AIFM1

programmed cell death 8 (apoptosis-inducing factor)
neuropathy, axonal, motor-sensory with deafness and mental retardation (Cowchock syndrome)
apoptosis-inducing factor, mitochondrion-associated, 1
apoptosis inducing factor, mitochondria associated 1
auditory neuropathy, X-linked recessive 1

AIFM1遺伝子は、ミトコンドリア機能とアポトーシス（細胞死）の制御に重要な役割を果たす遺伝子です。以下はその主要な特徴の概要です。

フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）依存性酸化還元酵素のコード: AIFM1遺伝子は、ミトコンドリア内でFADに依存する酸化還元酵素をコードします。この酵素は、細胞のエネルギー生産と酸化還元反応に関与しています。

酸化的リン酸化（OxPhos）への寄与: この遺伝子によってコードされる酵素は、健康な細胞における酸化的リン酸化プロセスに寄与します。酸化的リン酸化は、ミトコンドリアでの主要なエネルギー生成プロセスであり、細胞のエネルギー通貨であるATPを生成します。

アポトーシスの制御: AIFM1遺伝子は、細胞死のプロセスであるアポトーシスにも関与しています。ミトコンドリア外膜が透過した後、AIFM1によってコードされる酵素はミトコンドリアから放出され、核に移動します。核内で、この酵素はクロマチンの凝縮やDNAの大規模な分解など、アポトーシスに関連する核内機能を媒介します。

Joza et al.（2009年）による要約では、AIFM1遺伝子のこれらの機能が詳細に説明されています。この遺伝子の活動は、正常な細胞機能の維持と細胞のプログラムされた死のバランスに不可欠です。AIFM1遺伝子の異常は、エネルギー代謝の障害やアポトーシスの誤調節に関連する様々な疾患の原因となる可能性があります。

Combined oxidative phosphorylation deficiency 6 複合酸化的リン酸化欠損症6（複合オキシダーゼリン酸化欠損症6）300816 XLR　3　
Cowchock syndrome カウチョック症候群　310490 XLR　3　
Deafness, X-linked 5　X連鎖難聴5　300614 XLR　3　
Spondyloepimetaphyseal dysplasia, X-linked, with hypomyelinating leukodystrophy　ミエリン形成不全白質ジストロフィーを伴うX連鎖脊椎骨端骨形成不全 300232 XLR　3　

これらの研究は、アポトーシス誘導因子AIF（Apoptosis-Inducing Factor）に関連しており、それぞれ異なる側面からAIFの機能と重要性を明らかにしています。

Susinら（1999年）: 彼らはAIFを初めて同定し、クローニングしました。AIFは、ミトコンドリアから核に移動し、アポトーシス（細胞のプログラムされた死）を誘導することがわかりました。組換えAIFは、HeLa細胞核においてクロマチン凝縮とDNAの大規模な断片化を引き起こしました。さらに、カスパーゼ阻害剤による前処理では、AIFのアポトーシス誘導機能は阻止されないことが示されました。

Ghezziら（2010）: 彼らはヒトAIFが62kDのミトコンドリア特異的タンパク質であり、FADと結合し、NADHオキシダーゼとして機能することを明らかにしました。アポトーゲン刺激に応じて、57kDの可溶性AIFがタンパク質分解によって生成され、核に移行してDNAの断片化を引き起こすことが示されました。

Zongら（2015）: この研究では、マウスの内耳、特に内・外有毛細胞と渦状神経節ニューロンにおいて、Aifm1遺伝子が遍在して発現していることが発見され、これが正常な聴覚機能に関連していることが示唆されました。

これらの研究は、AIFが細胞のアポトーシス過程において重要な役割を果たし、さらには特定の細胞タイプや器官で特有の機能を持つことを示しています。

AIFM1遺伝子（Apoptosis Inducing Factor Mitochondria Associated 1）は、アポトーシス誘導因子（AIF）をコードする遺伝子です。AIFはミトコンドリアに関連するアポトーシスの誘導に関与する重要なタンパク質です。AIFM1遺伝子の構造について以下に詳細を述べます。

遺伝子の位置: AIFM1遺伝子はヒトのX染色体上に位置しています。

遺伝子のサイズ: AIFM1遺伝子のサイズは様々な種で異なりますが、ヒトでは数千塩基対の長さを持ちます。

エキソンとイントロン: AIFM1遺伝子は複数のエキソン（タンパク質コーディング領域）とイントロン（非コーディング領域）から構成されています。イントロンは転写後にRNAから除去され、エキソンだけがタンパク質をコードするmRNAに結合します。

