる突然変異（300382.0005-300382.0012）を同定しました。これらの発見は、ARX遺伝子の変異がXLAGの原因である可能性を強く支持しています。
この研究は、特定の遺伝的変異が脳の発達障害や生殖器異常にどのように影響を及ぼすかを理解する上で重要な貢献をしています。また、遺伝子機能の喪失が特定の疾患の原因となることを示す例としても注目されます。
X連鎖性知的発達障害
Bienvenuら（2002）は、非特異的X連鎖性知的発達障害（XLID29; 300419）の9家族において、ARX遺伝子（300382.0002; 300382.0013; 300382.0014）のミスセンス変異とフレーム内重複／挿入がポリアラニントラクトの拡大につながることを報告しました。マウス胚でのARXの発現は終脳と腹側視床に特異的であり、発生を通じて小脳では発現が見られませんでした。この研究により、ARX変異を有する患者では脳奇形が検出されなかったことから、ARXが認知能力の発達に重要な成熟神経細胞において重要な役割を担っている可能性が示唆されました。
この発見は、ARX遺伝子が知的発達において果たす役割について新たな洞察を提供します。ARX遺伝子の変異は、知的発達障害や他の神経発達障害の原因として特定されており、これらの研究結果は、このような障害の分子的メカニズムの理解を深めるのに役立つ可能性があります。特に、発達の初期段階におけるARXの発現パターンとこれが影響を与える脳の領域は、その機能と関連する障害の理解に重要です。
生殖器異常を伴うX連鎖性脳梁欠損症
Kitamuraら（2002年）は、Arxノックアウトマウス（遺伝子が機能しないように操作されたマウス）の表現型（外見的特徴や症状）を解析し、ARX遺伝子がX連鎖性ヒト脳奇形であるX連鎖性性器異常脳梁欠損症（LISX2; 300215）に関連していることを明らかにしました。ARX遺伝子がクロモソーム上の特定の位置にあること、そしてArxノックアウトマウスでの表現型の観察から、ARX遺伝子がXLAG（X連鎖性裂頭症と性器異常を伴う症候群）の候補遺伝子である可能性が示唆されました。
その後、KitamuraらはXLAGを持つ8人の患者のARX遺伝子を調査し、8種類の異なる突然変異（300382.0005-300382.0012）を同定しました。これらの発見は、ARX遺伝子の変異がXLAGの原因である可能性を強く支持しています。
この研究は、特定の遺伝的変異が脳の発達障害や生殖器異常にどのように影響を及ぼすかを理解する上で重要な貢献をしています。また、遺伝子機能の喪失が特定の疾患の原因となることを示す例としても注目されます。
遺伝子型と表現型の相関
Fullstonら（2010）は、DEE1を持つ2人の初従兄弟の男性において、ARX遺伝子の切断変異（Y27X; 300382.0023）を同定しました。この変異はHEK293細胞で過剰発現させた結果、N末端切断型ARXタンパク質の存在が示されました。これは、Y27Xタンパク質が検出されなかったことから、mRNAの翻訳が再始動することにより部分的に機能するARXタンパク質が形成された可能性があります。
Fullstonら（2011）は、知的障害者613人をスクリーニングし、8人（1.3%）においてARX遺伝子の6種類の変異を同定しました。大小5つの重複変異と3つの点変異がありました。HEK293細胞を用いたin vitroの研究では、変異タンパク質の誤局在化と細胞質凝集がポリAトラクトの長さに応じて増加し、表現型の重症度と相関することが示されました。ホメオドメイン変異のタンパク質の非局在化の程度も、臨床的重症度と相関していました。
Choら（2012）は、ARXのホメオドメインのミスセンス変異が転写抑制活性の低下を引き起こすことを発見しました。これらの変異は裂頭症に関連している一方、T333N（300382.0015）変異体はDNA結合能をある程度保持していたが、転写抑制活性も低下しており、脳梁の無形成と関連していることが示されました。これらの結果は、ARX変異に伴う表現型の重篤度がDNA結合能と転写活性の両方の変化に起因していることを示唆しています。
動物モデル
