承認済シンボル：ALG13
遺伝子名：ALG13 UDP-N-acetylglucosaminyltransferase subunit
参照：
HGNC: 30881
AllianceGenome : HGNC : 30881
NCBI：
遺伝子OMIM番号
Ensembl :ENSG00000101901
UCSC : uc011msy.3
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：UDP-N-acetylglucosaminyltransferase subunits
OTU domain containing
Tudor domain containing
遺伝子座: Xq23
概要
N-グリコシル化のプロセスと、ALG13およびALG14の役割について詳しく見てみましょう：
N-グリコシル化のプロセス: タンパク質のN-グリコシル化は、糖鎖がアスパラギン残基に共有結合する過程です。この修飾は、タンパク質が正しい形に折り畳まれ、機能を果たすのに必要です。また、タンパク質の安定性、細胞間のシグナル伝達、免疫応答にも影響を与えます。
UDP-GlcNAc転移酵素の役割: ALG13とALG14は、UDP-GlcNAc転移酵素のサブユニットとして機能します。この酵素は、N-グリコシル化の初期段階で、UDP-N-アセチルグルコサミン（UDP-GlcNAc）をドリコールリン脂質へ転移する役割を果たします。これは、N-結合型オリゴ糖の形成の基礎となる重要なステップです。
小胞体内での活動: この過程は主に小胞体内で発生します。小胞体は、タンパク質の合成と修飾、特にグリコシル化が行われる細胞内器官です。
生物学的重要性: ALG13とALG14の活動は、タンパク質が正しく折り畳まれ、その機能を適切に果たすことを保証するのに不可欠です。N-グリコシル化の欠如または不適切なグリコシル化は、タンパク質の不安定化や機能障害を引き起こし、多くの病態を招く可能性があります。
このように、ALG13とALG14の研究は、細胞内でのタンパク質の適切なフォールディングと機能の理解を深めるために重要です。また、これらの遺伝子の変異や機能不全が様々な疾患の原因となる可能性があるため、医学的にも重要です。
遺伝子と関係のある疾患
遺伝子の発現とクローニング
ALG13のクローニング（Gaoら、2005）:
方法: Gaoらは、データベース解析とヒト全脳cDNAからのPCRを使用してALG13をクローニングしました。
特性: 推定された161アミノ酸のタンパク質は、18.2キロダルトン（kD）の計算分子量を持ち、酵母のAlg13と28%の配列同一性を有しています。
構造: このタンパク質は予測される触媒ドメインを含むが、膜貫通ドメインは欠いています。
細胞内局在: 蛍光顕微鏡と細胞内分画の研究により、S. cerevisiae（酵母）のAlg13タンパク質は小胞体膜に局在していることが明らかにされました。
ALG13のアイソフォームと組織特異的発現（Espositoら、2013）:
発現の研究: EspositoらはRT-PCRを使用して、ヒトの複数の組織（卵巣、腎臓、膵臓、脳、精巣、肺、心臓）で3つのアイソフォームの発現を検出しました。
組織特異的発現: 短いアイソフォーム2および3は、特に肝臓で高く発現していましたが、筋肉では低発現であったことが報告されています。
マウスAlg13の発現: また、マウスAlg13はマウスポドサイト（腎臓の細胞タイプ）に発現していました。
これらの発見は、ALG13遺伝子の機能と調節に関する理解を深めるものであり、特にN-グリコシル化プロセスにおけるその重要な役割を示しています。また、異なる組織でのアイソフォームの特異的な発現パターンは、この遺伝子が異なる生理的および代謝的プロセスにどのように関与しているかについての手がかりを提供します。
ALG13遺伝子の機能
