PMS2遺伝子

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(更新日：2023/08/19)

1 PMS2遺伝子
2 PMS2

PMS2遺伝子

PMS2遺伝子産物は、一塩基挿入または欠失結合活性を可能にする。MutSalpha複合体結合活性および一本鎖DNA結合活性に寄与。ミスマッチ修復に関与。細胞質リボヌクレオタンパク質顆粒、細胞質、核小体を含むいくつかの細胞成分に存在する。リンチ症候群、遺伝性非ポリポーシス大腸がん4型、ミスマッチ修復がん症候群、卵巣がん、膀胱がんに関与。乳がんおよび前立腺がんのバイオマーカー。

承認済シンボル：PMS2
遺伝子名：PMS1 homolog 2, mismatch repair system component
参照：
一次ソース
遺伝子OMIM番号600259
Ensembl :ENSG00000122512
AllianceGenome　: HGNC : 9122
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：MutL homologs
遺伝子座:7p22.1

PMS2遺伝子の機能

参照

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、DNAの複製や相同組換えの際に起こりうるDNAのミスマッチや小さな挿入・欠失を修正する機能を持つミスマッチ修復システムの重要な構成要素である。このタンパク質はmutLホモログ1（MLH1）遺伝子の遺伝子産物とヘテロ二量体を形成し、MutL-αヘテロ二量体を形成する。MutL-αヘテロダイマーは、MutS-αおよびMutS-βヘテロダイマーによるミスマッチや挿入/欠失ループの認識に続いて活性化されるエンド核酸分解活性を持ち、ミスマッチDNAの除去に必要である。この遺伝子によってコードされるタンパク質のC末端にはDQHA(X)2E(X)4Eモチーフがあり、ヌクレアーゼの活性部位の一部を形成している。この遺伝子の変異は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC；リンチ症候群としても知られる）およびターコット症候群と関連している。2016年4月、RefSeqより提供。

PMS2遺伝子の発現

脳(RPKM 6.7)、甲状腺(RPKM 5.5)、その他25の組織でユビキタスに発現

PMS2遺伝子と関係のある疾患

※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。

Lynch syndrome 4　リンチ症候群4

614337
3　

リンチ症候群-4（LYNCH4）は遺伝性非ポリポーシス大腸がん4型（HNPCC4）としても知られ、染色体7p22上のPMS2遺伝子（600259）のヘテロ接合体変異によって引き起こされる。

リンチ症候群-4（LYNCH4）または遺伝性非ポリポーシス大腸癌4型（HNPCC4）は、主に早期発症大腸癌の発症を特徴とする常染色体優性疾患である。子宮内膜癌、胃癌、卵巣癌を含む様々な上皮性腫瘍の発生とも関連している（Thompsonらによる要約、2004年）。

Nicolaidesら（1994）は、HNPCCの家族歴を有する患者においてPMS2遺伝子の生殖細胞系列欠失を同定した。2番目の欠失が患者の腫瘍サンプルで発見された。この患者の腫瘍はマイクロサテライト不安定性を示した。

HNPCCの疾患表現型に対するPMS2およびEXO1（606063）遺伝子の寄与を調べるために、Thompsonら（2004年）はアムステルダムの診断基準を満たすMSH2（609309）およびMLH1（120436）の変異が陰性であった21家族を調査した。その結果、PMS2の突然変異はHNPCC家系のごく一部であることが判明した。

Worthleyら(2005)は、HNPCCを示唆する特徴を有する患者80人のコホートについて、ミスマッチ修復の欠損と腫瘍におけるPMS2遺伝子の発現の欠損を証明する検査を行った。彼らは、PMS2遺伝子の機能喪失型変異の常染色体優性遺伝によるHNPCC家系を同定し、これはこのような家系の最初の記述であると述べた。患者は49歳の時に横行結腸癌と診断された。2年後、彼は転移性食道腺癌を発症し、その後死亡した。母親は60歳で子宮内膜癌を、80歳で盲腸癌を発症した。母方の祖父は66歳、大叔父は45歳で大腸癌を発症した。本人の兄はS状結腸から2個の無茎性ポリープを切除しており、1個は47歳、もう1個は49歳であった。母方の叔父は転移性食道扁平上皮癌で死亡し、その娘は25歳で乳癌を発症した。

