CYLD

BRSS
CDMT
CYLD1
CYLD_HUMAN
CYLDI
EAC
HSPC057
KIAA0849
MFT
MFT1
SBS
TEM
USPL2

腫瘍抑制因子CYLDは、Lys63結合ユビキチン鎖を取り除く脱ユビキチン化酵素であり、NF-κBシグナル伝達経路の負の調節因子として機能します。CYLDは、転写因子であるNF-κBファミリーのBCL3だけでなく、TRAF2、TRAF6、NEMO（IKBKG）などNF-κBシグナル伝達を制御する複数の因子の脱ユビキチン化を行います。これにより、CYLDは細胞の増殖や生存、炎症反応などに深く関与し、異常な活性化を抑えることでがんの発生や進行を防ぐ役割を果たします。

CYLD遺伝子は、細胞増殖に重要な役割を果たす複数のシグナル伝達経路を制御する酵素の製造指示を提供します。これには、核因子κ-B（NF-κB）、Wnt、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）、トランスフォーミング増殖因子β-1（TGFB1）、Notchシグナル伝達経路が含まれます。CYLD酵素はこれらの経路を通じて細胞の成長、分裂、またはアポトーシス（自己破壊）を促すシグナルに対する細胞の反応を調節することにより、適切な細胞応答を支援します。この調節機能により、CYLD酵素は腫瘍抑制因子として機能し、細胞の過剰な増殖や制御不能な分裂を防ぐことでがんの発生を抑制することができます。

?Frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis 8 　前頭側頭型認知症±筋萎縮性側索硬化症8 619132 AD　 3

Brooke-Spiegler syndrome　ブルック・シュピーグラー症候群 605041 AD　 3

Cylindromatosis, familial 家族性多発型皮膚円柱腫　132700 AD　 3

Trichoepithelioma, multiple familial, 1　　家族性多発性毛包上皮腫1 601606 AD　 3

Bignellらの2000年の研究により、家族性円柱腫症の原因遺伝子であるCYLDが染色体16q上で特定されました。この研究はポジショナルクローニングという手法を用いて行われ、全長のcDNAからは956アミノ酸をコードするタンパク質が予測されました。また、エクソン7が欠けるスプライスバリアントからは953アミノ酸のタンパク質が予測されることが分かりました。この遺伝子には、ショウジョウバエや線虫にも類似した遺伝子（オルソログ）が存在します。

CYLDタンパク質は、3つのCAP-GLYドメインを持ち、これは細胞小器官の微小管への接着を調整する機能を持つタンパク質に見られる特徴です。さらに、CYLDはユビキチンカルボキシ末端加水分解酵素の触媒ドメインと配列相同性を持っており、特定のタンパク質の機能調節や分解に関与していることが示唆されます。

RT-PCRの結果、CYLD遺伝子の発現は胎児の脳、精巣、骨格筋で特に高く、成体では脳、白血球、肝臓、心臓、腎臓、脾臓、卵巣、肺でより低いレベルで検出されました。エクソン7を欠くスプライスバリアントは、腎臓を除くCYLDが発現しているすべての組織で見られることが確認されました。

この発見は、家族性円柱腫症の分子生物学的基盤の理解を深める重要な一歩となりました。CYLD遺伝子の発現パターンや機能的ドメインの解明は、この病気の治療や診断に向けた新たなアプローチを提供する可能性があります。

Bignellらによる2000年の研究では、CYLD遺伝子の構造が詳細に解析されました。この遺伝子は、20のエクソンから構成されており、その中には最も小さいもので9ベースペア（bp）のエクソンも含まれています。この遺伝子構造は、約56キロベース（kb）のゲノムDNA領域にわたって広がっています。また、CYLD遺伝子の最初の3つのエクソンは非翻訳領域であり、これらはタンパク質のコーディングには直接関与しませんが、遺伝子の発現調節に重要な役割を果たす可能性があります。

さらに、エクソン3（5-プライム非翻訳領域）と9bpのエクソン7（コーディング領域）は、オルタナティブスプライシングを示します。オルタナティブスプライシングは、プレmRNAから異なるmRNAを生成するプロセスであり、これによって同一遺伝子から複数の異なるタンパク質が産生されることが可能になります。このプロセスは、タンパク質の多様性を増加させ、細胞や組織特異的な機能を持たせるために重要です。