タンパク質の構造: AIFM1遺伝子によってコードされるタンパク質（AIF）は、ミトコンドリア標的配列、N末端の膜貫通ドメイン、FAD結合ドメインなどを含んでいます。AIFタンパク質はミトコンドリアで成熟し、特定のシグナルに応じて核に移動することができます。

機能: AIFは主にミトコンドリア内膜でNADHオキシダーゼとして機能し、アポトーシスの誘導において核への移動を通じて重要な役割を果たします。核内ではDNAの断片化やクロマチンの凝縮を引き起こすことで、プログラムされた細胞死のプロセスに貢献します。

調節: AIFM1遺伝子の発現は細胞内のさまざまなシグナルによって調節され、アポトーシスに関連するさまざまな病態の中で重要な役割を果たします。

AIFM1遺伝子は、アポトーシスプロセスにおいてカスパーゼ非依存の経路を提供することで特に重要であり、ミトコンドリアから核へのシグナリングにおいて中心的な役割を担います。この遺伝子やタンパク質の異常は、多くの神経変性疾患や他の疾患と関連しています。

これらの研究は、AIFM1遺伝子の染色体上の位置をマッピングすることに関連しています。

Susinら（1999年）: 彼らは、GenBankに登録されているクローンZ81364に含まれるAIFM1遺伝子を染色体Xq25-q26にマッピングしました。これは、遺伝子の具体的な染色体上の位置を同定する作業であり、AIFM1遺伝子がX染色体上の特定の領域に位置していることを示しています。

Gross（2013）: Grossは、AIFM1遺伝子の配列（GenBank AF100928）とヒトゲノムの配列（GRCh37）をアラインメント（整列）することにより、AIFM1遺伝子をより正確に染色体Xq26.1にマッピングしました。これは、Susinらの研究をさらに精密化し、AIFM1遺伝子の位置をより具体的に特定するものです。

これらのマッピング研究は、遺伝子の正確な位置を特定することで、その遺伝子の機能や関連疾患の研究に重要な情報を提供します。特に、AIFM1遺伝子はアポトーシスに関与しているため、その位置の特定は、病気のメカニズムや潜在的な治療法の開発に役立つ可能性があります。

AIFM1遺伝子産物は、DNA結合活性、FAD結合活性、NAD(P)HオキシダーゼH2O2形成活性を持っています。アポトーシス過程、ミトコンドリアの組織化、ニューロンの分化に関与しています。細胞内では、健康な細胞のミトコンドリア間膜空間および核に位置しています。
AIFM1遺伝子は、Charcot-Marie-Tooth病X連鎖性劣性4、X連鎖性難聴5、および複合性オキシダーゼリン酸化欠損症6に関与しています。
アルツハイマー病や拡張型心筋症1Hのバイオマーカーとしての役割があります。

AIFM1遺伝子は、アポトーシス細胞における核分解に不可欠なフラボタンパク質をコードします。健康な細胞ではミトコンドリア間膜空間に存在し、アポトーシスの誘導により核へ移行し、染色体の凝縮と断片化に影響を与えます。さらに、この遺伝子産物はミトコンドリアによるアポトーゲン性タンパク質のシトクロムcおよびカスパーゼ-9の放出を誘導します。
この遺伝子の変異は複合性オキシダーゼリン酸化欠損症6（COXPD6）、重篤なミトコンドリア脳筋症、およびCowchock症候群（X連鎖性劣性Charcot-Marie-Tooth病-4、CMTX-4）を引き起こします。CMTX-4は神経症状、軸索性および運動感覚欠陥、難聴、認知障害を引き起こす疾患です。複数の転写バリアントによる代替スプライシングがあります。関連する擬似遺伝子が染色体10上に同定されています。
このフラボタンパク質はアポトーシスとミトコンドリア機能に関連し、特定の神経筋疾患や代謝障害の原因となることが示されています。また、アルツハイマー病や心筋症のバイオマーカーとしても重要な役割を果たす可能性があります。

以下の文章は、プログラムされた細胞死（アポトーシス）におけるAIF（Apoptosis Inducing Factor）や関連する遺伝子の機能に関する研究を詳述しています。アポトーシスは、胚発生や組織の恒常性維持など、多くの生物学的過程で重要な役割を果たします。要点は以下の通りです。