Hendriksら(2006)は、大腸がんでPMS2遺伝子に切断変異を持つ7家族の表現型を要約した。7家系のうちアムステルダム基準を満たすのは3家系のみであったが、7家系のうち6家系では常染色体優性遺伝であった。変異が証明された保因者に最も多く観察された癌は大腸癌で、次いで子宮内膜癌、卵巣癌であった。診断時の平均年齢は52歳で、MLH1およびMSH2変異を有する家系で観察された診断時の平均年齢より約7～8歳高かった。Hendriksら(2006)は、PMS2変異を持つ家系の表現型が減弱しているのは、PMS2が存在しない場合、機能的なMLH1とMLH3(604395)のヘテロ二量体タンパク質が形成され、DNAのミスマッチを修復することができるからではないかという仮説を立てた。MLH1またはMSH2遺伝子が欠損している家系では、代替的なヘテロダイマーが形成されず、その結果、ミスマッチ修復システムが完全に不活性化され、大規模なマイクロサテライト不安定性と癌のリスクが高くなる。

Goodenbergerら（2016年）は、170家系234人のPMS2単遺伝子変異保因者における大腸癌の発生率と発現を調べた。大腸癌の約8％は30歳以前に診断され、これらの腫瘍はいずれも結腸の左側に認められた。PMS2単遺伝子変異を有する一部の家系における大腸癌の早期発症の原因は不明であったため、著者らは、PMS2単遺伝子変異を有することが判明した家系における癌サーベイランスガイドラインを、浸透率が低い（Senterら(2008)によれば15〜20％）にもかかわらず、縮小しないことを推奨した。

Mismatch repair cancer syndrome 4　ミスマッチ修復がん症候群4

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AR（常染色体劣性）　3

ミスマッチ修復がん症候群-4（MMRCS4）は、染色体7p22上のPMS2遺伝子（600259）のホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって引き起こされる。

ミスマッチ修復がん症候群-4（MMRCS4）は常染色体劣性遺伝の小児がん素因症候群であり、早期発症の白血病／リンパ腫、脳腫瘍、大腸がん／消化器がん、および横紋筋肉腫を含むその他のまれな悪性腫瘍を特徴とする（Liらによる要約、2015年）。カフェオレ斑は通常存在する（De Vosら、2006年）。

Hamiltonら（1995年）は、2人の兄弟がそれぞれ膠芽腫とカフェ・オ・レ斑を有する大腸腺腫の家系（12家系）について研究した。18歳の男性患者は、13歳で腹部大腸全摘術を受けるまでに2個の大腸腺腫と1個の過形成性ポリープを有していた。彼は17歳の時に直腸の非ホジキンリンパ腫を有していた。妹は11歳で直腸癌を発症したが、S状結腸と直腸の腺腫は3個のみであった。姉は14歳の時に表現型腺腫性ポリポーシスを発症し、大腸全摘術を受けた。Hamiltonら(1995)は、2つの登録で同定された’Turcot症候群’と臨床的に呼称される14家族を分析した。ミスマッチ修復(MMR)変異を有する患者の組織サンプルはDNA複製エラーを示した。

De Rosaら(2000)は、MMRCS4と早期発症脳腫瘍を有する2人の姉妹を報告した。この姉妹は乏突起膠腫を発症し、14歳の時に摘出されたが、3年後に再発した。18歳の時に結腸癌が発見され、半切除の数ヵ月後に死亡した。妹は13歳で神経芽細胞腫を発症し、14歳で死亡した。

Trimbathら（2001年）は、大腸腺がんを呈した16歳のガイアナ人少女について記述している。彼女には6つのカフェオレ斑があったが、Lisch結節や神経線維腫症の他の徴候はなかった。21歳で左卵巣神経外胚葉腫瘍を発症し、23歳で子宮内膜癌と卵巣癌を発症した。24歳で脳腫瘍。異母姉は7歳で退形成性星細胞腫を、20歳までに3つの腺腫性ポリープを発症した。患者の異母兄は4歳で急性リンパ性白血病で死亡した。この異母兄妹は2人とも多発性のカフェオレ斑を有していた。患者の父方の祖母は53歳で大腸腺がんで死亡した。

