目次
- 1 1. ミッシングセルフ仮説とは ─ 「消えた目印」を見張る免疫
- 2 2. 発想の転換 ─ なぜ「逆転の発想」が必要だったのか
- 3 3. ケーレの発見 ─ 動物実験による実証
- 4 4. 自己の目印・MHCクラスI ─ 免疫の「身分証」
- 5 5. アクセルとブレーキ ─ 受容体の発見による裏づけ
- 6 6. 「誘導自己」 ─ ミッシングセルフを補うもう一つの仕組み
- 7 7. NK細胞の「教育」 ─ なぜ自分の体を攻撃しないのか
- 8 8. がん・妊娠との関わり ─ ミッシングセルフが働く現場
- 9 9. 遺伝診療との接点 ─ 免疫の個人差と遺伝子
- 10 10. よくある誤解
- 11 まとめ ─ 「正常の不在」を見張るという発想
- 12 よくある質問（FAQ）
- 13 参考文献
- 14 関連記事
免疫の基本は、長らく「自分にないもの（異物）を見つけて攻撃する」ことだと考えられてきました。ところがNK細胞（ナチュラルキラー細胞）は、その逆の発想で働きます。相手が「異物かどうか」ではなく、正常な自分の細胞なら必ず持っているはずの目印が、消えていないかを見張っているのです。この「自己の目印の消失（ミッシングセルフ）」を手がかりに異常な細胞を見分けるという考え方が、ミッシングセルフ仮説（missing-self hypothesis）です。この記事では、この仮説がどんな発想なのか、どうやって実証されたのか、そしてがん免疫や妊娠、遺伝診療とどうつながるのかを、遺伝専門医の視点で解説します。
Q. ミッシングセルフ仮説とは何ですか？まず結論だけ知りたいです
A. ミッシングセルフ仮説とは、NK細胞が「正常な自己の目印（MHCクラスI）が消えた細胞」を見つけて攻撃する、という考え方です。ふつうの免疫が「異物（非自己）」を探して攻撃するのに対し、NK細胞は逆に「あるべき自己の目印がないこと」を異常のサインとして捉えます。ウイルス感染細胞やがん細胞は、T細胞の監視から逃れようとしてこの目印を減らすことがあり、そのときNK細胞のブレーキが外れて攻撃が始まります。1986年にスウェーデンのケーレ（Kärre）らが動物実験で示し、1990年に「ミッシングセルフ」と名づけられました。
- ➤中心の発想 → 「異物を探す」のではなく「正常の目印の消失を探す」という逆転の免疫戦略
- ➤目印の正体 → ほぼすべての細胞が掲げるMHCクラスI（ヒトではHLAクラスI）
- ➤判断の仕組み → 攻撃を促すアクセルと、目印を読むブレーキのバランスで決まる
- ➤実証 → MHCクラスIを失った腫瘍細胞をNK細胞が選んで排除することが示された
- ➤医療との関わり → がん免疫・造血幹細胞移植・妊娠の免疫寛容の理解につながる
🧬 ミッシングセルフ仮説の基本情報
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 読み方・英語 | ミッシングセルフかせつ／missing-self hypothesis（自己の欠如仮説） |
| 提唱者 | クラス・ケーレ（Klas Kärre）ら。1986年に原著、1990年に総説で命名 |
| 中心の考え方 | NK細胞は正常な自己の目印（MHCクラスI）の消失を手がかりに異常細胞を排除する |
| 関わる細胞 | NK細胞（ナチュラルキラー細胞）。自然免疫を担う大型のリンパ球 |
| 医療との関わり | がんの免疫監視、造血幹細胞移植、妊娠の免疫寛容などの理解の土台になる |
※本記事は一般の方と遺伝診療に関わる方の両方に向けた用語解説です。特定の検査を勧めるものではありません。
1. ミッシングセルフ仮説とは ─ 「消えた目印」を見張る免疫
ミッシングセルフ仮説（missing-self hypothesis）とは、NK細胞（ナチュラルキラー細胞）が、正常な自己の細胞なら必ず持っているはずの目印が失われた細胞を見つけて攻撃する、という免疫の考え方です[2]。ここでいう目印とは、赤血球を除くほぼすべての有核細胞の表面に発現するMHCクラスI（ヒトではHLAクラスI）という分子のことです。健康な細胞はこの目印をきちんと出していますが、ウイルスに感染した細胞やがん細胞では、この目印が減ったり消えたりすることがあります。NK細胞は、その「あるべきものが無い」という状態を異常のサインとして捉えるのです。