ミトコンドリア制御の細胞死経路:
ミトコンドリアはアポトーシスにおいて中心的な役割を果たし、シトクロムcの放出によってアポトーソームの細胞質での集合を引き起こします。
APAF1（Apoptotic Protease Activating Factor 1）とカスパーゼ9を含むアポトーソームはカスパーゼ活性化複合体を形成し、アポトーシスを引き起こします。

AIFの役割とJozaら（2001）の発見:
AIFは、APAF1/カスパーゼ-9とは独立した、ミトコンドリア制御のカスパーゼ非依存性細胞死経路に関与します。
AIFの遺伝的不活性化は、胚性幹細胞が血清欠乏後の細胞死に抵抗性を示すことを明らかにしました。
AIFはマウスの形態形成と胚様体のキャビテーション中のプログラムされた細胞死に不可欠です。

Yuら（2002）によるPARP1とAIFの関連性の発見:
PARP1（ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ-1）の活性化がAIFのミトコンドリアから核への移行に必要であることを示しました。
AIFはPARP1依存性の細胞死に必要で、特定の刺激によって誘導されます。
AIFに対する抗体をマイクロインジェクションすることで、PARP1依存性の細胞毒性から保護されることが発見されました。

Andrabiら（2006）とYuら（2006）によるPARP1活性の研究:
PARP1活性の産物であるポリ（ADP-リボース）（PAR）ポリマーがPARP1による細胞死を媒介することを発見しました。
PARポリマーはマウス皮質ニューロンのミトコンドリアからのAifの放出と核への移行を誘導します。

Jozaら（2009）によるAIFM1の機能的研究のレビュー:
AIFM1のカスパーゼ非依存性細胞死経路、ミトコンドリア代謝と酸化還元制御、肥満と糖尿病における役割について論じました。

これらの研究は、アポトーシスにおけるAIFの重要性と、PARP1など他の因子との相互作用による細胞死経路の複雑さを示しています。AIFはカスパーゼ非依存性の細胞死経路において重要な役割を果たし、特に胚発生や神経細胞の死において重要であることが強調されています。

複合酸化的リン酸化欠損症6

この文章は、複合酸化的リン酸化欠損症6（COXPD6）という病気に関連するAIFM1遺伝子の変異についての研究を説明しています。COXPD6はミトコンドリア脳筋症（mitochondrial encephalomyopathy）の一種で、ミトコンドリアの機能障害によって引き起こされる病気です。要点は以下の通りです。

Ghezziら（2010年）の研究:
イタリア人男性2人のいとこ（一卵性双生児の姉妹の子供）において、COXPD6が発症しました。
両者はAIFM1遺伝子の半接合性欠失（300169.0001）を持っていました。
生後1年目に発症し、精神運動退行、筋力低下、萎縮、発育不全、大脳基底核の異常信号が見られました。
研究では、AIFM1変異がミトコンドリア内膜の不安定化と呼吸鎖の構造と活性に損傷を与えること、またプログラム細胞死の制御障害を引き起こすことが示されました。

Bergerら（2011年）の研究:
COXPD6を持つ2人の兄弟において、AIFM1遺伝子のヘミ接合体変異（G308E; 300169.0012）を同定しました。
非罹患の母親はこの変異の保因者でした。
患者細胞の機能研究は行われませんでした。

Diodatoら（2016年）の研究:
イタリア人姉妹の間に生まれたCOXPD6を持つ2人の男性のいとこにおいて、AIFM1遺伝子のヘミ接合性ミスセンス変異（G338E；300169.0013）を同定しました。
この変異は家族内で本疾患と関連していましたが、一般的なデータベースでは見つかりませんでした。
患者細胞のウェスタンブロット分析では、AIFM1蛋白質のレベルが低下していました。

これらの研究は、COXPD6の発症にAIFM1遺伝子の変異が重要な役割を果たしていることを示しています。特に、ミトコンドリアの機能不全とプログラム細胞死の制御障害が病態に影響を及ぼしていることが強調されています。また、これらの変異は特定の家族内でのみ見られ、一般的なデータベースには存在しない、希少な変異であることが示されています。

カウチョック症候群/X連鎖性シャルコー・マリー・トゥース病4 小脳失調症を伴う/伴わないについて

この文章は、Cowchock症候群（X連鎖性劣性シャルコー・マリー・トゥース病4、CMTX4）と小脳失調症を伴うCMTX4に関するAIFM1遺伝子の変異についての研究を説明しています。これらの研究は、AIFM1遺伝子の変異がこれらの神経筋疾患の発症に重要な役割を果たしていることを示しています。要点は以下の通りです。

