疾患概要
ミエリン形成不全髄白質ジストロフィーを伴うX連鎖性脊椎骨端異形成症（SEMDHL）は、X連鎖性劣性遺伝性の発達障害で、骨格と神経学的異常が特徴です。症状には低身長、大関節、変形した関節、運動障害、視覚障害、場合によっては認知障害が含まれ、緩徐に進行します。罹患者は通常、生後1年までの初期発達は正常ですが、その後発達が退行し症状が現れます。脳画像では、低髄白質ジストロフィーに一致する白質の異常が確認されることがあります（Miyakeら、2017）。
臨床的特徴
Bieganskiら（1999年）: 母親を介して血縁関係にある3人の男児で、X連鎖性劣性遺伝と一致する脊椎上縁骨端形成不全を報告。低身長、異常顔貌、骨格奇形、進行性の精神遅滞が主な特徴であり、脳CT/MRI所見は異常でした。
Neubauerら（2006年）: ドイツ北部の3世代にわたる家系で、骨幹軟骨異形成を伴う早期発症の白質脳症がみられる4人の男性を報告。症状には歩行遅延、細かい振戦、視力低下、痙性対麻痺などがありました。
Kimura-Ohbaら（2013年）: 低髄鞘症とSEMD（Spondyloepimetaphyseal Dysplasia）を有する11歳の男児を報告。骨格の異常、眼振、気管軟化症、三半規管運動失調、構音障害などの症状がありました。
Mierzewskaら（2017年）: SEMDHL（Spondyloepimetaphyseal Dysplasia with Hypomyelinating Leukodystrophy）のポーランド人兄弟4人を報告し、全員が17～18歳で死亡しました。発育遅延、関節の肥厚と歪み、筋緊張低下、筋萎縮、運動失調などの症状がみられました。
Miyakeら（2017年）: SEMDHLの6家系12例の男性患者を報告。早期発達は正常でしたが、発達退行、歩行異常、関節拘縮などが観察されました。骨格異常や脳画像における低髄白質ジストロフィーも報告されています。
これらの研究は、遺伝性疾患の臨床的特徴の多様性と、特定の家系での症状の表現型の類似性についての重要な情報を提供しています。これらの症例は、特定の遺伝的変異に起因する可能性があり、遺伝子診断や家族歴の調査が重要です。また、これらの疾患は進行性であり、時には重大な身体的および認知的障害を引き起こすことが示されています。
遺伝
Miyakeら（2017年）が報告した家族におけるX連鎖性脊椎骨端異形成症（SEMDHL）の伝播パターンは、X連鎖劣性遺伝と一致していました。この遺伝パターンは、病気がX染色体上の遺伝子に関連する変異により引き起こされ、主に男性に影響を与えることを示しています。このタイプの遺伝では、女性は変異遺伝子の保因者として機能し、症状を示さないことが多いですが、その遺伝子を子供に伝える可能性があります。
マッピング
また、この候補領域内に存在するPLP1遺伝子（300401）および他の23の遺伝子は、この特定の遺伝的連鎖と関連がないとして除外されました。このような研究は、特定の遺伝性疾患や状態に関連する遺伝子領域の同定に不可欠であり、遺伝子治療や診断法の開発に寄与する可能性があります。
分子遺伝学
Mierzewskaら（2017年）: ポーランドの4人の兄弟において、AIFM1遺伝子のエクソン7にヘミ接合性のミスセンス変異（D237G）を同定しました。この変異は、罹患していない母親から遺伝し、無関係の家系の女性保因者にも見つかりました。この変異は、主要な遺伝データベースやポーランドの集団データベースでは見つからなかった。
Miyakeら（2017年）: 血縁関係のない6家系の男性12人において、AIFM1遺伝子のヘミ接合体変異を同定しました。これらの変異はde novoで生じたか、罹患していない母親から遺伝したもので、エクソン7周辺に集中していました。インシリコ解析では、これらの変異がスプライシングの欠損をもたらすと予測されました。患者由来の線維芽細胞および骨芽細胞の解析で、AIFM1のmRNAおよびタンパク質レベルが低下していることが示されました。
これらの研究は、SEMDHLにおいてAIFM1遺伝子の変異が重要な役割を果たしていることを示しており、この変異が骨代謝と髄鞘形成に影響を及ぼす可能性があることを示唆しています。また、これらの変異が特定の家族内で遺伝し、また散発的にも発生することが明らかになっています。これらの発見は、SEMDHLの遺伝的基盤の理解を深め、将来的な治療法の開発に貢献する可能性があります。
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
