MLH1遺伝子

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(更新日：2023/08/14)

1 MLH1遺伝子

MLH1遺伝子

MLH1遺伝子産物は、クロマチン結合活性および酵素結合活性を可能にする。MutSalpha複合体結合活性および一本鎖DNA結合活性に寄与。ミスマッチ修復の上流またはその内部で働く。核小胞体に存在。リンチ症候群、消化器系癌（多発性）、肺癌、ミスマッチ修復癌症候群、および散発性乳癌に関与する。子宮頸部がん、結腸がん、呼吸器系がん、および泌尿器系がんのバイオマーカー。

承認済シンボル：MLH1
遺伝子名：mutL homolog 1
参照：
一次ソース
遺伝子OMIM番号120436
Ensembl :ENSG00000076242
AllianceGenome　: HGNC : 7127
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：MutL homologs
遺伝子座:3p22.2

MLH1遺伝子の機能

参照

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミスマッチ修復エンドヌクレアーゼPMS2とヘテロ二量体化し、DNAミスマッチ修復システムの一部であるMutLアルファを形成することができる。MutLαがMutSβやいくつかのアクセサリータンパク質と結合すると、MutLαのPMS2サブユニットはDNAミスマッチの近くに一本鎖切断を導入し、エキソヌクレアーゼ分解への入り口を提供する。コードされるタンパク質はDNA損傷シグナルにも関与し、DNAミスマッチ修復タンパク質MLH3とヘテロ二量体化して減数分裂に関与するMutLγを形成する。この遺伝子は遺伝性非ポリポーシス結腸癌（HNPCC）で頻繁に変異する遺伝子座として同定された。2017年8月、RefSeqより提供。

MLH1遺伝子の発現

精巣(RPKM 17.8)、甲状腺(RPKM 13.3)、その他25の組織で特異的に発現

MLH1遺伝子と関係のある疾患

※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。

Lynch syndrome 2　リンチ症候群2型

609310
3

リンチ症候群-2（LYNCH2）は遺伝性非ポリポーシス大腸がん2型（HNPCC2）としても知られ、染色体3p22上のMLH1遺伝子（120436）のヘテロ接合体変異によって引き起こされる。

Barrowら(2008)は、遺伝的にリンチ症候群と確認された121家族における、70歳までに大腸がんを発症する生涯累積発生率を解析した。51家族にMLH1変異、59家族にMSH2（609309）変異、11家族にMSH6（600678）変異がみられた。最初の解析では、未罹患の未検査家族の割合に変異保因者のステータスを割り当てることにより、確認バイアスを補正した。この最初の解析では、変異保有者は70歳までに大腸癌を発症する累積リスクが全体で50.4％（男性54.3％、女性46.3％）であった。MLH1、MSH2、MSH6変異を有する男性のリスクはそれぞれ57.9％、53.6％、36.2％であったのに対し、女性ではそれぞれ50.2％、47.7％、18.3％であった。女性変異保有者全体では、70歳までの子宮内膜癌の累積発生率は28.2％であった。証明された変異保有者のみを対象とした2番目の解析では、大腸癌の全リスクは74.5％（男性78.4％、女性70.8％）に増加した。2番目の解析では、70歳までに大腸がんを発症する累積リスクは、男性ではMLH1、MSH2、MSH6変異でそれぞれ75.4％、83.1％、55.6％であった。女性の累積リスクは、MLH1、MSH2、MSH6変異でそれぞれ76.9％、72.6％、31.4％であった。全変異保有者における大腸癌後の累積5年生存率は56.2％、累積10年生存率は50.0％であった。変異や性別による5年生存率の差はみられなかった。

Clyneら（2009）は、MLH1遺伝子のヘテロ接合体変異（G67E; 120436.0029）に関連したリンチ症候群といくつかの比較的珍しい癌を有する白人家族を報告した。男性発端者は、3年目に乳癌と大腿の平滑筋肉腫、4年目に結腸癌、5年目に前立腺癌を発症した。彼の父方の祖父と2人の父方の叔父は4年目に大腸癌に罹患していた。この患者の父親は47歳で食道癌に罹患した。G67E変異の保因者におけるその他の異常な腫瘍には、子宮頸部腺扁平上皮癌、乏突起膠腫、前立腺癌があった。

米国の集団ベースのレトロスペクティブ研究で、Kastrinosら（2009年）は、MLH1遺伝子変異を有する55家族の中に13例の膵臓癌を発見し、これは米国の一般集団と比較したMLH1遺伝子変異保因者のハザード比7.5に相当した。著者らは、膵癌はHNPCCの構成要素であると結論した。

