ERCC4

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(更新日：2023/01/25)

1 ERCC4遺伝子

ERCC4遺伝子

ERCC4遺伝子産物はDNA結合活性、同一タンパク質結合活性、タンパク質C末端結合活性など複数の機能を実現する。3′オーバーハング一本鎖DNAエンドデオキシリボヌクレアーゼ活性およびDNA結合活性に寄与する。DNA代謝過程、二本鎖テロメアDNA結合活性の負の制御、テロメア維持の負の制御など、いくつかの過程に関与している。ヌクレオチド切断修復の上流または内部で作用する。染色体、テロメア領域、核に存在する。ERCC4-ERCC1複合体、nucleotide-excision repair factor 1複合体の一部である。ファンコニー貧血相補体群Q、XFEプロゲリア様症候群、膵臓癌、薬剤性多発性神経炎、色素性乾皮症（多発性）に関与している。大腸癌のバイオマーカー。

遺伝子名:　
参照：
一次ソース
遺伝子OMIM番号133520
Ensembl:ENSG00000175595
AllianceGenome:HGNC:3436
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：Xeroderma pigmentosum complementation groups
ERCC excision repair associated
FA complementation groups
遺伝子座:　16p13.12

ERCC4遺伝子の機能

（参照）

この遺伝子にコードされるタンパク質は、ERCC1と複合体を形成し、ヌクレオチド除去修復の際に行われる5′切断に関与する。この複合体は構造特異的なDNA修復エンドヌクレアーゼであり、EME1と相互作用する。この遺伝子の欠損は、色素性乾皮症相補群F（XP-F）、または色素性乾皮症VI（XP6）の原因となるRefSeqによる提供、2009年3月。

ERCC4遺伝子の発現

精巣（RPKM 4.4）、甲状腺（RPKM 2.5）、その他25の組織で偏在的に発現している

ERCC4遺伝子と関係のある疾患

※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。
※phenotype mapping key 3は障害の分子的背景が知られていることを意味する。

Fanconi anemia, complementation group Q　ファンコニ―貧血　相補性グループQ

615272 AR　常染色体劣性 phenotype mapping key 3

ファンコニー貧血（FA）は、骨髄不全、先天性奇形、DNA鎖間結合誘導剤に対する過敏性、染色体脆弱性、および癌に対する高い感受性を特徴とする稀なゲノム不安定性障害である（Boglioloらによる要約、2013年）。

Boglioloら（2013）は、それぞれスペインとドイツ出身の血縁関係のない2人のファンコニー貧血の患者を報告した。最初の患者は、新生児期に両側母指欠損、低身長、食道閉鎖、腹側転位肛門、異形成低位耳を呈した。皮膚に色素沈着、光線過敏症、日光による瘢痕化、萎縮はみられなかった．彼女は2歳の時に骨髄不全を発症し、4歳の時に骨髄移植の合併症で死亡した。2例目は周産期成長遅延、低身長、小頭症、カフェオレ斑、口蓋裂、肝線維化を伴う胆道閉鎖症、骨髄不全など複数のFA特徴が認められたため、5歳で診断された。この患者には赤毛と青白い皮膚があったが、自然発生的な皮膚病変も紫外線による皮膚病変もなかった。両患者に由来する細胞の実験室調査では、ジエポキシブタン、マイトマイシンC、メルファランなどの特定の薬剤に反応して染色体切断が増加し、鎖間交差（ICL）DNA修復に欠陥があることが示された。一方、患者細胞は紫外線誘発損傷に対する感受性の増加は見られず、ヌクレオチド除去修復（NER）が損なわれていないことが示唆された。

Xeroderma pigmentosum, group F　色素性乾皮症　グループF

278760 AR　常染色体劣性 phenotype mapping key 3

色素性乾皮症は、常染色体劣性遺伝性の疾患で、紫外線に対する皮膚の過敏性と、ヌクレオチド切除修復（NER）の欠陥に伴う皮膚癌のリスク上昇を特徴とする。XPのXPF型は、他の型と比較して通常比較的軽度である。XPFの患者さんは皮膚癌の発症が遅い傾向がある。XPFの患者さんの中には、神経障害や成長障害を発症し、Cockayne症候群に分類される方もいます（樫山らによるまとめ、2013年）。

F群色素性乾皮症は、Norrisら（1988）が英国人女性の症例を報告するまで、おそらく日本（藤原ら、1985）でのみ観察されていた。Norrisら(1988)が報告した患者は22歳の白人女性で、皮膚変化は軽度で、腫瘍はなく、単色紫外線照射に対する感受性も正常であった。紫外線照射後の培養線維芽細胞における予定外のDNA合成は、最初の2時間では対照の13％に減少し、7-8時間までに正常の45％に上昇した。この所見はヌクレオチド切除修復（NER）の欠陥と一致した。