Rinaldiら（2012年）の研究:
Cowchock症候群のオリジナル家系の患者において、AIFM1遺伝子のヘミ接合体変異（E493V; 300169.0002）を同定しました。
組換えE493V変異タンパク質の研究では、呼吸鎖複合体の活性に影響を与えずにタンパク質の酸化還元特性を変化させる構造変化が示されました。
患者の筋生検ではアポトーシス細胞数の増加が認められ、カスパーゼ非依存性細胞死経路の活性化が示唆されました。
表現型の特徴は、早期発症の軸索性感覚運動ニューロパチーで、一部の患者には難聴や認知機能障害が見られました。

Ardissoneら（2015年）の研究:
小脳失調症を伴うCMTX4の39歳男性において、AIFM1遺伝子のヘミ接合性ミスセンス変異（G262S；300169.0014）を同定しました。
この変異は、罹患していない母親から遺伝しました。
患者の線維芽細胞のウェスタンブロット分析では、タンパク質の量の減少が示され、不安定性が示唆されました。

Bogdanova-Mihaylovaら（2019年）の研究:
小脳失調症を伴うCMTX4を有するアイルランドの多世代家族の患者7人において、AIFM1遺伝子のヘミ接合性ミスセンス変異（M340T；300169.0015）を同定しました。
この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されましたが、家族内で障害との分離は確認されませんでした。
患者細胞の機能研究は行われませんでした。

これらの研究は、CMTX4および小脳失調症を伴うCMTX4の原因としてAIFM1遺伝子の変異が重要であることを示しています。これらの変異は、神経細胞のアポトーシスやタンパク質の安定性に影響を与え、病気の発症や進行に関与している可能性があります。また、これらの研究によってAIFM1遺伝子に関連する疾患のスペクトルが拡大しました。

X連鎖性難聴5（DFNX5）

この文章は、X連鎖性難聴5（DFNX5）という病気に関連するAIFM1遺伝子の変異についての研究を説明しています。DFNX5は、X染色体上に存在する遺伝子の変異によって引き起こされる難聴の一種です。要点は以下の通りです。

Zongら（2015年）の研究:
血縁関係のない中国人5家系のDFNX5を有する患者において、AIFM1遺伝子に5つの異なるミスセンス変異を同定しました（300169.0003-300169.0007）。
最初の2家族の変異は全ゲノム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認されました。
この遺伝子のスクリーニングにより、散発性の聴覚感覚障害を有する男性93人のうち11人（約10％）に、同じ変異または追加の半接合体変異が同定されました。
これらの変異は家族内で聴覚感覚障害と関連しており、女性保因者は影響を受けないことが示されました。
同定されたミスセンス変異体のほとんどは、タンパク質のNADHドメインと第2のFADドメインに生じていました。これらのドメインはFAD依存性NADH酸化還元酵素に必須です。

変異の影響:
AIFM1遺伝子の変異は、主にNADHおよびFADドメインに影響を及ぼし、これらは酵素の機能に重要な役割を果たしています。
患者の中には、この遺伝子の変異によって聴覚感覚障害が引き起こされている可能性が示唆されましたが、変異体の詳細な機能研究は行われていません。

遺伝的要素:
この研究により、AIFM1遺伝子の変異がDFNX5の発症に重要な役割を果たしていることが示されました。

これらの変異はX連鎖性であり、主に男性に影響を及ぼし、女性保因者は一般に影響を受けないことが示されています。
この研究は、AIFM1遺伝子の変異が特定の家族内でDFNX5の発症に関連していることを示しており、この遺伝子の変異が難聴の発症に寄与する可能性があることを示唆しています。また、これらの変異がどのようにして聴覚障害を引き起こすかについてのさらなる研究が必要です。

ミエリン形成不全白質ジストロフィーを伴うX連鎖性脊椎骨端異形成症（SEMDHL）

この文章は、低髄白質ジストロフィーを伴うX連鎖性脊椎骨端異形成症（SEMDHL）に関連するAIFM1遺伝子の変異についての研究を説明しています。SEMDHLは、骨の成長障害と中枢神経系の障害を特徴とする遺伝性疾患です。要点は以下の通りです。

Mierzewskaら（2017年）の研究:
ポーランド人兄弟4人（家族2）において、AIFM1遺伝子のエクソン7にヘミ接合性ミスセンス変異（D237G；300169.0008）を同定しました。
この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定と連鎖解析により確認されました。
罹患していない母親はヘテロ接合体保因者でした。
同じヘテロ接合性のD237G変異が、無関係の家系の義務的保因者の女性で見つかりました。
この変異は、主要な遺伝データベースやポーランドの集団データベースでは見つからなかった。