CYLD遺伝子は、特定のタイプの遺伝性腫瘍や炎症性疾患と関連していることが知られています。この遺伝子がコードするCYLDタンパク質は、細胞のシグナル伝達経路において重要な調節因子として機能し、特にNF-κB経路の調節に関与しています。このため、CYLD遺伝子の構造や発現調節の解明は、これらの疾患の理解や治療戦略の開発に寄与する可能性があります。

Bignellらによる2000年の研究では、CYLD遺伝子が染色体16q12-q13にマッピングされました。CYLD遺伝子は、皮膚の腫瘍形成を含む様々な生物学的プロセスに重要な役割を果たすことが知られています。この遺伝子の変異は、特定の遺伝性疾患であるブルック・スピーゲラー症候群や多発性家族性メラノーマなど、皮膚に複数の腫瘍が形成される疾患と関連しています。染色体上の正確な位置を特定することによって、疾患の原因を理解し、将来的には治療法の開発につながる可能性があります。

Brummelkampら（2003年）は、ヒト脱ユビキチン化酵素50種類に対するRNA干渉ベクターを設計し、これらを使用してがん関連経路における脱ユビキチン化酵素を特定しました。彼らはCYLDの阻害がNF-κBの活性化を促進し、CYLDがI-κ-Bキナーゼ（IKK）複合体のNEMO成分に結合し、TRAF2のユビキチン化を調節することを発見しました。この発見は、CYLDの阻害がアポトーシスに対する抵抗性を増加させ、CYLDの欠損ががん化に寄与する可能性を示唆しています。

Trompoukiら（2003）は、CYLDを特定の腫瘍壊死因子受容体（TNFR）経由のNF-κB活性化の負の調節因子として同定し、CYLDの脱ユビキチン化活性の喪失が腫瘍形成と相関することを発見しました。

Kovalenkoら（2003）は、CYLDがNEMOおよびTRAF2と相互作用し、非lys48結合ポリユビキチン鎖に対する脱ユビキチン化活性を持つことを示しました。これにより、CYLDがTRAFを介したIKKの活性化の負の調節因子であることが示唆されました。

Regameyら（2003）は、CYLDがTNFによって誘導されたNF-κBの活性化を抑制し、この抑制がCYLD-TRIP相互作用とCYLDの脱ユビキチン化活性に依存することを発見しました。

Massoumiら（2006年）は、Cyldを欠損したマウスが化学的に誘発された皮膚腫瘍に対して脆弱であることを示し、Cyldが腫瘍形成とケラチノサイト増殖を阻害する役割を持つことを発見しました。

Stegmeierら（2007年）は、CYLDがヒト細胞株における有糸分裂へのタイムリーな移行に必要であることを示し、このプロセスにおけるプロテインキナーゼPLK1の潜在的な標的を同定しました。

Huttiら（2009年）は、CYLDがIKK-epsilonによりリン酸化され、このリン酸化がその脱ユビキチナーゼ活性を低下させることを発見しました。

O’Donnellら（2011）は、CYLDがCASP8によるプログラムされた壊死の阻害において重要な役割を果たすことを同定しました。これらの研究は、CYLDの重要な生物学的機能と、がん、免疫応答、細胞周期制御におけるその役割の理解を深めるものです。

毛包上皮腫、Brooke-Spiegler症候群

分子遺伝学の研究において、特定の遺伝子変異がさまざまな症候群や疾患にどのように関連しているかを理解することは重要です。家族性円柱腫症、Brooke-Spiegler症候群、多発性家族性三上皮腫といった疾患は、CYLD遺伝子の異なる変異によって引き起こされることが示されています。

Bignellらによる2000年の研究では、家族性円柱腫症の患者21家族において、CYLD遺伝子の21の異なる生殖細胞系列変異が検出されました。これらの変異は、翻訳フレームシフト、翻訳終止コドンの直接生成、スプライス部位の変更によるものでした。また、約70%の家族性円柱腫症患者が16q領域でヘテロ接合性の消失を示し、この消失した対立遺伝子は常に野生型であることが示されました。

Scheinfeldらによる2003年の研究では、67歳のBrooke-Spiegler症候群の男性において、CYLD遺伝子にヘテロ接合性のフレームシフト変異が同定されました。