ALG13遺伝子産物であるタンパク質は、RNA結合活性を持ち、RNAと相互作用することができると予測されています。このタンパク質は、ドリコール結合オリゴ糖の生合成過程およびタンパク質の分解に関与すると予測されています。これは細胞のタンパク質修飾と代謝に重要な役割を果たす可能性があります。このタンパク質は、TORC1シグナル伝達経路やシナプス可塑性の制御において、上流または負の調節因子として機能すると予測されています。これは神経系の機能や調節に関係している可能性があります。このタンパク質は細胞質に存在するとされています。このタンパク質は、発達プロセスやてんかん脳症などの神経系疾患に関与する可能性があると考えられています。
ALG13遺伝子によってコードされるタンパク質は、UDP-N-アセチルグルコサミン転移酵素の2つのサブユニットであり、アスパラギン結合型糖転移酵素14ホモログとヘテロ二量体を形成しています。このタンパク質は小胞体N-結合型糖転移において重要な役割を果たし、高度に保存されたオリゴ糖前駆体への2回目の糖付加を触媒する機能的なUDP-GlcNAc糖転移酵素を形成します。また、この遺伝子には異なるアイソフォームをコードする転写産物が複数存在します。この情報は2009年12月のRefSeqから提供されています。
以下のテキストは、酵母（Saccharomyces cerevisiae）のAlg13とAlg14タンパク質がN-結合型グリコシル化における重要な役割を果たしていることに関する研究を説明しています。N-結合型グリコシル化は、細胞のタンパク質に糖鎖を結合させる過程であり、タンパク質の折りたたみ、安定性、機能に重要です。
Gaoら（2005）：この研究では、S. cerevisiaeのAlg13とAlg14タンパク質間の相互作用が共免疫沈降法によって証明されました。Alg13の小胞体（ER）膜への局在はAlg14との結合に依存しており、Alg14がAlg13を小胞体膜にリクルートすることが示されました。また、ヒトのALG13とALG14がそれぞれ、S. cerevisiaeのAlg13とAlg14の機能的な相補として作用し、糖鎖形成不全の表現型を部分的に回復させることが示されました。これにより、これらのタンパク質が機能的なUDP-GlcNAc転移酵素を形成する可能性が示唆されました。
Averbeckら（2007）：この研究では、Alg13とAlg14がN-結合型グリコシル化の過程で2番目の糖付加を触媒する新規のUDP-GlcNAc糖転移酵素を構成していることが明らかにされました。Alg14は膜タンパク質であり、可溶性のAlg13触媒サブユニットを細胞質から小胞体膜の表面にリクルートする役割を果たしています。これは、N-結合型グリコシル化過程における重要なステップです。
これらの研究は、タンパク質のグリコシル化における基本的なメカニズムの理解を深めるものであり、遺伝的疾患やバイオテクノロジーにおける応用に影響を与える可能性があります。特に、N-結合型グリコシル化は多くの生物学的プロセスに関与しており、この過程の詳細な理解は、新しい治療法や生物学的製剤の開発に役立つかもしれません。
マッピング
染色体マッピングのプロセスにおける重要な要点は以下の通りです：
アラインメント手法: Stumpfは、ALG13遺伝子の配列（GenBank BC117379）とヒトゲノム配列（GRCh38）をアラインメント（配列の整列）することで、この遺伝子の正確な染色体位置を特定しました。この手法は、遺伝子の物理的な位置を決定するための標準的な方法です。
染色体Xq23の位置: 染色体Xのq23領域は、染色体Xの長腕（q腕）の特定の領域を指します。ALG13遺伝子が染色体Xに位置することは、性染色体上にある遺伝子として、その機能や関連する疾患に性差が存在する可能性を示唆しています。
生物学的意義: 染色体上の遺伝子の位置を特定することは、遺伝子の機能、調節、および関連疾患の研究において重要です。特にALG13のようなN-グリコシル化に関与する遺伝子の場合、その位置は遺伝子発現の調節や遺伝的疾患との関連に影響を及ぼす可能性があります。
このマッピング情報は、ALG13遺伝子のさらなる研究において基礎的なデータとなり、特にX染色体関連の遺伝的疾患の研究において重要な意味を持ちます。
分子遺伝学
発達性およびてんかん性脳症36（DEE36）
このテキストは、発達性てんかん性脳症36（DEE36）という遺伝性疾患の研究について述べています。DEE36は、ALG13遺伝子の変異によって引き起こされる神経発達障害で、重度の知的障害、発作、および他の神経学的問題を伴います。