Kitamuraら（2002年）: Arx遺伝子に変異を持つ雄の胚マウスは、生後1日以内に死亡し、増殖が抑制された小さな脳と前脳の領域欠損を発達させました。これらのマウスはまた、GABA作動性介在ニューロンの異常な移動と分化、および精巣の分化異常を示しました。これらの特徴は、ヒトのXLAGの臨床的特徴を再現しています。
Collombatら（2003年）: Arx欠損雄性マウスは出生時には正常に見えましたが、成長遅延と脱水状態に陥り、生後2日目に死亡しました。Arx-nullマウスは、重度の低血糖を示し、膵臓の免疫組織化学的解析で、グルカゴン産生α細胞を欠いていることが示されました。
Collombatら（2007年）: Arxを過剰発現するマウスを作製し、これらのマウスは成長遅延、膵臓低形成、高血糖を示し、出生後2～12週で死亡しました。Arx過剰発現は、α細胞またはPP細胞の増加を引き起こしました。
Marshら（2009年）: Arx遺伝子を欠失させた雄マウスは、幼少期に様々なタイプのけいれん発作と脳波異常を発症し、ヒトの小児けいれんに類似していました。また、約半数の変異型雌マウスも発作を起こしました。
Kitamuraら（2009年）: X連鎖性裂頭症と精神遅滞に関連するヒトARX変異に相当するArx変異をノックインしたマウスを作製しました。これらのマウスは、発作や学習能力の障害を示し、GABA作動性ニューロンやコリン作動性ニューロンの存在が減少していました。
Dhawanら（2011年）: マウスのβ細胞においてDNMT1を欠失させると、β細胞がα細胞に転換することが示されました。
Dubosら（2018年）: ヒトARXエクソン2の一部と拡大ポリアラニントラクト2を有するノックインマウス系統を作製しました。これらのマウスは、神経学的および行動学的症状として多動や恐怖に対する文脈記憶の変化を示しました。
これらの動物モデルは、ARX遺伝子変異がどのように脳発達障害や内分泌系の異常を引き起こすかを理解する上で重要な役割を果たしています。また、これらのモデルは、ヒトの疾患の特徴を反映しているため、治療法の開発や病態の解明に役立つ可能性があります。
アレリックバリアント
.0001 発達およびてんかん性脳症 1
arx、21-bp重複、アラニントラクト拡大、ex2
Strommeら(2002)は、小児けいれん症候群として報告されている発達性てんかん性脳症(DEE1; 308350)の2つの非血縁家系（カナダ人1家系とベルギー人2家系）において、それぞれ8人と2人の男性罹患者が、エクソン2の10個のGCGトリプレットリピートからなる正常なストレッチの中に、さらに7個のタンデムGCGリピートのストレッチを有していることを発見した。これらの家族はBruyereら（1999）とClaesら（1997）によって報告されている。タンパク質産物に対する変異の影響はポリアラニンの拡大であった。変異のハプロタイプバックグラウンドは2家族で異なっており、再発変異が起こったことを示している。通常16残基のアラニン残基（アミノ酸100-115）が23残基に拡大した。
Shoubridgeら(2007)は、このポリアラニン拡張変異がARXタンパク質の凝集傾向の増加と核から細胞質への局在シフトと関連していることを示した。
Guerriniら(2007)は、2組の兄弟を含む6人の男児に(GCG)10+7変異を同定し、DEE1の重症型、すなわち、コレアやジストニアを含む小児てんかん性運動障害性脳症と名付けた。6人の男児全員に重度の精神遅滞もみられた。発作の発現は生後2ヵ月から5ヵ月の間であり、ジストニアよりも早く、重篤で四肢麻痺性ジスキネジアに進行した。3人の小児は再発性で生命を脅かすジストニア状態であった。脳MRIでは、4例に大脳基底核の異常がみられた。
.0002 発達およびてんかん性脳症 1
パーチントン症候群
知的発達障害、x連鎖29、含む
arx、24-bp重複、nt428、アラニン路拡大
発達およびてんかん性脳症1
Strommeら(1999)によって報告されたノルウェーの家族において、Strommeら(2002)は、臨床的に小児けいれん/ウエスト症候群と診断された発達性・てんかん性脳症(DEE1; 308350)の男性7人が、エクソン2のヌクレオチド429-451に24bpの重複を有していることを発見した。その結果、ポリアラニンが12個のアラニンのトラクト（アミノ酸144-155）から20個のアラニンのトラクトに拡大した。