Miyakeら（2017年）の研究:
血縁関係のない6家系の罹患男性12人において、AIFM1遺伝子のヘミ接合体変異を同定しました（例：300169.0008-300169.0011）。
これらの変異は、全ゲノム配列決定または全エクソーム配列決定によって発見され、de novoで生じたか、罹患していない母親から遺伝したものでした。
これらの変異はすべてエクソン7周辺に集中しており、特異的な機能障害が示唆されました。
インシリコ解析では、これらの変異がスプライシングの欠損をもたらす可能性が予測されました。
一部の患者由来の線維芽細胞および骨芽細胞の解析では、AIFM1のmRNAおよびタンパク質レベルの低下が観察されました。

これらの研究は、SEMDHLの発症にAIFM1遺伝子の変異が重要な役割を果たしていることを示しています。特に、AIFM1遺伝子のミスセンス変異が骨代謝と髄鞘形成に影響を与える可能性があり、この疾患の特異的な特徴を説明する可能性があることが示唆されています。また、これらの変異は家族間で異なる可能性があり、遺伝的な多様性を反映しています。変異体の詳細な機能研究は行われていないため、これらの変異が疾患の発症にどのように関与しているかについては、さらなる研究が必要です。

動物モデルを用いた研究により、AIFM1遺伝子の機能とアポトーシスの関係が明らかになっています。

Kleinら（2002）: ハーレクイン変異マウスではAIF遺伝子の発現が約80%低下し、小脳および網膜ニューロンの変性が進行しました。これらの変異したニューロンは、外因性および内因性の過酸化物を介したアポトーシスに感受性がありましたが、AIF発現により救済されました。

Wangら（2002）: 線虫のAIFホモログであるWAH-1の不活性化により、アポトーシスの正常な進行が遅れ、アポトーシスDNA分解の欠陥が起こりました。WAH-1はミトコンドリアに局在し、BH3ドメインタンパク質EGL1と協力してDNA分解とアポトーシスを促進しました。

Brownら（2006年）: マウス初期胚でAIFを不活性化した結果、アポトーシス依存的な胚様体の空洞化過程や胚神経管閉鎖に伴うアポトーシスには影響がなかったが、ミトコンドリア呼吸鎖複合体-1活性の低下による異常な細胞死が観察されました。

Sangesら（2006）: 網膜色素変性症のrd1マウスモデルにおいて、死にかけた視細胞の核にAIFとカスパーゼ-12が移動することが確認されました。このアポトーシス現象には細胞内カルシウムの増加が必要で、干渉RNAによるAIFまたはCASP12のノックダウンがアポトーシスを阻害しました。

これらの研究は、AIFM1遺伝子のアポトーシスにおける重要な役割と、細胞死や神経変性疾患の研究におけるその重要性を示しています。

アレリックバリアント（17の選択された例）　Clinvarはこちら

.0001 複合酸化的リン酸化欠損 6
aifm1、3-bp欠損、601aga
一卵性双生児の姉妹と血縁関係のない父親との間に生まれた、重度のミトコンドリア脳筋症（COXPD6; 300816）をもたらす複合型酸化的リン酸化欠損症の2人のイタリア人男性の長男のいとこにおいて、Ghezziら（2010）は、AIFM1遺伝子の半接合性3bp欠失（601delAGA）を同定し、arg201の欠失をもたらした。両者とも生後1年目に発症し、精神運動退行、筋力低下と萎縮、発育不全、大脳基底核の異常信号を認めた。一人は生後16ヵ月で死亡し、もう一人は5歳で四肢麻痺と車椅子生活となり、意思疎通ができなくなった。インシリコ解析の結果、arg201残基はFAD結合ポーチを形成するヘアピンの一部であり、フラボタンパク質にコンフォメーション安定性を与えることが示された。従って、arg201の欠失は、おそらくAIFの酸化型と還元型の両方の機能特性を乱す。In vitroでの研究から、変異型ミトコンドリアAIFが形成するFADH2-NAD複合体の寿命は、野生型で観察される寿命よりも短いことが示された。変異型タンパク質はまた、タンパク質分解切断に対する感受性が高く、構造的に不安定な変異体であることが示された。変異型タンパク質はまた、野生型と比較してDNA結合親和性が高く、DNA損傷を引き起こす可能性があった。ガラクトース処理下でミトコンドリアの断片化を示した細胞は、対照細胞の23％に対して変異型細胞の約75％であったことから、変異型細胞を含む細胞は対照細胞よりもアポトーシス刺激に敏感であることが示唆された。ミトコンドリアの断片化は、酸化的リン酸化の障害と関連していた。変異型タンパク質を持つ細胞をリボフラビン処理したところ、糸状網が回復し、細胞生存率が改善した。全体として、AIFM1変異によりミトコンドリア内膜が不安定化し、呼吸鎖の構造と活性が損なわれることが示された。さらに、この変異はミトコンドリア由来のプログラム細胞死の制御に障害をもたらした。