各研究において行われた重要な発見は以下の通りです。
de Ligt et al. (2012): 10歳の女児において、ALG13遺伝子のde novoのヘテロ接合性ミスセンス変異（N107S）を同定しました。
Epi4K Consortium and Epilepsy Phenome/Genome Project (2013): DEE36を有する2人の女児において、de novoのN107S変異を同定しました。
Timal et al. (2012): 1歳で死亡した男児において、ALG13のヘミ接合性ミスセンス変異（K94E）を同定しました。この患者では、酵素活性の低下が観察されました。
Michaud et al. (2014): 別の女児において、de novoのN107S変異を同定しました。
Dimassi et al. (2016): 6歳の女児において、de novoのN107S変異を同定しました。
Bastaki et al. (2018): DEE36の女児において、ALG13のN107S変異のヘテロ接合を同定しました。
Ng et al. (2020): ALG13のde novoのヘテロ接合性またはヘミ接合性変異を有する29人を報告しました。この中で、N107S変異が最も一般的でした。
Hamici et al. (2017): 2歳の女児において、再発性のN107S変異のヘテロ接合を同定しました。
Galama et al. (2018): 生後3.5ヶ月の男児において、N107S変異のヘテロ接合を同定しました。
Alsharhan et al. (2021): DEE36の患者11人において、ALG13のヘテロ接合性変異を同定しました。
Gadomski et al. (2017): 男児において、ALG13のミスセンス変異（E463G）のヘミ接合性を同定しました。この患者の線維芽細胞ではICAM1タンパク質の発現が減少していました。
これらの発見は、DEE36という遺伝性疾患の遺伝的基盤と臨床的特徴を理解する上で重要です。特に、ALG13遺伝子のN107S変異はこの病気と強く関連していることが明らかになっています。これらの研究は、遺伝子変異がどのようにして特定の病気を引き起こすかを理解するのに役立ち、将来的な治療法の開発に向けた知見を提供しています。
確認待ちの関連事項
こちらに示された情報は、ALG13遺伝子の変異と特定の疾患との関連性に関する研究結果を要約したものです。
ALG13と巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）の関連（300776.0003参照）:
FSGSとALG13遺伝子の変異との間の関連性についての可能性が指摘されています。ただし、具体的な詳細や研究の結果はこの情報だけでは不明です。
非シンドローム性X連鎖性知的発達障害（Bissar-Tadmouriら、2014）:
アラブ人の両親から生まれた4人の兄弟において、ALG13遺伝子のヘミ接合性c.3221A-G転移（Y1074C）が同定されました。
この変異は家族内で疾患と分離し、罹患していない母親はヘテロ接合体であったことが確認されました。
この変異体はdbSNPや1000 Genomes Projectのデータベース、および民族的にマッチした65人の対照群には認められませんでした。
変異体の機能研究や患者細胞の研究は行われなかったため、病原性に関する結論は出ていません。
Hamosh（2016）によれば、ExACデータベースはこの変異体が南アジア系の32人のヘミ接合体男性に見られると記載しており、病原性がない可能性を示唆しています。
早期発症のてんかん性脳症（Hino-Fukuyoら、2015）:
日本人男児において、ALG13遺伝子のヘミ接合体c.880C-T転移（P294S）が同定されました。
この変異は罹患していない母親から遺伝しました。
Hamosh（2016）は、ExACデータベースがこの変異体を東アジア系の3人のヘミ接合体男性に見られると記載し、病原性がないことを示唆しています。