パーティントン症候群
Strommeら(2002)は、X連鎖性精神遅滞の2家系とPartington症候群(PRTS; 309510)の2家系でARX遺伝子に同じ24bpの重複を発見した。Partington症候群がエクソン2の24bp重複によって引き起こされた2家族は、Partingtonら(1988)によって報告されたオーストラリアの家族と、Frintsら(2002)によって報告されたベルギーの家族であった。
Turnerら(2002)は、Strommeら(2002)が報告したX連鎖性精神遅滞と24-bp重複を有する2家族をレビューした。彼らは、両家族の個体における変異の多様な発現には、West症候群とPartington症候群の両方の症状が含まれると結論づけた。さらに、1人に自閉症、2人に自閉的行動がみられ、そのうちの1人にはてんかんもみられた。
Strommeら(2003)は、大脳半球と小脳半球の両方に嚢胞様の空洞があることを報告した。患者は72歳の男性で、知的障害者施設に入所していた。彼は、ARX遺伝子のエクソン2に24bpの重複があるX連鎖性精神遅滞の家系の一員であった。
Claesら(1996)が報告した非特異的X連鎖性精神遅滞のMRX36（309510参照）家系において、Bienvenuら(2002)はARX遺伝子のエクソン2に24bpの重複を同定した。Frintsら(2002)は、Claesら(1996)が報告した患者はPRTSの軽度の臨床的特徴を有していることを示唆した。
ARX遺伝子のエクソン2における2つのポリアラニントラクトのうち、1つのポリアラニントラクトにおけるポリアラニンの拡大は、ARX遺伝子における最も頻度の高い変異であり、家族間および家族内変動が観察される。Van Eschら(2004)は、4人の精神遅滞の男性がARX遺伝子24bp重複を有する家族を報告した。この家族には、脳梁奇形、経蝶形骨脳小頭症、視床下部変形の部分的前下垂体機能低下症がみられた。この患者は、Grubbenら（1990）によって、生まれつき口唇口蓋中央裂と経蝶形骨脳小頭があると報告されていた。叔父の1人は構音障害と手のジストニー運動があり、パーティントン症候群と一致した。いずれの患者にも発作はみられなかった。Van Eschら(2004)は、先天性脳底小頭症は非常にまれであり、4つのタイプに分類されるが、そのうち経蝶形骨脳底小頭症は最も頻度が低いと述べている(Suwanwela and Suwanwela, 1972)。報告されている基底脳小胞に伴う内分泌異常は、ほとんどが下垂体前葉ホルモンに関与している。胎生期の脳におけるARXの発現パターンから、プロバンドにおける脳底小脳の発生に変異蛋白が関与していることが示唆された。
Partingtonら（2004年）は、ARX遺伝子の24bp重複に起因するX連鎖性精神遅滞を有する3家族を報告した。彼らは、この突然変異で報告された9家系46名のMRX患者の臨床所見を検討し、精神遅滞は軽度から重度までの範囲であることを指摘した。小児けいれん（West症候群；308350）は12.5％に、より軽症のけいれんは37.5％にみられた。手の特徴的なジストニック運動は63％にみられ、構音障害は54％にみられた。Partingtonら(2004)は、精神遅滞に伴う局所性ジストニアがこの突然変異の診断になりうると示唆した。
Poirierら(2005)は、ARX遺伝子に24bpの重複を持つ精神遅滞の2人の兄弟を報告した。彼らの母親は、変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)および断片サイズ分析によって明らかに変異を保有していなかったが、半定量蛍光PCRによって、リンパ球の4％および線維芽細胞の24％が重複を保有しており、体細胞モザイクであることが判明した。彼女の子供3人全員が影響を受けたX染色体を受けたことから、Poirierら(2005)は母親の生殖細胞においてモザイクのレベルが高い可能性を示唆した。
Steppら(2005)は、MRX29、MRX32、MRX33、MRX38として指定されたX連鎖性精神遅滞(300419)の11家系のうち、4家系の罹患者に24bp重複を同定した。この所見から、24bp重複はXp22.1に関連する非症候群性XLMR家系で最も一般的な変異であることが示唆された。