De Vosら（2004年）は、3人の兄姉が早期に脳腫瘍を発症した血族家族を報告した。1人は高悪性度の非ホジキンリンパ腫、2人は脳実質上原始神経外胚葉腫瘍（SPNET）であった。すべての子供にカフェオレ斑がみられたが、NF1の他の特徴はみられなかった。他の家族には癌はなく、2人の子供には幼少時の検査で腸の病変は認められなかった。

De Vosら(2006)は、パキスタンを起源とする6つの血族に属するMMRCS4患者13人を調査した。13人中10人にカフェ・オ・レ斑がみられ、残りの3人については情報が得られなかった。De Vosら(2006)は、カフェ・オ・レ斑は、神経線維腫症Ⅰ型(NF1; 162200)の典型的な鮮明なカフェ・オ・レ斑とは異なり、縁がぼろぼろした、ややびまん性の外観であると述べている。

Auclairら（2007）は、女児が19歳で乏突起膠腫を、24歳で大腸腺癌を発症した家族（C01204）を報告した。彼女は急速な悪性化により1年後に死亡した。姉妹は20歳で結腸癌、24歳で子宮内膜癌を発症し、彼女には孤立性カフェ・オ・レ斑があった。両親は罹患していなかったが、大腸癌の遠隔家族歴があった。

Kratzら(2008)は、6歳の時に非ホジキンリンパ腫の治療が成功し、16歳の時に大腸癌を発症したMMRCS4のトルコ人少女を報告している。この患者の姉はカフェオレ斑があり、9歳の時に脳室上部の原始神経外胚葉腫瘍で死亡した。両親と4人の兄弟姉妹は健康で、報告時にがんの既往はなかったが、1人の兄弟姉妹にはカフェ・オ・レ斑がみられた。

Peronら(2008)は、Igクラススイッチ組換え(CSR)欠損を示すMMRCS4の12歳のトルコ人女児を報告した。多発性のカフェオレ斑を呈し、1歳より感染症を繰り返し、9歳で免疫不全と診断された。その1年後、大腸腺癌を発症した。In vitro解析の結果、CSR欠損はスイッチ領域における二本鎖DNA切断の発生とスイッチ接合の異常形成によって特徴づけられることが示された。

Giuntiら（2009）は、3人兄弟の2番目として生まれた男性患者（患者121）が10歳3ヵ月で高悪性度神経膠腫と診断された家族を研究した。多発性のカフェオレ斑があったことから、NF1が疑われた。妹は4歳で脳幹部の悪性腫瘍により死亡した。姉（121S）は21歳で上行結腸粘液癌と診断された。両親は健康で血縁関係はなく、家族歴は、11歳で白血病で死亡した母方の2番目のいとこと、28歳で大腸癌の診断を受けた母親を除いては、特に異常はなかった。

Kratzら(2009)は、3歳で横紋筋肉腫を発症し、8歳で大腸腺癌を発症した、近親の両親から生まれた男児(家族1)を報告した。血縁関係のない2番目の血縁家系の2人の兄弟（2家系）は、PMS2蛋白発現の欠如に関連して、多発性結腸腺癌、退形成性星細胞腫および未分化肉腫をそれぞれ発症した。これらの所見は、遺伝子検査は不可能であったが、2回性の生殖細胞系列PMS2突然変異と一致した。両患者の家族歴から、複数の癌症例が認められた。この所見により、ミスマッチ修復癌症候群に関連する腫瘍の種類が拡大した。