.0002 カウコック症候群
aifm1, glu493val
Cowchockら（1985）によって報告されたCowchock症候群（310490）のオリジナルファミリーの罹患者において、Rinaldiら（2012）は、AIFM1遺伝子のエクソン14にヘミ接合性の1478A-T転座を同定し、その結果、高度に保存された残基にglu493-val（E493V）置換が生じた。この変異は、罹患家族1人のエクソーム配列決定により同定され、サンガー配列決定により家族内の疾患との分離が確認された。対照712人では変異は認められなかった。組換えE493V変異体タンパク質の研究から、野生型と比較してNADHに対するKmが低く、NADHによって4倍速く還元されることが示された。電荷移動複合体は野生型よりも半減期が短かったが、NADHで還元されると二量体化する能力を保持していた。変異タンパク質は、呼吸鎖複合体活性に影響を与えることなく、酸化還元状態を変化させた。患者の筋生検では、対照と比較してアポトーシス細胞数の増加が認められ、カスパーゼ非依存性細胞死経路の活性化が示唆された。表現型の特徴は、早期発症の軸索性感覚運動ニューロパチーであり、難聴や認知機能障害を伴う患者もいた。

.0003 難聴、X連鎖性 5
AIFM1, ARG451GLN
Wangら（2006年）によって最初に報告された、X連鎖性難聴-5（DFNX5；300614）を有する中国人の大家族（AUNX1家系）の罹患男性メンバーにおいて、Zongら（2015年）は、AIFM1遺伝子のエクソン13における半接合性のc.1352G-A転移（c.1352G-A、NM_004208.3）を同定し、その結果、高度に保存された残基においてarg451からgln（R451Q）への置換が生じた。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたが、家族内でこの疾患と分離し、1000 Genomes ProjectやExome Sequencing Projectのデータベースや500人の中国人対照群では発見されなかった。この変異体の機能研究は行われなかった。

.0004 難聴、x連鎖性 5
AIFM1, LEU344PHE (rs184474885)
X連鎖性難聴-5（DFNX5；300614）を有する2人の中国人兄弟（0223家系）において、Zongら（2015年）は、AIFM1遺伝子のエクソン10における半接合性のc.1030C-T転移（rs184474885）を同定し、その結果、leu344-to-phe（L344F）置換が生じた。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。この変異はdbSNP（ビルド141）データベースで非常に低い頻度（0.0005）でアノテーションされていたが、500人の中国人対照群では認められなかった。散発性聴覚神経障害を有する非血縁者93人のAIFM1変異をスクリーニングしたところ、さらに3人の非血縁者がL344F変異を有していた。この変異の機能研究は行われていない。

.0005 難聴、x連鎖性5
AIFM1, THR260ALA
X連鎖性難聴-5（DFNX5；300614）を有する中国の大家族（7170家系）の罹患男性において、Zongら（2015）は、AIFM1遺伝子のエクソン7に半接合性のc.778A-G転移（c.778A-G, NM_004208.3）を同定し、thr260-ala（T260A）置換をもたらした。この変異はExome Sequencing Projectや1000 Genomes Projectのデータベースにも、500人の中国人対照者にも認められなかった。この変異体の機能研究は行われていない。

.0006 難聴、x連鎖性 5
AIFM1, ARG422TRP
X連鎖性難聴-5（DFNX5; 300614）の中国人家系（2724家系）の罹患男性3人において、Zongら（2015）は、AIFM1遺伝子のエクソン12に半接合のc.1264C-T転移（c.1264C-T, NM_004208.3）を同定し、arg422-trp（R422W）置換をもたらした。血縁関係のない散発性疾患患者2人もR422W変異を有していた。この変異体は、Exome Sequencing Projectや1000 Genomes Projectのデータベースにも、500人の中国人対照者にも認められなかった。この変異体の機能研究は行われていない。