Laperutaら(2007)は、X連鎖性精神遅滞(300419)でMRX87と命名されたイタリアの家系の5人の罹患男性において、ARX遺伝子の24bp重複を同定した。認知障害は中等度から重度まであり、家族内変異が顕著であった。形態異常は認められなかったが、3例に扁平足、2例に尿失禁、1例に先天性後脳小脳扁桃ヘルニアがみられた。最年長の患者（67歳）には、錐体性筋緊張低下、足底伸筋反応、低アクシス、痴呆の徴候などの神経学的徴候がみられた。保因者の女性は影響を受けなかった。
知的発達障害、X連鎖 29
Hamelら(1999)が報告したX連鎖性知的発達障害(XLID29; 300419)のMRX43家系において、Bienvenuら(2002)はARX遺伝子のエクソン2に24bpの重複を同定した。
Kleefstraら(2002)が報告したMRX76ファミリーにおいても、Bienvenuら(2002)は同じ24-bp重複を同定した。
.0003 発達およびてんかん性脳症1
ARX, PRO353LEU
Schefferら(2002)は、精神遅滞と痙縮を伴うX連鎖性ミオクロニーてんかん(DEE1; 308350)と呼ばれる重症型の発達・てんかん性脳症(developmental and epileptic encephalopathy; 308350)を持つオーストラリア人家族の男性6人について報告した。Schefferら(2002)とStrommeら(2002)は、この家系の罹患者において、ARX遺伝子の1058C-T転移を同定し、pro353からleuへの置換(P353L)をもたらした。患者は生後2ヵ月から18ヵ月の間にてんかん発作を発症した。
.0004 発達およびてんかん性脳症1
arx, 1,517bp欠損
Strommeら(2002)はノルウェーの家族において、発達性てんかん性脳症(DEE1; 308350)の男性2人にARX遺伝子の1,517bpの欠失があり、イントロン4の816bpとエクソン5の701bpが除去されていることを発見した。この欠失により、ARXタンパク質のC末端が代替型（R483fs）となることが予測された。患者は生後4ヵ月から6ヵ月の間に発作を発症した。
0.0005裂頭症、x連鎖、2例
ARX、32bp欠損、NT420
性器異常を伴うX連鎖性裂頭症（LISX2; 300215）のプローバントにおいて、Kitamuraら（2002）はARX遺伝子のエクソン2の420-451ヌクレオチドの欠失を発見し、フレームシフト変異によって85アミノ酸残基が人為的に付加された140個のN末端アミノ酸からなる切断蛋白をもたらした。
.0006 欠脳症、x連鎖、2型
arx、1-bp欠損、790c
X-linked lissencephaly with abnormal genitalia (LISX2; 300215)のプロバンド2において、Kitamuraら(2002)はARX遺伝子のエクソン2の790塩基の欠失(790delC)を発見し、その結果60アミノ酸残基が人為的に付加された263個のN末端アミノ酸からなるトランケートタンパク質を得た。
Uyanikら(2003)はXLAG患者において790C欠失を同定した。この患者の母親はこの変異のヘテロ接合体保因者であった。予測された変異タンパク質はホメオボックスドメインを欠いている。
.0007 裂頭症、x連鎖、2型
ARX, ARG332HIS
Kitamuraら(2002)は、性器異常を伴うX連鎖性低身長症(LISX2; 300215)のプロバンド3において、ARX遺伝子のエクソン2に995G-A転移を見いだし、arg332からhisへのアミノ酸置換(R332H)をもたらした。母親はこの突然変異に対してヘテロ接合体であった。
in vitro研究において、Choら（2012）は、変異型R332Hタンパク質はDNA結合活性を持たず、野生型ARXと比較して転写抑制活性が有意に低下していることを明らかにした。
0.0008 欠脳症, x連鎖性, 2
ARX, GLN373TER
Kitamuraら(2002)は、性器異常を伴うX連鎖性裂頭症(LISX2; 300215)のプロバンド4において、ARX遺伝子のエクソン3に1117C-T転移を見いだし、早期終結(gln373からterへ; Q373X)をもたらした。母親はこの突然変異のヘテロ接合体であった。
