ALG6

asparagine-linked glycosylation 6 homolog (S. cerevisiae, alpha-1,3-glucosyltransferase)
asparagine-linked glycosylation 6 homolog (yeast, alpha-1,3-glucosyltransferase)
asparagine-linked glycosylation 6, alpha-1,3-glucosyltransferase homolog
asparagine-linked glycosylation protein 6 homolog
dol-P-Glc:Man(9)GlcNAc(2)-PP-Dol alpha-1,3-glucosyltransferase
dolichyl pyrophosphate Man9GlcNAc2 alpha-1,3-glucosyltransferase
dolichyl pyrophosphate Man9GlcNAc2 alpha-1,3-glucosyltransferase precursor
dolichyl-P-Glc:Man(9)GlcNAc(2)-PP-dolichol alpha- 1->3-glucosyltransferase
dolichyl-P-Glc:Man9GlcNAc2-PP-dolichyl glucosyltransferase
dolichyl-P-Glc:Man9GlcNAc2-PP-dolichylglucosyltransferase
Man(9)GlcNAc(2)-PP-Dol alpha-1,3-glucosyltransferase

ALG6遺伝子は、糖タンパク質の合成において重要な役割を果たす酵素をコードする遺伝子です。この遺伝子から産生される酵素は、グリコシル化と呼ばれるプロセスに関与します。グリコシル化は、タンパク質や脂質に糖分子（オリゴ糖）が結合する生化学的プロセスで、タンパク質や脂質の機能を修飾し、多様化させる重要な役割を果たしています。

●グリコシル化のプロセス
オリゴ糖の形成: グリコシル化では、多くの糖分子が段階的に結合して複雑な鎖を形成します。これらの鎖は、構造や機能の面で多様性を示します。
糖の転移: ALG6遺伝子から産生される酵素は、特にグルコースという単糖を成長中のオリゴ糖に転移する役割を持っています。
タンパク質や脂質への結合: 適切な数の糖分子が結合すると、オリゴ糖はタンパク質や脂質に結合し、これによってこれらの分子の構造や機能が変化します。

●グリコシル化の重要性
タンパク質の修飾: グリコシル化によるタンパク質の修飾は、タンパク質の安定性、活性、細胞間の認識、信号伝達などに影響を与えます。
病気との関連: グリコシル化の異常は、さまざまな病態、特に遺伝性代謝病やいくつかのがんの発症に関与することが知られています。
ALG6遺伝子の異常は、特定の代謝病の原因となることがあり、これらの症状は体内のグリコシル化プロセスの異常に起因するものです。したがって、この遺伝子の機能は生体分子の正しい構造と機能の維持に不可欠です。タンパク質や脂質のグリコシル化は、これらの分子の生物学的活性を調節し、細胞内外での適切な局在や相互作用を確保します。そのため、ALG6遺伝子から産生される酵素の活性は、細胞の正常な機能と健康にとって重要です。

特に、ALG6遺伝子の変異は、糖タンパク質の合成障害に関連する遺伝子疾患であるCDG（Congenital Disorders of Glycosylation）の一種、CDG-Icの原因となることが知られています。CDG-Icは、神経発達遅延、運動調節障害、消化器症状などの多様な臨床症状を示す疾患です。

このように、ALG6遺伝子によるグリコシル化の過程は、生体分子の機能を調節し、多くの生物学的プロセスに影響を与える重要な役割を担っています。

Congenital disorder of glycosylation, type Ic　先天性グリコシル化異常症1c型（先天性糖鎖異常症1c型）　603147　AR　3　

Imbachらによる1999年の研究は、ヒトのALG6遺伝子のクローニングと発現に関する重要な成果を示しています。この研究は、ヒトT細胞cDNAライブラリーのスクリーニングとdegenerate PCRを使用して、酵母のALG6遺伝子のヒトオルソログ（相同遺伝子）を同定することに成功しました。

研究の主要な発見は以下の通りです。
cDNAの同定:
S. cerevisiae（酵母）ALG6のオルソログをコードする完全なヒトcDNAが得られました。
このcDNAは507アミノ酸の膜貫通タンパク質をコードしており、酵母のALG6タンパク質と51%の類似性があります。