Liangらによる2005年の研究では、多発性家族性三上皮腫-1を有する2つの中国人家系の患者にCYLD遺伝子の2つの異なるヘテロ接合性変異が同定されました。これらの変異は、フレームシフトとスプライスサイトに関連していました。

Huらによる2003年の研究では、多発性家族性三上皮腫を有するトルコ人家族の患者にヘテロ接合性のミスセンス変異が同定され、この変異は、Brooke-Spiegler症候群と多発性家族性三上皮腫が単一の遺伝子異常の表現型変異である可能性を示唆しました。

これらの研究は、CYLD遺伝子変異がこれらの症候群や疾患に共通して関与していることを示しており、これらの疾患はCYLD遺伝子の異なる変異による表現型変異の一形態である可能性があります。遺伝子型と表現型の関連を理解することは、これらの疾患の診断と治療において重要です。

前頭側頭型認知症および/または筋萎縮性側索硬化症8

Dobson-Stoneらによる2013年と2020年の研究では、前頭側頭型認知症及び/または筋萎縮性側索硬化症-8（FTDALS8）を持つヨーロッパ系オーストラリア人の大家族における5人の罹患者で、CYLD遺伝子のヘテロ接合ミスセンス変異（M719V）が同定されました。この変異は、連鎖解析と全エクソームシーケンシングの組み合わせによって特定され、該当家族の病態と密接に関連していましたが、gnomADなどの公開データベースには記載されていませんでした。変異型M719V CYLDを導入したマウスの初代皮質ニューロンでは、細胞質内のTDP43染色を示すニューロンの割合が野生型に比べて増加し、また軸索の形態や長さにも変化が見られました。

M719V変異は、K63脱ユビキチン酵素活性の増加、NFKBの阻害の強化、オートファゴソームとリソソームの融合の障害を引き起こし、機能獲得の影響を示しました。通常、CYLD変異は他の疾患で機能喪失をもたらすとされていますが、この研究では異なる影響が確認されました。CYLDは、TBK1、OPTN、SQSTM1といったオートファジーに関与する遺伝子と直接相互作用し、これらの遺伝子の変異はFTDやALSを引き起こす可能性があります。この研究結果は、オートファジーの障害が神経変性疾患の発症に関わる新たな分子メカニズムを示唆しており、CYLD変異はFTD及びALS患者のいくつかのコホートでは確認されなかったため、この疾患の稀な原因である可能性が示唆されています。

レイリーら（2006年）は、Cyld遺伝子が欠損した（Cyld -/-）マウスを作製し、その研究で、Toll様受容体（例えばTLR4）やTnf受容体を介したNfkbの活性化は影響を受けず、通常通りであることを確認しました。しかし、胸腺細胞の発達には障害が見られ、Cyld -/-胸腺細胞では、Zap70とLatのチロシンリン酸化が欠如していることが示されました。さらに、CyldはLckと物理的に相互作用できず、その結果、LckはZap70にリクルートされませんでした。触媒活性を持たないCYLDは、ヒト胚腎細胞内でLCKの脱ユビキチン化を行うことができませんでした。これらの結果から、CYLDはLCKと物理的に相互作用し、ZAP70へのリクルートを促進し、LCKからのポリユビキチン鎖を除去することで、CD4陽性およびCD8陽性の単一陽性胸腺細胞及び末梢T細胞の成熟を制御すると結論付けられました。

一方、ジンら（2008年）は、Cyld -/-マウスが重度の骨粗鬆症を発症し、これが破骨細胞の分化異常によるものであることを発見しました。Cyld -/-マウス由来の破骨細胞前駆体は、Ranklによる分化誘導に対して過敏であり、通常よりも多く、より大きな破骨細胞を産生しました。野生型の破骨細胞では、Ranklによる分化誘導時にCyldの発現が上昇し、CyldはTraf6のユビキチン化と下流のシグナル伝達を阻害することで、Rankのシグナル伝達を負に制御していました。さらに、Cyldはシグナル伝達アダプターp62と物理的に相互作用し、その結果、Traf6にリクルートされました。これらの観察から、CYLDはp62/TRAF6シグナル経路を介して破骨細胞形成を負の制御する因子であると結論付けられました。