「ミッシングセルフ（missing self）」を直訳すると「失われた自己」となります。ここでの「セルフ（自己）」は、自己の目印であるMHCクラスIを指しています。つまり「自己の目印が失われている（ミッシング）細胞を攻撃する」というのが、この仮説の名前の由来です[3]。名前だけを見ると難しそうですが、発想そのものはとてもシンプルで、「正常なら持っているはずのものが無い＝何かおかしい」という、日常の直感にも近い考え方です。
この仮説が重要だったのは、それまでの免疫学の基本的な枠組みに別の認識戦略を加えたからです。免疫といえば「自分にないもの（異物・非自己）を見つけて攻撃する」というのが基本の考え方でした。ところがミッシングセルフ仮説は、NK細胞について、その正反対の「自分にあるはずのものが無いことを見つけて攻撃する」という戦略を提唱したのです[2]。この記事では、この発想がどのように生まれ、どう実証され、そして現代の医療にどうつながっているのかを順に見ていきます。
2. 発想の転換 ─ なぜ「逆転の発想」が必要だったのか
ミッシングセルフ仮説が登場する背景には、当時の免疫学が抱えていた「説明できない現象」がありました。NK細胞は、1970年代に「事前の学習なしに腫瘍細胞を壊してしまう細胞」として見つかりました。しかし、T細胞やB細胞が「特定の異物を認識して攻撃する」のに対し、NK細胞がいったい何を手がかりに敵と味方を見分けているのかが、長らく大きな謎だったのです[3]。
当時の研究者たちは、NK細胞もT細胞と同じように「標的細胞の上にある何らかの異物（非自己の目印）」を認識しているのだろう、と考えていました。ところが実験を重ねても、その「攻撃を促す目印」がうまく特定できません。むしろ観察されたのは、逆の傾向でした。正常な自己の目印であるMHCクラスIをたくさん出している細胞ほど、NK細胞に攻撃されにくい、という関係だったのです[3]。
💡 用語解説：自己（セルフ）と非自己（ノンセルフ）
免疫の世界では、自分の体を構成する細胞や分子を「自己（セルフ）」、外から入ってきた病原体や他人の細胞などを「非自己（ノンセルフ）」と呼びます。ふつうの免疫は、この「非自己」を見つけて攻撃することで体を守ります。ミッシングセルフ仮説がユニークなのは、「非自己を探す」のではなく「自己の目印が消えたこと」を手がかりにする、という点です。攻撃の引き金が「異物の存在」ではなく「正常の不在」に置かれているのが、発想の転換の核心です。
ここでケーレは、大胆な発想の転換をしました。「NK細胞は、攻撃すべき目印を探しているのではなく、攻撃を止める目印（MHCクラスI）が無いことを手がかりにしているのではないか」と考えたのです[3]。ケーレ自身、博士論文を書く過程でこの概念にたどり着いたとき、「NK細胞に壊されにくい細胞（抵抗性の細胞）の共通点を説明するほうが、壊されやすい細胞の共通点を説明するよりも簡単だ」と気づいたと振り返っています[3]。壊されにくい細胞に共通していたのは、「MHCクラスIをしっかり出していること」でした。
3. ケーレの発見 ─ 動物実験による実証
仮説を確立するには、実験による検証が必要です。ミッシングセルフの考え方を決定づけたのが、1986年にケーレ（Kärre）、ユングレン（Ljunggren）、ピオンテック（Piontek）、キースリング（Kiessling）らが科学誌『Nature』に発表した実験でした[1]。彼らは、MHCクラスI（マウスではH-2）を失った変異型のリンパ腫細胞を用意し、これがNK細胞にどう扱われるかを調べました。
結果は仮説どおりでした。MHCクラスIを出している元の腫瘍細胞はNK細胞に抵抗性を示したのに対し、MHCクラスIを失った変異細胞は、免疫が正常なマウスの体内で選択的に排除されたのです[1]。つまり、目印を持っている細胞は見逃され、目印を失った細胞だけが狙われました。この論文のタイトルは、そのまま「H-2を欠いたリンパ腫変異体の選択的な拒絶は、代わりの免疫防御戦略を示唆する」というもので、免疫に「異物を探す」以外の第二の戦略があることを明確に打ち出しました[1]。
その後、1990年にユングレンとケーレが専門誌『Immunology Today』に発表した総説「In search of the ‘missing self’（ミッシングセルフを求めて）」で、この考え方は「ミッシングセルフ仮説」という名前とともに体系的にまとめられました[2]。この総説は、MHCクラスIを欠いた標的を用いた複数の実験結果を整理し、「NK細胞の一つの機能は、自己のMHCクラスIを発現できない細胞を認識して排除することである」と定式化しました[2]。ここに、NK細胞研究の土台となる考え方が確立したのです。
🩺 院長コラム【「無いこと」に意味を見いだす】