.0007 難聴、x連鎖性 5
AIFM1, ARG422GLN
X連鎖性難聴-5（DFNX5; 300614）の中国人家系（2423家系）の罹患兄弟3人において、Zongら（2015）は、AIFM1遺伝子のエクソン12にヘミ接合性のc.1265G-A転移（c.1265G-A, NM_004208.3）を同定し、arg422からglnへの置換（R422Q）をもたらした。この変異は、Exome Sequencing Projectや1000 Genomes Projectのデータベースにも、500人の中国人対照者にも認められなかった。この変異体の機能研究は行われていない。

.0008 脊椎上骨端異形成、x連鎖性、低髄白質ジストロフィー症
aifm1, asp237gly
低髄白質ジストロフィーを伴うX連鎖性脊椎骨端異形成症（SEMDHL; 300232）のポーランド人兄弟4人（家族2）において、Mierzewskaら（2017年）は、AIFM1遺伝子のエクソン7における半接合性c.710A-G転移（c.710A-G, NM_001130847.3）を同定し、その結果、保存残基においてasp237からgly（D237G）への置換が生じた。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定と連鎖解析により確認された。罹患していない母親はヘテロ接合体保因者であった。同じヘテロ接合性のD237G変異が、3人の死亡した男性が同様の障害を有していた無関係の家系（1家系）の義務的保因者の女性で見つかった（Bieganskiら、1999年）。この変異は、1000 Genomes Project、Exome Sequencing Project、ExACのデータベース、およびポーランドの集団から得られた1,343人の自社データベースでは見つからなかった。この変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

Miyakeら（2017）は、本疾患の男性患者（家族3のP4、Kimura-Ohbaら、2013により既報）においてde novo hemizygous D237G変異を同定した。この変異はエクソーム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。患者は20歳で死亡した。この変異体の機能研究および患者細胞の研究は実施されなかったが、この変異体はスプライシング欠損をもたらすと予測された。

.0009 脊椎上骨端異形成，x連鎖性，低髄白質ジストロフィー症
aifm1, asp240asp
低髄白質ジストロフィーを伴うX連鎖性脊椎上骨端異形成症（SEMDHL; 300232）の血縁関係のない男性2人（家族1のP1と家族5のP8）において、Miyakeら（2017）は、de novo hemizygous c.720 C-T転移（c.720C-T、NM_004208.3）は、AIFM1遺伝子のエクソン7において同義のasp240-asp（D240D）置換をもたらすと予測された。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたが、患者1ではde novoで発生し、患者8では罹患していない母親から遺伝した。この変異型はdbSNP（ビルド147）やExACデータベースには存在しなかった。インシリコ解析では、この変異はスプライシングの欠損をもたらすと予測され、患者1由来の線維芽細胞およびトランス分化した骨芽細胞の解析では、対照と比較してAIFM1のmRNAおよびタンパク質レベルの減少が示された。

.0010 脊椎上骨端異形成、x連鎖性、低髄白質ジストロフィー症
aifm1, gln235his
低髄白質ジストロフィーを伴うX連鎖性脊椎骨端異形成症（SEMDHL; 300232）の家系（4家系）の男性3人において、Miyakeら（2017）は、AIFM1遺伝子のエクソン7にヘミ接合性のc.705G-C転座（c.705G-C, NM_004208.3）を同定し、gln235からhis（Q235H）への置換をもたらした。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたが、dbSNP（ビルド147）データベースには存在しなかった。ExACデータベースには、この変異の女性保因者が1人存在した。インシリコ解析では、この変異はスプライシングの欠損をもたらす可能性があると予測され、患者由来の線維芽細胞および1人の患者からのトランス分化骨芽細胞の解析では、対照と比較してAIFM1のmRNAおよびタンパク質レベルの減少が示された。

.0011 脊椎上骨端異形成、x連鎖性、低髄白質ジストロフィー症
AIFM1, IVS6AS, T-G, -44
Neubauerら（2006年）によって以前に報告された、低髄白質ジストロフィーを伴うX連鎖性棘突起骨端異形成症（SEMDHL；300232）の家系（6家系）の男性4人において、Miyakeら（2017年）は、AIFM1遺伝子のイントロン6に、スプライシング欠損をもたらすと予測される半接合性のT-to-Gトランスバージョン（c.697-44T-G、NM_004208.3）を同定した。この変異は全エクソーム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたが、dbSNP（ビルド147）やExACデータベースには存在しなかった。患者由来の線維芽細胞および1名の患者から採取したトランス分化骨芽細胞を解析したところ、AIFM1のmRNAおよび蛋白質レベルが対照と比較して低下していた。