タンパク質の特徴:
ヒトALG6タンパク質は膜貫通構造を持っています。

組織特異的発現:
ノーザンブロット解析により、ALG6遺伝子の転写産物（2.4kb）が膵臓、胎盤、肝臓、心臓、脳、腎臓、骨格筋、肺で発現していることが明らかになりました。

この研究は、ALG6遺伝子の機能と、そのタンパク質産物が身体のさまざまな組織でどのように発現しているかについての理解を深める上で重要です。ALG6は、先天性糖鎖形成異常症（CDG）の一型であるALG6-CDG（Ic型）の原因遺伝子とされています。このような研究は、この疾患の分子的メカニズムの解明と、将来的な治療法の開発に向けた基礎を築くものです。

Imbachら（2000年）による研究で、ALG6遺伝子の構造が詳細に解析されました。この研究では、ALG6遺伝子が14のエクソンを含むことが明らかにされています。さらに、この遺伝子は約55キロベース（kb）に及ぶ長さを持っていることが示されました。

Imbachら（2000年）とGross（2017年）は、ALG6遺伝子の位置を特定するための研究を行い、異なる方法を用いてこの遺伝子のマッピングを行いました。

Imbachら（2000年）の研究:
方法: 彼らはEST（発現シーケンスタグ）データベースをスクリーニングすることで、ALG6遺伝子の位置を特定しました。
結果: この方法により、ALG6遺伝子は染色体1p22.3に位置しているとマッピングされました。

Gross（2017年）の研究:
方法: GrossはALG6遺伝子の配列（GenBank AF063604）とヒトゲノム配列（GRCh38）のアラインメントを行いました。
結果: このアラインメントにより、ALG6遺伝子は染色体1p31.3に位置しているとマッピングされました。

このように、異なる研究者が使用する方法や参照するデータベースによって、同一の遺伝子のマッピング結果が異なる場合があります。これは、ゲノムマッピングが複雑で多面的なプロセスであり、異なるアプローチやデータセットが異なる結果をもたらす可能性があることを示しています。したがって、遺伝子の正確な位置を特定するためには、複数の研究結果を総合的に考慮することが重要です。現在では、最も信頼性の高いヒトゲノムの参照配列（例えばGRCh38）を用いた研究結果が、遺伝子の位置を特定するための基準となっています。

ALG6遺伝子産物であるグルコシルトランスフェラーゼは、タンパク質のN-結合型糖鎖形成過程において重要な役割を担っている酵素です。この遺伝子の産物は、細胞膜に存在し、オリゴ糖前駆体の形成に関与しています。特に、成長中の脂質結合オリゴ糖前駆体への最初のグルコース残基の付加を触媒することが知られています。

先天性糖鎖形成障害Ic（CDG-Ic）は、ALG6遺伝子の変異によって引き起こされる疾患で、この疾患はタンパク質の糖鎖形成過程に異常が生じることにより発症します。CDG-Icは、多様な臨床症状を示すことがあり、精神運動発達の遅延、肝臓機能異常、凝固異常などが特徴です。

ALG6遺伝子はALG6/ALG8グルコシルトランスフェラーゼファミリーの一部であるとされ、このファミリーのタンパク質は、糖鎖形成過程において重要な役割を果たしています。RefSeqからの情報（2008年7月）によれば、この遺伝子の変異はCDG-Ic型の先天性糖鎖形成障害と関連しています。

ALG6-先天性糖鎖形成異常症（CDG Ic）は、遺伝子ALG6の変異により引き起こされる先天性の代謝障害です。この疾患は、体内での正常な糖鎖合成プロセスの障害によって特徴づけられます。

主な研究成果と発見を以下に要約します。
Imbachら（1999年）:
CDG1C患者4人からALG6遺伝子のホモ接合体変異A333Vを同定。
ALG6欠損酵母株では、非グルコシル化前駆体が非効率的にタンパク質に転移される。
正常なヒトALG6遺伝子の導入により、酵母の糖鎖形成欠陥が救済されたが、A333V変異体は効果がなかった。

Imbachら（2000年）:
35人のCDG患者から7人のCDG1C患者を同定。そのうち4人がA333V変異のホモ接合体であり、創始者効果が示唆された。
別の患者はA333V変異とスプライス部位変異の複合ヘテロ接合体であった。