アレリック・バリアント（12例）：ClinVar はこちら

0001 家族性円柱腫症
CYLD, NT2469, G-A, +1
Bignellら(2000)は、円柱腫症(132700)のおそらく無関係と思われる2家系の罹患者において、CYLD遺伝子の正規スプライス供与部位の最初の位置にヘテロ接合性のG-A転移を同定した。ハプロタイプ解析により、共通の祖先が存在することが示された。

.0002 家族性円柱腫症
CYLD, ARG758TER
Bignellら(2000)は、血縁関係のない円柱腫症(132700)の2家系において、CYLD遺伝子のヘテロ接合2272C-T転移を同定し、arg758からterへの置換(R758X)をもたらした。この変異は2家系で異なるハプロタイプに位置していたことから、これらは独立した変異であると推定される。同じR758X変異が、家族性円柱腫の「2番目のヒット」（体細胞変異）として発見された。したがって、CpGジヌクレオチドにあるこの突然変異は、Bignellら(2000)によって検出された他のCYLD突然変異がすべて1回しか生じていないのに対し、3回に分けて生じたようである。

.0003 家族性円柱腫症
ブルック・スピーグラー症候群を含む
CYLD、1-bp欠失、2253g
家族性円柱腫症(132700)のドイツ人家族の罹患者において、Poblete Gutierrezら(2002)はCYLD遺伝子のヘテロ接合性の1-bp欠失(2253delG)を同定し、フレームシフトと早期終結をもたらした。2人は円柱腫を有し、3人目は円柱腫と三上皮腫の両方を有し、Brooke-Spiegler症候群(605041)を示唆し、家族内および個体内の表現型変異を示した。

.0004 Brooke-Spiegler症候群
CYLD, 1-BP DEL, 2172A
Brooke-Spiegler症候群(605041)の67歳の男性において、Scheinfeldら(2003)はCYLD遺伝子のエクソン16にヘテロ接合性の1-bp欠失(2172delA)を同定し、フレームシフトと早期終結をもたらした。この患者には、組織学的に主に円柱腫と空洞腺腫に分類される、多数の醜い顔面丘疹と有痛性の頭皮結節があったが、表皮包皮嚢腫、基底細胞癌も含まれていた。父親と姉も同様の症状であった。

.0005 三毛上皮腫、多発性家族性、1
CYLD、2-bp欠失、2241AG
多発性円柱上皮腫-1（601606）を有する中国人の大家族の罹患者において、Liangら（2005年）は、CYLD遺伝子のヘテロ接合性の2-bp欠失（2241delAG）を同定し、その結果、ユビキチンC末端加水分解酵素の触媒ドメインの前にあるコドン763で、フレームシフトとタンパク質の早期終止が生じた。いずれの患者にも円柱腫はみられなかった。

.0006 三毛上皮腫、多発性家族性、1例
CYLD、IVS12AS、T-G、+2
多発性トリコエピテリオーマ-1(601606)を持つ中国人の大家族の罹患者において、Liang ら(2005)は、イントロン 12 にヘテロ接合性の T-to-G 転座を同定し、転写物の適切なスプライシングを妨げた。いずれの患者にも円柱腫はなかった。

.0007 家族性多発性毛包上皮腫, 1
ブルック・スピーグラー症候群を含む
CYLD、GLU747GLY
多発性トリコエピテリオーマ-1（601606）を有するトルコ人家族の罹患者において、Huら（2003年）は、CYLD遺伝子のエクソン16におけるヘテロ接合性の2240A-G転移を同定し、その結果、glu474からgly（E747G）への置換が生じた。罹患者は、頭皮に症候性を示した1名を除き、全員が多発性三上皮腫を呈し、Brooke-Spiegler症候群が示唆された（605041）。この所見から、MFT1とBRSSは単一の疾患実体の変動性症状である可能性が示された。

.0008 家族性円柱腫症
家族性多発性毛包上皮腫 1を含む
ブルック・スピーグラー症候群、含まれる
CYLD, ARG936TER
円柱腫症およびサザエ腫瘍症候群(132700)の73歳の男性において、Youngら(2006)は、CYLD遺伝子におけるヘテロ接合性の2806C-T転移を同定し、arg936からterへの置換(R936X)をもたらした。彼の2人の子供もこの変異を有しており、円柱腫を伴わない多発性家族性三上皮腫-1（601606）を有していた。この所見から、この2つの疾患は単一の遺伝子異常の表現型変異であることが示唆された。