Yamamuraら（1989）は、細胞融合-相補性法により相補性グループFに割り当てられた61歳の女性XP患者を報告した。彼女の培養線維芽細胞は、予定外のDNA合成が10〜15％というDNA修復能の欠損と、紫外線の致死効果に対する感度が3倍になったことを示した。患者は多数の色素性そばかすと少数の脂漏性角化症様丘疹からなる軽度の臨床症状を有していた。日光にさらされた部分に皮膚がんはなく、神経学的な異常もなかった。Yamamuraら（1989）は、非常に軽度の皮膚症状を示す11人の日本人F群患者を検討し、眼球や精神神経系の異常はなかったと報告している。11人の患者のうち、単発の皮膚癌が発生したのは3人だけで、最初の皮膚悪性腫瘍が発生したのは平均52歳であった。

Cockayne症候群

Moriwakiら（1993）は、精神遅滞、脳萎縮、小脳失調を伴う色素性乾皮症を有する48歳の日本人男性を報告している。ポリエチレングリコールとの細胞融合による遺伝子相補性試験でF群に属することが判明し、50歳で胆管癌で死亡した。Moriwakiら(1993)は、神経学的異常を伴うXPF患者の最初の報告であったと述べている。

Sijbersら(1998)は、白人のXPF患者を報告した。この患者は、小児期から軽度の眼球羞明を有し、日光にさらされると急性皮膚反応を起こした。27歳以降、彼はいくつかの基底細胞癌と扁平上皮癌を発症した。40代後半になると、知的能力の低下、軽度の舞踏病や運動失調、大脳および小脳の著しい萎縮などの進行性の神経症状が現れた。Sijbersら(1998)は、このような神経学的異常はXPFでは珍しく、他の17人中1人にしか報告されていないと述べている。この患者の培養細胞におけるヌクレオチド除去修復活性は5倍低下しており、紫外線照射後の細胞生存とDNA複製に中程度の影響があり、XPFの典型的な症例であった。

Kashiyamaら（2013）は、Cockayne症候群の16歳の少年（CS1USAU）を報告した。彼は最初の1年間は小頭症を除き、明らかな異常なく正常に発達した。5歳時、手と前腕に複数の異常な足底疣贅、異常なそばかす、日光過敏症を発症した。7歳の時の検査では、低身長、成長不良、小頭症が見られた。ハムストリングスとふくらはぎの筋痙攣のため，アキレス腱の伸張を必要とした．皮膚は深い色素沈着があり、発疹や扁平なそばかすがあった。その他、聴覚障害、学習障害、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、摂食障害などがあった。脳MRIでは髄鞘形成の遅れと大脳基底核の短縮が見られた。血縁関係のない2番目の患者（XPCS1CD）は、XPF、Cockayne症候群、Fanconi貧血（FANCQ；615272を参照）からなるより複雑な表現型を有していた。彼女は子宮内発育不全を示し、後に低身長と小頭症になった。発育は全体的に遅れていた。生後18か月に重度の日焼けを伴う日光過敏症を指摘され、慎重に光線防護を行った。5歳で感音性難聴を発症し，その後，進行性の運動失調，振戦，脱力感，眼振がみられた。6歳から9歳の間に骨髄不全を思わせる汎血球減少を呈し，10歳で腎不全を思わせる高血圧と高度の蛋白尿を呈した。11歳の時の検査では、小頭症、低身長、深い目、隆起した鼻、小さな歯、鼻と頬にそばかすが見られた。皮膚は老化しており，手掌紅斑，平面疣贅，カフェオレ斑がみられた．腎生検では，巣状分節性糸球体硬化症，毛細血管基底膜の肥厚，間質性線維化，尿細管萎縮がみられた．彼女は12歳のときに腎不全で死亡した．両患者の皮膚線維芽細胞は，対照と比較して有意にRNA合成活性が低下しており，コケイン症候群細胞に予想される転写結合NER（TC-NER）の欠損と，予定外のDNA合成が低下しており，グローバルゲノムNER（GG-NER）の欠損が示唆された．相補性試験の結果、この2名はXPF群に分類されることがわかった。また、両細胞株は架橋剤であるマイトマイシンCに感受性があり、DNA鎖間架橋（ICL）の修復に欠陥があることが示された。

Xeroderma pigmentosum, type F/Cockayne syndrome　色素性乾皮症　F群/コケイン症候群

278760 AR　常染色体劣性 phenotype mapping key 3

同上

XFE progeroid syndrome　XFEプロゲリア様症候群

610965 AR　常染色体劣性 phenotype mapping key 3

色素性乾皮症は、常染色体劣性遺伝の疾患で、紫外線に対する皮膚の感受性が高く、また、ヌクレオチド切除修復（NER）の欠損に伴う皮膚がんのリスク上昇を特徴とする疾患である。XPのXPF型は、他の型と比較して通常比較的軽度です。XPFの患者さんは皮膚癌の発症が遅い傾向があります。XPFの患者さんの中には、神経障害や成長障害を発症し、Cockayne症候群に分類される方もいる（樫山らによるまとめ、2013年）。