.0009 欠脳症、x連鎖、2型
arx, 1-bp ins, 1188c
Kitamuraら(2002)は、性器異常を伴うX連鎖性欠脳症(LISX2; 300215)のプロバンド5において、ARX遺伝子のエクソン4のヌクレオチド1188(1188insC)に一塩基の挿入を見つけ、その結果、396のN末端アミノ酸に134残基を追加した切断蛋白を生じた。
.0010裂頭症、x連鎖性、2型
ARX、EX1-2DEL
性器異常を伴うX連鎖性欠脳症（LISX2; 300215）のプロバンド6において、Kitamuraら(2002)はARX遺伝子のエクソン1と2の明らかな欠失を発見した。
.0011裂頭症、x連鎖、2
ARX、1-bp欠失、1372g
Kitamuraら（2002）は、X連鎖性生殖器異常裂頭症（LISX2; 300215）のプロバンド7において、ARX遺伝子のエクソン4のヌクレオチド1372（1372delG）に1塩基の欠失を見いだし、その結果、457個のN末端アミノ酸と4個の異常アミノ酸からなる切断タンパク質を見いだした。
.0012裂頭症、x連鎖、2
ARX, LEU343GLN
Kitamuraら（2002）は、性器異常を伴うX連鎖性裂頭症（LISX2; 300215）のプロバンド8と9（兄弟）において、ARX遺伝子のエクソン2に1028T-A転座を見いだし、leu343からglnへのアミノ酸置換（L343Q）をもたらした。彼らの母親はヘテロ接合体で、父親と母方の祖父母は正常であった。
in vitroの研究で、Choら（2012）は、L343Q変異型ARXはDNA結合能を持たないが、ARXのDNA結合ドメインを必要としないレポーター遺伝子アッセイ系で試験したところ、野生型タンパク質と同様の転写抑制活性を保持していることを発見した。従って、この変異体タンパク質はARXの標的に対する機能的な抑制を持たず、おそらくこの重篤な表現型を説明しているのであろう。
.0013 知的発達障害、x連鎖 29
ARX、LEU33PRO
MRX54(XLID29;300419)と命名された非特異的X連鎖性精神遅滞の3世代家族において、Bienvenuら(2002)はARX遺伝子の98T-C転移を同定し、これはオクタペプチドドメインのleu33-to-pro(L33P)置換をもたらすと予測した。
.0014 知的発達障害、x連鎖 29
ARX, GLY286SER
非特異的X連鎖性知的発達障害(XLID29; 300419)の家族において、Bienvenuら(2002)はARX遺伝子の856G-A転移を同定し、これはgly286-to-ser(G286S)置換をもたらすと予測した。
.0015 生殖器の異常を伴う脳梁奇形
ARX, THR333ASN
Proudら(1992)によって報告された、3人の男性がX連鎖性精神遅滞、脳梁奇形、異常生殖器(300004)を有する家系の罹患者において、Katoら(2004)はARX遺伝子のエクソン2における998C-A転座を同定し、thr333-to-asn(T333N)変異をもたらした。2人の女性変異体保因者は、障害の程度は低かったが、痙性四肢麻痺と痙攣発作があった。1人の義務的保因者は情緒障害を伴う知恵遅れであったが、もう1人の義務的保因者とその娘は臨床的に正常であった。著者らは、これらの所見はX連鎖遺伝と一致し、女性では発現が多様であることを指摘した。
in vitro研究において、Choら（2012）は、変異型T333Nタンパク質は野生型ARXよりも低い親和性でDNAと結合するが、野生型ARXと比較して転写抑制活性も有意に低下することを見出した。
.0016 生殖器の異常を伴う水頭症
ARX, GLU369TER
異常性器を伴う水頭症（300215参照）の散発例において、Katoら（2004）はARX遺伝子のエクソン3に1105G-Tの転座を同定し、glu369-to-ter（E369X）の変化をもたらした。
.0017 発達およびてんかん性脳症 1
ARX、33bp重複、アラニントラクト拡大