これらの研究結果は、ALG13遺伝子の変異と特定の疾患との関連性を理解するための重要な情報を提供していますが、病原性についてはさらなる研究が必要です。また、遺伝子の変異が見られる集団や家族のデータベース情報は、その変異の一般的な有病率や病原性に関する洞察を提供することがあります。
アレリックバリアント
.0001 発達およびてんかん性脳症 36
ALG13, LYS94GLU
Timalら（2012）は、発達てんかん性脳症36（DEE36; 300884）の白人男児において、ALG13遺伝子のヘミ接合性c.280A-G転移（c.280A-G, NM_001099922.2）を同定し、その結果、C末端の糖転移酵素ドメインの高度に保存された残基においてlys94からglu（K94E）への置換が生じた。この変異はエクソーム配列決定により同定され、サンガー配列決定により確認された。この変異は母親の血液中には存在しなかったが、母親遺伝の対立遺伝子上に存在したことから、母親の生殖細胞系列モザイクかde novo事象のいずれかが示唆された。患者は難治性てんかん、肝腫大、再発性感染症、出血傾向の亢進、小頭症、水平眼振、両側視神経萎縮、錐体外路徴候および錐体性徴候を有していた。1歳で死亡した。トランスフェリン等電点電気泳動でN-グリコシル化異常が認められ、先天性糖鎖異常症の診断分類と一致した。患者由来の細胞を用いた研究では、酵素活性の低下がみられ、野生型の約17％であった。
.0002 発達およびてんかん性脳症 36
ALG13, ASN107SER (rs39812239)
10歳の発達性てんかん性脳症36（DEE36；300884）の女児において、de Ligtら（2012）は、ALG13遺伝子におけるde novoのヘテロ接合性c.320A-G転移を同定し、asn107-to-ser（N107S）置換をもたらした。この患者は、エクソームシークエンシングを受けた重度知的障害患者100人からなる大規模コホートから発見された。この患者はまた、KRT32遺伝子（602760）にde novoのヘテロ接合性E89K変異を有していたが、これは病原性ではないと考えられた。患者は妊娠34週で出生し、新生児期の哺乳障害、筋緊張低下、痙攣、精神運動発達の著しい遅れがみられた。頭囲が大きく（2.5SD以上）、脳MRIでは水頭症、髄鞘形成遅延、広溝が認められた。その他の特徴として、自傷行為、睡眠障害、異形性（多角症、粗面、低位耳、軽度の反回神経症、小さな手足、関節拘縮、側弯症）があった。血清トランスフェリンの等電点収束は行われなかった。
Epi4K Consortium and Epilepsy Phenome/Genome Project（2013）は、早期発症てんかん性脳症を有する血縁関係のない女児2人（trios ijおよびdg）において、de novo heterozygous N107S変異を同定した。これらの患者は、エクソーム配列決定を受けたてんかん性脳症を有する264人のプロバンドからなる大規模コホートの一部であった。患者はそれぞれ生後1ヵ月と4ヵ月でてんかん発作を発症した。脳波は不整脈を示した。両者とも発作発症後、精神運動発達の著しい遅れを示した。統計的尤度分析の結果、この所見が偶然に起こる確率はp = 7.8 x 10(-12)であった。機能検査は行われなかった。
Michaudら（2014）は、DEE36の女児においてALG13遺伝子のde novo heterozygous N107S変異（c.320A-G, NM_001099922.2）を同定した。この変異は全ゲノム配列決定により発見された。この変異の機能研究は行われなかった。この女児はまた、良性であると予測された、罹患していない母親から受け継いだヘテロ接合性の9p24.2欠失も有していた。
Smith-Packardら（2015）は、全ゲノム配列決定によって同定されたde novo heterozygous N107S変異を有するDEE36の7歳の女児を報告した。この患者は血清トランスフェリンのグリコシル化が正常であった。この変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかったが、著者らは、この変異は機能的ドメインと推定される蛋白質深部のループ内の高度に保存された残基で起こっており、したがって触媒活性に影響を与える可能性があることを指摘した。生後8ヵ月で脳波に不整脈を伴う小児けいれんを呈した。重度の認知障害があり、発語も制限されていた。