Bowenら(2005)は、円柱腫と三上皮腫の両方を有するBrooke-Spiegler症候群(605041)のカナダ人女性にヘテロ接合性のR936X突然変異を同定した。

.0009 家族性円柱腫症
CYLD、1-bp重複、561T
Nastiら(2009)は、軽症の円柱腫症(132700)の46歳のイタリア人男性において、CYLD遺伝子のエクソン5にヘテロ接合性の1-bp重複(561dupT)を同定した。この変異は、CYLDと微小管との相互作用を担う最初の細胞骨格関連タンパク質グリシンリッチ（CAP-GLY）ドメインのタンパク質のN末端に向かって起こった。彼は42歳から頭皮と胸郭に小さな結節が多数できるようになった。

.0010 ブルック・スピーグラー症候群
CYLD、1-BP重複、1392T
ブルック・スピーグラー症候群（BRSS; 605041）のイタリア人母子において、Nastiら（2009）はCYLD遺伝子のエクソン10にヘテロ接合性の1-bp重複（1392dupT）を同定した。79歳の母親は16歳から皮膚病変を発症した。重度の頭皮病変があった。大部分は円柱腫で、円柱腫と空洞腺腫の特徴を併せ持つものもあり、多くの小さい結節は三上皮腫であった。彼女はまた、体幹に皮膚がん肉腫を有していた；これらの特徴はBRSSと一致していた。彼女の54歳の息子には7つの円柱腫と6つの基底細胞腫があった。

.0011 家族性円柱腫症
CYLD、4-BP DEL、1950-1GATA
円柱腫症(132700)の52歳のイタリア人男性において、Nastiら(2009)は、CYLD遺伝子のエクソン14のアクセプタースプライス部位にヘテロ接合性の4-bp欠失(1950-1delGATA)を同定した。彼は20歳から頭皮に数個の円柱腫を発症し、亡くなった母親も頭皮に小結節を発症していたと報告している。

.0012 前面てんかん性痴呆および/または筋萎縮性後頭皮弛緩症 8 (1家族)
CYLD、MET719VAL
前頭側頭型認知症および/または筋萎縮性側索硬化症8（FTDALS8；619132）を有するヨーロッパ系オーストラリア人の多世代にわたる大家族（Aus-12）の罹患者5人において、Dobson-Stoneら（2013年）とDobson-Stoneら（2020年）は、CYLDにおけるヘテロ接合性のc.2155 A-G CYLD遺伝子(chr16.50,825,515A-G, GRCh37)のA-G転移は、高度に保存された残基のmet719-val(M719V)置換をもたらした。この変異は、連鎖解析と全ゲノム配列決定の組み合わせにより発見され、家族内でこの疾患と分離した。この変異はgnomADを含むいくつかの公開データベースには存在しなかった。Dobson-Stoneら（2013）は、in silico解析ではこの変異が病原性である可能性は低いと予測していたことを指摘した。しかし、Dobson-Stoneら（2020）は、M719V変異が実際に病原性である証拠を提示した。マウスの初代皮質ニューロンに変異型M719V CYLDをトランスフェクションしたところ、野生型CYLDをトランスフェクションした細胞（34％）と比較して、細胞質TDP43染色を示すニューロンの割合が増加した（55％）。また、この変異は軸索の形態を変化させ、軸索長の減少をもたらした。さらに、in vitroでの細胞内研究により、M719V変異は野生型と比較して、K63脱ユビキチナーゼ活性の増加、NFKBの阻害の増強、オートファゴソームとリソソームの融合の障害をもたらし、機能獲得効果を示した。罹患者2名の死後脳組織を神経病理学的に解析したところ、他の散発性FTD患者には認められなかった広範なグリアCYLD免疫反応性が認められた。また、海馬と前頭皮質にはびまん性の神経細胞質CYLD染色の斑状領域があり、膿結節性神経細胞の核にもCYLD免疫反応性が認められた。CYLDはタウやTDP43の封入体とは共局在しなかった。

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