加藤ら（2007）は、臨床的に大田原症候群からWest症候群に進行したと診断された発達性てんかん性脳症（DEE1; 308350）の非血縁男性患者3例のうち2例において、ARX遺伝子のエクソン2に33-bpのde novo半接合性重複を同定した。この変異は、ARXタンパク質の最初のポリアラニントラクトにおいて、元々の16残基のアラニン残基を27残基のアラニン残基に拡張していると考えられた。加藤ら（2007年）は、ヒトの疾患の原因となるポリアラニン残基の拡大を伴う遺伝子を合計9つ指摘している。臨床的観察から、反復の長さと臨床的表現型の重症度との間に相関関係があることが示された。
.0018再分類-意義不明の変異体
ARX、24bp遅延、NT441
この変異型は、以前はMENTAL RETARDATION, X-LINKED 29と題されていたが、Contiら(2011)の所見に基づいて再分類された。
非シンドローム性X連鎖性精神遅滞の男児（300419参照）において、Troesterら（2007）は、ARX遺伝子のエクソン2内の24bpのインフレーム欠失を同定し、ヌクレオチド441から464を除去し、その結果、エクソン2内の2番目のポリアラニンリピートから8個のアラニンを除去した。この患者の罹患していない母親と姉妹は、この欠失に対してヘテロ接合体であった。ARX遺伝子の24bp重複（300382.0002）もエクソン2に生じる。
Contiら（2011）は、ARX遺伝子のエクソン2に24bpの欠失（441_464del）を受け継ぎ、ARXの2番目のポリAトラクトに8個のアラニンが収縮した、精神遅滞と痙攣発作を有する血縁関係のない2人の女児を報告した。それぞれの女児は、罹患していない親（1例は父親、もう1例は母親）から欠失を受け継いだ。患者の1人の健康な女性の親族2人も欠失を有していた。この欠失は150人の対照者にも、65人の精神遅滞とてんかんの患者にも認められなかった。Contiら（2011）は、このARXの縮重は病原性ではなく、むしろまれな良性の多型であると結論づけた。
.0019裂頭症、x連鎖、2
ARX、1-bp遅延、617g
加藤ら(2004)は、アイルランドの曖昧性生殖器を伴うX連鎖性裂頭症(LISX2; 300215)の男児において、ARX遺伝子のエクソン2に半接合性の1-bp欠失(617delG)を同定し、フレームシフトと早期終結をもたらした。出生時、彼は非常に小さな陰茎、小さな低形成陰嚢、停留精巣を有していた。出生後すぐに痙攣発作が持続し、眼科検査で視神経低形成が示唆された。脳画像検査では、脳梁の完全な無発達と、後方から前方への勾配を持つ裂頭症が認められた。重度の発達遅滞がみられ、18ヵ月で死亡した。家族歴から、水頭症で死産した兄と、発作、精神遅滞、脳梁の部分的な無発達を有する姉が変異を有していた。母方の叔母は、両性生殖器、新生児発作、早期死亡の遺伝子型男性であった。プローバンドの非罹患の母親は義務的保因者であった。
.0020裂頭症、x連鎖、2
ARX、GLU78TER
Bonneauら(2002)により報告されたX-連鎖性両性具有性器欠損症(LISX2; 300215)の非血縁2家系の罹患者において、Katoら(2004)はARX遺伝子のエクソン2における半接合232G-T転座を同定し、glu78-to-ter(E78X)置換をもたらした。この家系では合計4人の女性保因者に軽度の障害がみられ、全員に脳梁の形成不全、1人に学習障害、1人に精神遅滞がみられた。
.0021 発達およびてんかん性脳症 1
arx, 1-bp del, 1465g
発達性およびてんかん性脳症（DEE1; 308350）の女性（患者1）において、Wallersteinら（2008）は、ARX遺伝子のエクソン5にヘテロ接合性の1-bp欠失（1465delG）を同定し、その結果、フレームシフトとコドン491でのタンパク質の早期終止が生じた。患者は、ドナーの卵子と父親の精子による体外受精で妊娠した双子の産物であった。生後4ヵ月でてんかん性脳症と一致する重度の難治性ミオクロニー発作を発症した。発達の遅れがみられ、視覚の追従性が悪く、発語の発達も不良であった。上瞼ひだを含む軽度の異形性と軽度の低い耳も認められた。もう一人の双子には異常はなかった。この所見から、ARX遺伝子のハプロ不全は女性に重篤な表現型をもたらす可能性があることが示された。
.0022 発達およびてんかん性脳症 1
ARX、27bp重複、NT430、アラニントラクト拡大