Dimassiら（2016）は、DEE36の6歳女児にde novo heterozygous N107S変異を同定した。この変異は10人の親子トリオの全ゲノム配列決定によって発見された。この患者は血清トランスフェリンのグリコシル化が正常であった。この変異はExACデータベースには報告されていなかった；この変異の機能研究は行われなかった。生後2ヵ月で脳波に不整脈を伴う小児けいれんを発症し、その後、座位がとれずアイコンタクトが制限されるなど、精神運動発達の著しい遅れがみられた。
Ngら（2020）は、次世代シークエンシングを受けた23人の患者において、ALG13遺伝子のde novo heterozygous N107S変異を同定した。臨床的詳細はDEE36と一致し、West症候群を伴う早期発症発作と診断された。変異を有する1人の男性患者（CDG-0083）の表現型はDEE36と一致していた。Ngら（2020）は、N107S変異体はgnomADデータベースには存在しないと指摘している。alg13欠損酵母を用いたin vitro研究では、N107S変異体は増殖障害を回復させることができたが、カルボキシペプチダーゼY（CPY）の異常なグリコシル化を回復させることはできなかった。この結果から、これらの変異は酵母におけるalg13の機能に影響を及ぼすことが示唆された。試験された患者はいずれも糖鎖形成異常の証拠を示さなかったが、1人の患者（CDG-1017）には軽度の一過性の異常がみられ、後に正常に回復した。患者は平均生後6.5ヵ月で小児けいれんを発症し、ほとんどの患者で脳波にウエスト症候群と一致する不整脈がみられた。全例に知的発達障害を伴う全体的な発達遅滞がみられた。
DEE36を発症した2歳の首長国の女児において、Hamiciら（2017）はALG13遺伝子のN107S変異のヘテロ接合性を同定した。このde novo変異は全ゲノム配列決定によって同定され、サンガー配列決定によって確認された。患者の白血球におけるX染色体不活性化研究では、X染色体不活性化のランダムパターンが示された。患者は重度の小児てんかん性脳症であった。
DEE36を発症した3ヵ月半の男児において、Galamaら（2018）はALG13遺伝子のN107S変異のヘテロ接合性を同定した。このde novo変異は全ゲノム配列決定によって同定された。この患者は、ALG13遺伝子のN107S変異を同定された最初のDEE36の男性であった。
.0003 重大性不明の変異
ALG13, THR141LEU
この変異型は、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS；603278を参照）への寄与が確認されていないため、意義不明の変異型に分類されている。
Espositoら（2013）は、12人の男性が進行性腎不全をもたらす巣状分節性糸球体硬化症を発症した6世代にわたるオーストラリアの大家族を報告した。そのパターンはX連鎖性劣性遺伝と一致していたが、一部の保因女性には蛋白尿や子癇前症がみられた。FSGSの男性6例には進行性の心伝導障害がみられ、5例ではペースメーカーが必要であった。FSGSの連鎖解析により、染色体Xq21.33-q24上のDXS8077とDXS8064の間に21.19cmMの疾患候補区間が同定された（DXS1106のlodスコアは3.32）。罹患男性2人の全ゲノム配列決定により、2つの異なる遺伝子に2つの変異が同定された：NXF5遺伝子のR113W置換（300319.0001）と、ALG13遺伝子のエクソン6のヌクレオチド421と422におけるAC-TT変化。これらの変異は、1000 Genomes Projectのデータベース、6つの自社対照エクソーム、598本の対照染色体では見つからず、サンガー配列決定により、両変異が家族内の障害と分離することが示された。両変異体は同じハプロタイプ上にあった。変異型ALG13 mRNAは、男性および女性の両変異保因者の細胞から検出された。ALG13遺伝子のAC-TT変化は長いアイソフォーム1のイントロン領域で起こり、アイソフォーム2のエクソン6にthr141からleu（T141L）への置換、アイソフォーム3のエクソン6にasn121からile（N121I）への置換を引き起こす。In vitroでの機能発現研究では、T141L変異体タンパク質の発現や細胞内局在に差は見られなかったことから、この変異体は病原性を持たない可能性が示唆された。しかしながら、Espositoら（2013）は、T141LまたはN121Iが疾患の表現型に及ぼすわずかな影響を否定できなかった。