Mismatch repair cancer syndrome 1　ミスマッチ修復がん症候群1

276300
AR（常染色体劣性）　 3

ミスマッチ修復癌症候群（MMRCS）は、4つの主要な腫瘍型（血液悪性腫瘍、脳/中枢神経系腫瘍、大腸腫瘍および多発性腸管ポリープ、胚性腫瘍および横紋筋肉腫）を含むその他の悪性腫瘍を有する稀な常染色体劣性小児癌素因症候群である。多くの患者は神経線維腫症I型（NF1；162200）を思わせる徴候、特に多発性カフェ・オ・レ斑を示す（Baasらによる要約、2013年）。

ミスマッチ修復癌症候群の遺伝的不均一性

MMRCS2(619096)は染色体2p21-p16にあるMSH2遺伝子(609309)の突然変異によって起こる。MMRCS3(619097)は、染色体2p16上のMSH6遺伝子(600678)の突然変異に起因する。MMRCS4(619101)は染色体7p22上のPMS2遺伝子(600259)の突然変異に起因する。

APC遺伝子のヘテロ接合体変異に起因する常染色体優性疾患である家族性腺腫性ポリポーシス（FAP；175100）の患者もまた、脳腫瘍または結腸外悪性腫瘍を発症することがあり、その結果、同様の臨床表現型を示す。

MMR遺伝子のヘテロ接合体変異は例えば、HNPCC1（120435）といった遺伝性非ポリポーシス大腸がんを引き起こすを参照）。

臨床的特徴

Turcotら（1959）は、大腸ポリープを伴う中枢神経系の悪性腫瘍を有する兄妹を報告した。兄には脊髄の髄芽腫および大腸腺がんがあり、妹には多形膠芽腫および下垂体腺がんがあった。両親はいとこであり、常染色体劣性遺伝であった（Turcot, 1961）。

Yaffee（1964）は、大腸外症状を伴うFAPの変種であるGardner症候群（175100）の患者を報告し、その叔父は「Turcot症候群で死亡した」と述べている。この報告では、2つの表現型は類似しており、混同されている可能性が示唆されている。

Baughmanら(1969)は、常染色体劣性遺伝する神経膠腫と大腸ポリポーシスを有する兄弟、2人の姉妹、そしておそらくもう1人の兄弟を持つ家族を報告した。著者らはこれを「神経膠腫-ポリポーシス症候群」と呼んだ。

EversonとFraumeni（1976）は、肝臓の巣状結節性過形成とカフェ・オ・レ斑を伴う多形神経膠芽腫で死亡した2人の兄弟について述べた。兄弟姉妹の1人は、22歳の時に腺腫様S状結腸ポリープ4個を切除した。剖検ではそれ以上の大腸ポリープは認められなかった。

伊藤ら(1979)は、従姉妹の両親から生まれた悪性大脳新生物と大腸ポリープ症を有する2人の姉妹について報告した。1人の姉妹は19歳の時に多発性大腸ポリープを呈し、大腸切除術が行われた。22歳の時、左前頭葉にグレード3の星細胞腫を呈し、最終的に死亡した。カフェオレ斑がいくつかあった。妹は17歳の時に、2つの大きなポリープに腺癌を含む大腸腺腫と、14の小さな原発性胃癌が見つかり、すべて印環細胞型であった。彼女は胃全摘術と大腸全摘術を受けた。数個のカフェオレ斑と3個の小さな脂肪腫があった。21歳の時、右側頭葉にグレード3の星細胞腫が見つかり、最終的に死亡した。顎のパノラマX線写真と骨格のX線検査では、ガードナー症候群を示唆する異常は認められなかった。

伊藤ら(1979)は、自分たちの症例と文献から、ターコット症候群のポリープの数はFAPよりやや少ないが、大きさは一般に大きい。全ポリープに占める直径3cm以上のポリープの割合は、Turcot症候群では1％以上であることが多かったが、FAPでは通常0.2％以下であった。著者らはTurcot症候群の12家族と数例の非家族性症例の報告を集めた。Bussey (1975)はFAPの劣性型に言及した。Itohら(1979)はこの型と思われる症例を観察し、ポリポーシスの数と大きさはTurcot型であることを見いだした。

MichelsとStevens(1982)は、17歳で大腸切除を要した結腸の多発性ポリポーシス、18歳で初発した頭皮の多発性基底細胞腫、19歳で発症した脳橋神経膠腫、および左後頭頂部の腫瘍（第二原発腫瘍または結腸の転移性腺癌）を有する22歳の女性を報告した。また、背中と腕に多発性の色素性病変があった。姉は8歳で脳グリオーマで死亡した。著者らは常染色体劣性遺伝を仮定した。