.0012 複合酸化的リン酸化欠損 6
AIFM1, GLY308GLU
複合型酸化的リン酸化欠損症-6（COXPD6；300816）を持つ2人の兄弟において、Bergerら（2011）は、AIFM1遺伝子のエクソン9に半接合性のc.923G-A転移を同定し、その結果、NADH結合モチーフの高度に保存された残基にgly308-glu（G308E）置換が生じた。この変異は、連鎖解析とエクソーム配列決定の組み合わせによって発見され、サンガー配列決定によって確認された。この変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

.0013 複合酸化的リン酸化欠損症 6
aifm1, gly338glu
イタリア人姉妹の間に生まれた、複合型酸化的リン酸化欠損症-6（COXPD6；300816）を有する2人の男性のいとこにおいて、Diodatoら（2016）は、AIFM1遺伝子のヘミ接合性のc.1013G-A転移（c.1013G-A, NM_004208.3）を同定し、その結果、高度に保存された残基においてgly338からglu（G338E）への置換が生じた。この変異はサンガー配列決定によって発見され、家族内でこの疾患と分離し、dbSNP（ビルド142）やExACデータベースでは発見されなかった。患者細胞のウェスタンブロット分析では、対照群と比較してAIFM1蛋白質のレベルが低下していた。

.0014 小脳失調を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、x連鎖性劣性遺伝、4型
AIFM1, GRI262SER
小脳失調症を伴うX連鎖性劣性シャルコー・マリー・トゥース病-4（CMTX4; 310490）を有する39歳男性において、Ardissoneら（2015）は、AIFM1遺伝子における半接合性のc.784G-A転移（c.784G-A, NM_004208）を同定し、その結果、保存残基においてgly262-to-ser（G262S）置換が生じた。この変異は、ミトコンドリア障害に関与する遺伝子パネルの塩基配列決定によって発見され、罹患していない母親から遺伝した。この変異はExACデータベースにはなかった。患者の線維芽細胞のウェスタンブロット解析では、タンパク質の量が減少しており、不安定性が示唆された。

.0015 シャルコー・マリー・トゥース病、x連鎖性劣性遺伝、4、小脳失調を伴う
aifm1, met340thr
小脳失調症を伴うX連鎖性劣性シャルコー・マリー・トゥース病-4（CMTX4；310490）を有する17歳の少年（患者1）において、Heimerら（2018年）は、AIFM1遺伝子のc.1019T-C転移を同定し、その結果、NAD結合部位に近い高度に保存された残基においてmet340からthr（M340T）への置換が生じた。この変異は全ゲノム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認された。この変異は、dbSNP（ビルド138）、1000 Genomes Project、Exome Sequencing Project、およびExACデータベース、ならびに社内のコントロールに対してフィルタリングされた。変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

Bogdanova-Mihaylovaら（2019）は、小脳失調症を伴うCMTX4を有する多世代にわたるアイルランド人家族の罹患男性7人において、ヘミ接合性のM340T変異を同定した。この変異は全ゲノム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認されたが、この家系では障害と分離した。変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

.0016 小脳失調を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、x連鎖性劣性遺伝、4型
aifm1, thr141ile
小脳失調症を伴うX連鎖性劣性シャルコー・マリー・トゥース病-4（CMTX4；310490）に一致する臨床的特徴を有する11歳の男児（患者2）において、Heimerら（2018年）は、AIFM1遺伝子におけるde novo半接合c.422C-T転移を同定し、その結果、FAD結合部位に近い高度に保存された残基においてthr141-to-ile（T141I）置換が生じた。この変異は全ゲノム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認された。この変異は、dbSNP（ビルド138）、1000ゲノムプロジェクト、エクソーム配列決定プロジェクト、およびExACデータベース、ならびに社内対照に対してフィルタリングされた。この変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

.0017 複合酸化的リン酸化欠損 6
AIFM1, VAL243LEU
複合型酸化的リン酸化欠損症-6（COXPD6；300816）の長期経過を有する11歳の男児において、Kettwigら（2015）は、AIFM1遺伝子のエクソン7に半接合性のc.727G-T転座（c.727G-T, NM_004208.3）を同定し、その結果、FAD結合ドメインの高度に保存された残基にval243からleu（V243L）への置換が生じた。この変異は、全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたが、罹患していない母親からの遺伝であった。この変異は1000 Genomes ProjectやExome Sequencing Projectでは発見されなかった。患者の筋肉のウェスタンブロット解析では、変異タンパク質のレベルが減少しており、安定性が低下していることが示唆された。

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