Reishら(2009)は、小児けいれんと表現される発達性てんかん性脳症-1(DEE1; 308350)の男児において、ARX遺伝子のエクソン2にヘテロ接合性の27bpのフレーム内重複(430_456dup)を同定し、その結果、ポリアラニントラクト-2が野生型の12Aから21Aへと9アラニン拡張した。この重複は一般的な24bpの重複(300382.0002)と部分的に重なっていた。27bpの重複は、アシュケナージ、エジプト、イラクの血統をもつ患者の非罹患者である父親にはみられなかったが、アシュケナージ系の母親と母方の祖母には同定された。母方の祖母の組織レベルは母親よりも低かった（血液、それぞれ18.3％と40.4％、頬細胞、それぞれ2.4％と35.9％）。これらの所見から、祖母の体細胞モザイクは、外胚葉（頬線維芽細胞）に比べて中胚葉（血液）を主に生じた多能性細胞において、初期胚発生段階で生じたde novoイベントと一致することが示唆された。ハプロタイプ解析の結果、変異は母方の曾祖父の対立遺伝子に由来することが示唆された。患者は生後2ヵ月で難治性の小児けいれんを発症し、その後不整脈と著しい発達遅滞を認めた。家族歴から、2人の母方の叔父に同様の表現型があり、乳児期に死亡していることが判明した。Reishら(2009)は、重篤な表現型はARXのポリアラニントラクト-2におけるより大きな重複によるものであると提唱した。
.0023 発達およびてんかん性脳症 1
ARX, TYR27TER
臨床的に大田原症候群と診断された発達性てんかん性脳症（DEE1; 308350）を持つ2人の男性のいとこにおいて、Fullstonら（2010）はARX遺伝子のエクソン1に81C-Gの転座を同定し、tyr27からterへの置換（Y27X）をもたらした。その結果、26残基のタンパク質が切断され、すべての機能ドメインが欠失し、ヌル変異であることが予測された。この変異をHEK293細胞で過剰発現させたところ、41残基の開始コドンを使っていると思われるN末端切断型ARXタンパク質（M41_C562）が存在し、Y27Xタンパク質は検出されなかった。これらの患者は、早期発症の難治性発作を伴う重症型であり、基本的に発育の進展はなかったが、両者とも脳画像上、頻脈症や裂頭症は認められず、両性生殖器も認められなかった。ARXのヌル変異は通常、裂頭症や両性生殖器（XLAG; 300215）を伴うことから、Fullstonら（2010）は、これらの患者ではmRNAの翻訳が再始動することによって、部分的に機能するARXタンパク質が形成されたのではないかと推測している。
.0024 発達およびてんかん性脳症 1
ARX, LEU535GLN
Giordanoら(2010)は、臨床的に大田原症候群と診断された発達性てんかん性脳症(DEE1; 308350)の2人の男性のいとこにおいて、ARX遺伝子のエクソン5に1604T-A転座を同定し、その結果、アリスタレスドメインの高度に保存された残基にleu535からglnへの置換(L535Q)が生じた。この変異は150本の対照染色体には認められなかった。2人の男児は幼児期に重度の難治性発作を発症した。脳波は抑制性バーストパターンを示し、後に不整脈へと発展した。男児の1人は全身の発育が悪く、2人とも知的障害と痙性四肢麻痺を伴う進行性の小頭症を発症した。最初の脳MRIは2人とも正常であったが、2歳頃にびまん性脳萎縮を示した。Giordanoら(2010)は、この家系の変異は拡大ポリアラニン管には関与しておらず、ARX遺伝子のミスセンス変異も重篤な表現型につながる可能性があることを示していると指摘している。
.0025 知的発達障害、x連鎖 29
ARX, ARG2085HS
De Brouwer（2019）は、ARX遺伝子のarg2085-to-his（R2085H）変異が、Hamelら（1999）によって報告されたX連鎖性知的発達障害（XLID52；300419）の4世代家族（MRX52）の罹患メンバーで同定されたと述べている。この変異は、Hamelら(1999)によって同定された連鎖領域で同定されたARXおよび他の遺伝子のサンガー配列決定によって発見された。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