Baasら（2013）は、MMRCS4と脳の構造異常を有する血縁関係のない2人の小児を報告した。血縁関係のある両親から生まれた男児（患者1）は、9歳でB細胞性非ホジキンリンパ腫（NHL）を発症した。11歳で耳下腺の粘表皮癌を発症し、6ヵ月後にT細胞性非ホジキンリンパ腫と診断された。脳MRIでは、脳梁の無発生、半球間嚢胞、複数の脳室周囲灰白質の異所性が認められた。また、カフェオレ斑が多発していた。別の患者（患者3）は男児で、出生前の超音波検査で側脳室の拡張が認められ、出生後に脳梁の無発生が認められた。彼は2歳10ヵ月で脊髄の退形成性星細胞腫を発症した。5歳でTリンパ芽球性リンパ腫を発症し、9ヵ月後に治療中の敗血症で死亡した。これらの患者は2人とも精神運動発達は正常であった。Baasら(2013)は、MMRCS1(276300)と脳の構造異常を有する3人目の患者についても記述しており、その精神運動発達は軽度遅れていた。Baasら(2013)は、MMRCSと脳梁離断を有する患者に関する他の1件の発表報告（Guranganら、2008）を同定し、この症候群に関連する脳奇形の有病率は6.6％と高く、これらの奇形の集団出生有病率を上回っている可能性があると結論づけた。

この記事の著者：仲田洋美（医師）

プロフィール

仲田洋美総合内科専門医、臨床遺伝専門医、
がん薬物療法専門医
医療法人社団ミネルバ　ミネルバクリニック　院長

PMS2

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遺伝子 MIM ＃	600259
遺伝子座	7p22.1
疾患名	Lynch syndrome I (Colorectal cancer, hereditary nonpolyposis, type 1; HNPCC1) (Colon cancer, familial nonpolyposis, type 1; FCC1) (COCA1) (Lynch syndrome II, included)Lynch 症候群 I (結腸直腸癌, 遺伝性非ポリープ性 1型) (大腸癌, 家族性, 非ポリープ性1型) (Lynch 症候群 II, 含む) constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD) syndrome体質性ミスマッチ修復欠損症候群
遺伝形式	リンチ症候群は常染色体優性体質性ミスマッチ修復欠損症候群は常染色体劣性
疾患頻度	この遺伝子の病的バリアントに原因があると考えられるLynch症候群の割合は約5%未満一般集団におけるLynch症候群の頻度は1：440と推定されている
理由	PMS2におけるヘテロ接合の病原性変異体は、リンチ症候群としても知られる遺伝性非ポリポーシスがん症候群(HNPCC)と関連している。 PMS2は、HNPCCを引き起こすミスマッチ修復遺伝子の中で最も頻度が低く、症例の5%未満を占める。 PMS2における両アレル性の病原性突然変異は、体質性ミスマッチ修復欠損症候群(CMMRD)と関連している。頻度の低い常染色体劣性遺伝がん好発疾患であり、非常に高いがん発生リスク(小児発がんも好発)とNF1に類似した皮膚症状などの特徴がある。
詳細	Lynch症候群は大腸がん(CRC)および子宮内膜 , 胃 , 卵巣, 小腸 , 肝胆道系 , 尿路 , 脳および皮膚のがんのリスクが上昇することを特徴とし全大腸がん症例のおよそ1-3％ , 全子宮内膜がんの0 .8-1 .4％を占めている Lynch症候群患者の生涯がん罹患リスクは , 以下の通り：大腸がん：52％-82％（診断時平均年齢44-61歳）女性における子宮内膜がん：25％-60％（診断時平均年齢48-62歳）胃がん：6％-13％（診断時平均年齢56歳）卵巣がん：4％-12％（診断時平均年齢：42 . 5歳 . およそ30%は40歳より前に診断される） Lynch症候群に関連するその他のがんのリスクは低いが , 実質, 一般集団よりは高い . MLH1, MSH2 , MSH6 , PMS2の病的バリアントのホモ接合変異によるCMMRDは稀に報告されている . 罹患者はしばしば 10代より前に大腸がんあるいは小腸がんを発症する . MMR 遺伝子の両アレルに病的バリアントを持つ小児の3分の１では10個以上のポリープが認められる . 造血器腫瘍 , 脳腫瘍及びカフェオレ斑の症例報告もある[Wimmer & Etzler 2008 , Durno et al 2010 , Bakry et al 2014] . 罹患者における皮膚の表現型は , そのほとんどにカフェオレ斑が現れる神経線維腫症I型と非常に類似する[Wimmer 2012 , Bakry et al 2014] .
OMIM	614337 276300
Pubmed	20301390 22692065