.0004 発達およびてんかん性脳症 36
ALG13, ALA81THR
Ngら（2020）は、発達およびてんかん性脳症-36（DEE36; 300884）を有する血縁関係のない女性患者3人（CDG-0085、CDG-0089、およびCDG-0417）において、ALG13遺伝子のデノボヘテロ接合性c.241G-A転移を同定し、その結果、UDP-GlcNAc基質結合部位に近い保存残基でala81からthr（A81T）への置換が生じた。この変異は次世代シークエンシングによって発見されたが、gnomADデータベースには存在しなかった。患者の線維芽細胞を用いたウェスタンブロット解析では、変異体タンパク質のレベルは正常であった。alg13欠損酵母を用いたin vitro研究では、A81T変異体は増殖障害を回復させることができたが、CPYの異常なグリコシル化を回復させることはできなかった。この結果から、変異は酵母におけるalg13の機能に影響を及ぼしていることが示唆された。2人の患者は生後1ヵ月で小児けいれんを発症し、3人目は生後9ヵ月で発症した。患者CDG-0417には軽度のI型グリコシル化異常が一過性に認められたが、これは後に消失し、正常な結果を示した。
DEE36の女性患者において、Alsharhanら(2021)はALG13遺伝子のde novo heterozygous A81T変異を同定した。
.0005 発達およびてんかん性脳症 36
ALG13, PRO100SER
発達およびてんかん性脳症-36（DEE36；300884）を有する6歳のアフロカリビアン系男性（患者1）において、Alsharhanら（2021）は、ALG13遺伝子におけるヘテロ接合性のc.3013C-T転移を同定し、その結果、pro100からser（P100S）への置換が生じた。この変異は母親でも同定された。この変異はgnomADデータベースには存在しなかった。ESI-QTOF質量分析を用いた半定量的血漿中N-グリカン分析により、いくつかの小さな高マンノース糖鎖の軽度の増加が示された。
.0006 発達およびてんかん性脳症 36
ALG13, c.2458-15_2486del
発達およびてんかん性脳症36（DEE36；300884）を有する8歳のアフロカリビアン系男性（患者2）において、Alsharhanら（2021）は、スプライシング異常をもたらすと予測されるALG13遺伝子のヘテロ接合性欠失（c.2458-15_2486del）を同定した。この変異は母親でも同定された。糖鎖欠損トランスフェリン分析によりI型パターンが示された。ESI-QTOF質量分析を用いた半定量的血漿中N-グリカン分析では、いくつかの小さな高マンノース糖鎖の軽度の増加が示された。
.0007 発達およびてんかん性脳症 36
ALG13, GLU463GLY
発達性およびてんかん性脳症-36（DEE36；300884）の男児において、Gadomskiら（2017）は、ALG13遺伝子のエクソン12におけるc.1388A-G転移の半接合性を同定し、その結果、保存残基においてglu463からgly（E463G）への置換が生じた。この変異は、包括的なてんかん遺伝子パネルの配列決定により発見され、罹患していない母親にはヘテロ接合状態で存在した。この変異は、NHLBI Exome Sequencing Projectデータベースのヨーロッパ系またはアフリカ系アメリカ人の13,100人では報告されていなかった。患者の線維芽細胞ではICAM1（147840）の蛋白発現が低下していたが、トランスフェリンの等電点集束および糖鎖アイソフォームの質量分析では正常であった。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