Liら（1983年）は、31歳で大腸ポリポーシスとがんを、37歳で星細胞腫を発症した女性を報告した。彼女の兄と姉はそれぞれ18歳と33歳で星細胞腫で死亡していた。脳腫瘍の放射線治療後3ヵ月で進行性好中球減少症が発症し、治療後19ヵ月で急性骨髄単球性白血病が発症したことから、放射線感受性が示唆された。培養皮膚線維芽細胞を3つの研究室で調べたところ、初期の継代培養（6〜10倍化後）ではわずかではあるが有意な放射線感受性が認められたが、それ以降の継代培養（21〜29倍化後）では異常は認められなかった。放射線感受性細胞が試験管内で選択的に消失したことが、後の継代培養で正常であった理由かもしれない。

ターコット症候群の報告例のレビューにおいて、Van Meir（1998）は、膠芽腫を有する非FAP患者は26歳以前に発症し、平均生存期間は27ヵ月であり、散発性膠芽腫の生存期間よりも長いことを見出した。

Ricciardoneら（1999年）は、非常に早期に血液悪性腫瘍を発症したトルコ人の兄弟3人を報告し、そのうちの2人はNF1の徴候を示した。3人全員が3歳までに血液学的悪性腫瘍と診断された（2人は白血病、1人は非ホジキンリンパ腫）。2人の子供には10個以上のカフェオレ斑があり、1人の子供には2個の線維腫性皮膚腫瘍があった。

Hamiltonら(1995)は、2つの登録で同定された「Turcot症候群」の臨床的呼称を持つ14家族、およびTurcotら(1959)によって最初に報告された家族を分析した。Turcotら(1959)が報告した症例のうち1例の膠芽腫と直腸腺腫の剖検スライドを調べたところ、遺伝性非ポリポーシス大腸癌(HNPCC; 120435参照)に特徴的なDNA複製エラーが認められた。ミスマッチ修復(MMR)突然変異を持つ患者の組織サンプルはDNA複製エラーを示した。ポリポーシスを有すると分類された12家族のうち10家族がAPC遺伝子にヘテロ接合体変異（611731）を有し、脳腫瘍、主に髄芽腫（79％）の大腸外症状を伴う家族性大腸腺腫症（FAP；175100参照）であることが示された。

Baasら(2013)は、MMRCSと脳の構造異常を有する血縁関係のない3人の小児を報告している。MMRCS1の患者2は、ポリネシア人の両親から生まれた男児で、最初に多形膠芽腫を呈し、後にT細胞リンパ芽球性リンパ腫を発症した。治療終了時に敗血症で死亡した。脳画像では、脳梁のほぼ完全な無発生、大脳半球間および脳内嚢胞、右皮質下および脳室周囲の異所性が認められた。また、多発性のカフェオレ斑が認められた。初期の発達は遅れていた。母親の家族歴は大腸癌陽性であった。他の2例についてはMMRCS4(619101)を参照。

Bakryら（2014）は、国際的な小児体質性ミスマッチ修復欠損症（CMMRD）コンソーシアムを設立し、14家族から包括的な臨床データと遺伝データを収集した。全体として、23人のMMRCS患児のうち22人（96％）が40種類の腫瘍を発症した。脳腫瘍が最も多く報告され（48％）、次いで消化器腫瘍（32％）、血液悪性腫瘍（15％）であった。中枢神経系新生物の中で最も多いのは高悪性度グリオーマ（74％）で、髄芽腫／PNET（10％）、低悪性度グリオーマ（16％）がそれに続いた。MMRCSの全ての小児にカフェオレ斑がみられた。その他の皮膚症状として、色素沈着低下および腋窩そばかすがみられた。

Muir-Torre syndrome　ミュア・トール症候群

15832
AD（常染色体優性）　 3

リンチがんファミリー症候群の一部であるMuir-Torre症候群は、染色体2p21-p16上のMSH2遺伝子のヘテロ接合体変異により起こりうる。MRTESは、染色体3p22上のMLH1遺伝子（120436）の変異によっても起こりうる。

Muir-Torre syndromeの臨床的特徴

Schwartz and Torre (1995)は、Muir-Torre症候群について概説している。Muir-Torre症候群は、ケラトアカントーマを伴う、あるいは伴わない、ある種の皮膚の脂腺性新生物と、他の素因がない場合の1つ以上の低悪性度の内臓悪性腫瘍との合併と定義されている。皮脂腺腫、皮脂上皮腫、皮脂分化を伴う基底細胞上皮腫、および皮脂腺癌であった。彼らは、内臓癌はしばしば多発性であり、通常は緩徐であるため、生存期間の延長が可能であることを示唆した。転移性病変であっても、積極的な外科的治療が奏効することがある。本症候群の脂腺癌は、内臓悪性腫瘍と同様に、本症候群に関連しない脂腺癌よりも攻撃性が低い。