Westphalら（2000年）:
CDG1C患者において、ALG6遺伝子の2つの病原性変異の複合ヘテロ接合を同定。

Vuillaumier-Barrotら（2001年）:
健康なフランス人で一般的な多型としてF304S置換を同定。

Westphalら（2002年）:
F304S多型は、重症のCDG1A患者でより高い頻度で見られ、重症度に影響を与える遺伝的修飾因子として作用する可能性がある。

重要なポイント:
ALG6遺伝子の変異は、CDG Ic患者の病態に重要な役割を果たしています。
ALG6遺伝子の変異により、体内での糖鎖の合成が不十分になり、タンパク質の正常な機能が妨げられることがあります。
これらの変異は、患者の症状の重症度や臨床経過に影響を与える可能性があります。

これらの研究は、CDG Icの分子遺伝学的基盤の解明に貢献し、患者の診断と治療に役立つ情報を提供しています。
これらの研究成果は、ALG6遺伝子変異がCDG Icの病態にどのように関与しているか、およびこれらの変異が症状の重症度や臨床的結果にどのように影響するかを理解する上で非常に重要です。また、特定の変異の発見は、疾患の診断や将来の治療法の開発において、重要な役割を果たす可能性があります。

Blochらの2020年の研究は、酵母ALG6タンパク質の生化学的特徴と構造に関する重要な発見を提供しています。彼らは低温電子顕微鏡を用いてALG6の高解像度構造を解析し、新しい知見を明らかにしました。

研究の主要な発見を以下にまとめます。

低温電子顕微鏡構造:
ALG6の構造が3.0オングストロームの分解能で明らかにされました。
新たな膜貫通タンパク質フォールドが発見されました。

GT-C酵素のモジュール構造:
GT-C酵素は保存モジュールと可変モジュールを持ち、それぞれが異なる機能的役割を担っています。

ALG6活性のin vitro再現:
ALG経路の精製酵素を用いて、ドリチルリン酸結合糖およびドリチルピロリン酸結合糖の合成アナログと酵素的糖鎖伸長により、ドナーおよびアクセプター基質が生成されました。

活性部位の解析:
ALG6とドリチルリン酸グルコースの結合が3.9オングストロームの分解能で解析され、活性部位が明らかになりました。

触媒的アスパラギン酸残基の同定:
ALG6の変異体機能解析から、触媒的アスパラギン酸残基が同定されました。
この残基はGT-Cスーパーファミリーに保存されています。

この研究により、ALG6タンパク質の詳細な構造と機能的特性が理解され、特にALG6の活性部位の知識が深まりました。これは、ALG6タンパク質の機能的理解や、先天性糖鎖形成異常症に関する研究において重要な情報を提供します。また、GT-C酵素のモジュール構造に関する知見は、他の関連酵素の研究にも応用可能です。

アレリックバリアント（7例）　Clinvarはこちら

.0001 Ic型グリコシル化遺伝子異常症
ALG6, ALA333VAL
4人の血縁関係のないCDG Ic (CDG1C; 603147)患者において、Imbachら(1999)は酵母ALG6遺伝子のヒトホモログにおけるala333からvalへの(A333V)アミノ酸置換につながる998C-T転移を同定した。

.0002 Ic型糖合成の遺伝性障害
ALG6, SER478PRO
CDG Ic (CDG1C; 603147)を持つ2人の兄弟姉妹において、Imbachら(2000)はALG6遺伝子のエクソン14におけるホモ接合性の1432T-C転移を同定し、その結果、ser478からproへの置換(S478P)が生じた。また、両患者ともエクソン10に911T-Cのホモ接合体が存在し、phe304-to-ser（F304S）置換が生じた。トランスフェクション研究により、S478P変異体タンパク質は酵母において糖鎖形成不全を回復できなかったのに対し、F304S変異体は野生型と同様に糖鎖形成不全を回復したことが示され、この変異が「軽度」変異であることが示唆された。

Vuillaumier-Barrotら（2001）は、健康なフランス人において911T-C転移を同定し、それが一般的な多型であることを確認した。

.0003 Ic型糖新生遺伝子異常症
ALG6, IVS3DS, G-A, +5
CDG Ic型(CDG1C; 603147)の患者において、Imbachら(2000)はALG6遺伝子における2つの変異、すなわちイントロン3におけるGからAへの転移と一般的なA333V変異(604566.0001)の複合ヘテロ接合を同定した。スプライス部位の変異により、保存ドメインをコードするエクソン3がスキップされた。
Westphalら(2000)は、CDG1C患者において、IVS3G-A+5スプライス部位変異を別の病原性変異(604566.0004)との複合ヘテロ接合で同定した。変異タンパク質は、潜在的なグリコシル化部位を含む30個のアミノ酸を欠いていた。機能発現研究により、変異体タンパク質は酵母において糖鎖形成欠損をレスキューできないことが示された。

.0004 Ic型糖鎖形成遺伝子異常症
ALG6, 3-bp 欠失, 895ATA
CDG Ic (CDG1C; 603147)の患者において、Westphalら(2000)はALG6遺伝子の2つの病因変異の複合ヘテロ接合を同定した：母親から受け継いだエクソン3のスキップをもたらすスプライス部位変異(604566.0003)と父親から受け継いだ膜貫通ドメイン内のile299の欠失をもたらす3-bp欠失(895delATA)。3bp欠失の対立遺伝子はF304Sの多型も有していた。機能発現研究により、3-bp欠失とF304Sを持つ父方の対立遺伝子は酵母において糖鎖形成の欠損をほぼ完全に救済することができたが、非効率的に転写されるか、発現が低下した不安定なmRNAを産生することが示された。

.0005 Ic型糖鎖形成遺伝子異常症
アルグ6、3-bp欠失、897aat
CDG Ic (CDG1C; 603147)の女性において、Sunら(2005)はALG6遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン9の3-bp欠失(897delAAT)は残基ile299の欠損をもたらし、イントロン7のT-to-Gトランスバージョン(IVS7+2T-G; 604566.0006)はエクソン7から12とエクソン13の一部の異常なスプライシングとスキップをもたらす。野生型ALG6を患者の線維芽細胞にレンチウイルスで導入すると、生化学的表現型が改善した。この患者には重度の精神遅滞と痙攣発作がみられたが、遠位四肢欠損や、高アンドロゲン血症と男性化を伴う内分泌障害などの異常な特徴もみられた。

.0006 Ic型糖新生遺伝子異常症
ALG6, IVS7DS, T-G, +2
Sunら(2005)によるIc型先天性糖鎖異常症(CDG1C; 603147)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたALG6遺伝子のスプライス部位変異(IVS7+2T-G)については、604566.0005を参照。

.0007再分類-意義不明の変異体
ALG6, TYR131HS
この変異型は、以前はCONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Icと題されていたが、Hamosh（2017）によるExACデータベースのレビューに基づいて再分類された。

CDG（603147を参照）の18歳女性において、Millerら（2011）はALG6遺伝子のホモ接合体変異を同定し、tyr131からhis（Y131H）への置換をもたらした。相補研究により、Y131H変異はALG6欠損酵母におけるグリコシル化の欠損を部分的にしか救済しないことが示された。患者は乳児期に低身長であり、発達遅滞を示した。神経学的特徴としては、皮質盲、脳梁の部分欠損、ミオクロニーエピソード、小脳機能障害があり、構音障害、大股歩行、運動失調がみられた。高インスリン血症性低血糖と胃腸障害もみられた。思春期はやや遅れ、13歳で初潮、15歳で初潮を迎えた。18歳の時、重度の月経前症候群がみられたが、月経は規則的であった。第二次性徴は正常であった。ホルモン検査では異常はなく、アンドロゲン増加の証拠もなかった。Millerら（2011）は、CDG女性で報告された様々な程度の男性化は、アロマターゼ酵素（CYP19A1；107910）の糖鎖付加および機能障害に起因する可能性を示唆した。

Millerら（2011）が報告した女性は、後にBosch-Boonstra-Schaaf視神経萎縮症候群（BBSOAS; 615722）と診断され、NR2F1遺伝子に変異（Y171X; 132890.0007）があることが判明した。

Hamosh（2017）は、Y131H変異体が121,148アレル中3,476アレルで報告され、ExACデータベース（2017年12月12日）では79ホモ接合体で報告されたことを指摘した。

www.omim.org/entry/604566