医学では、「あるもの」に注目しがちです。しかしミッシングセルフ仮説は、「あるべきものが無い」ことにこそ意味がある、と教えてくれます。これは、遺伝子の検査を読むときの姿勢にも通じます。ある遺伝子の働きが「失われている」こと自体が、体にとって重大なサインになる場面は少なくありません。
遺伝医学では、「何が無いか」を丁寧に読むことは、「何があるか」を読むのと同じくらい重要です。免疫でも、正常な自己標識の不在を手がかりに異常細胞を認識する仕組みが存在します。
4. 自己の目印・MHCクラスI ─ 免疫の「身分証」
ミッシングセルフ仮説の主役である「自己の目印」について、もう少し詳しく見てみましょう。この目印の正体がMHCクラスI（主要組織適合遺伝子複合体クラスI）です。ヒトではHLA（ヒト白血球抗原）クラスIとも呼ばれ、赤血球を除く、ほぼすべての有核細胞の表面に発現しています。
💡 用語解説：MHCクラスI（HLAクラスI）
MHCクラスIは、細胞が「自分の中でどんなタンパク質を作っているか」の断片（ペプチド）を、細胞表面に展示する「窓口」のような分子です。細胞傷害性T細胞（CD8陽性T細胞）は、この窓口をのぞき込んで、ウイルスのタンパク質など異常なものが展示されていないかを監視しています。同時にこのMHCクラスIは、NK細胞にとっては「私は正常な自分の細胞です」という身分証の役割も果たします。1つの分子が、T細胞への「情報提示」と、NK細胞への「安全の合図」という二役を担っているのです。
健康な細胞は、この身分証を常に掲げています。すると、NK細胞の表面にある抑制性受容体（ブレーキ役の受容体）がそれを読み取り、「この細胞は正常だ」と判断して攻撃を止めます。ここが巧妙なところです。ウイルスに感染した細胞やがん細胞は、細胞傷害性T細胞の監視から逃れるために、しばしばMHCクラスIの発現を減らします。T細胞から隠れるための工夫なのですが、それによって今度はNK細胞への「攻撃するな」という合図を出せなくなってしまいます[2]。
つまり、異常な細胞は二段構えの監視網に挟まれています。MHCクラスIを出したままでいれば、そこに異常なタンパク質の断片が展示されてT細胞に見つかります。逆にMHCクラスIを隠してT細胞から逃れれば、今度はブレーキを失ったNK細胞に狙われます。ミッシングセルフ仮説は、この「T細胞とNK細胞が相補的に異常細胞を監視する」という免疫機構を説明する土台にもなっています。
5. アクセルとブレーキ ─ 受容体の発見による裏づけ
ミッシングセルフ仮説は、当初は「MHCクラスIの消失を感知する」という現象の観察から生まれた考え方でした。しかしその後、この仮説が予言していた「MHCクラスIを読み取るブレーキ役の受容体」が実際に発見されたことで、分子のレベルでの裏づけが得られました[5]。NK細胞は、生まれつき備わったたくさんの受容体からの信号を足し合わせて、相手を攻撃するかどうかを決めています。その受容体は、大きく2種類に分けられます。
NK細胞は、標的細胞から受け取る抑制性シグナルと活性化シグナルのバランスによって攻撃するかどうかを判断します。正常細胞ではHLAクラスIがKIRやNKG2Aなどの抑制性受容体を介してNK細胞の攻撃を抑えます。一方、腫瘍細胞やウイルス感染細胞などでHLAクラスIの発現が低下すると抑制が弱まり、さらにMICA・MICBなどのストレス誘導リガンドがNKG2Dを刺激することで、NK細胞による攻撃が起こりやすくなります。
ブレーキ役の代表が、ヒトではKIR（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）と呼ばれる受容体ファミリーや、NKG2Aという受容体です[5]。これらは、正常細胞のMHCクラスIを読み取ると、NK細胞の内部に「攻撃を止めろ」という信号を送ります。マウスでは、KIRとは構造が異なるものの、同じくMHCクラスIを読み取るLy49という受容体ファミリーが同じ役割を果たしています[4]。ヒトとマウスで受容体の形は違っても、「MHCクラスIをブレーキとして使う」という仕組みは共通しているのです。
一方のアクセル役がNKG2Dなどの活性化受容体です。標的細胞と接したとき、アクセルの信号がブレーキの信号を上回れば攻撃、下回れば見逃し、という判断がその場で下されます[5]。正常な細胞ではMHCクラスIというブレーキがしっかり効くため、多少アクセルの信号があっても攻撃されません。ところがMHCクラスIが消えるとブレーキが外れ、アクセルの信号が勝って攻撃が始まります。ミッシングセルフの現象が、受容体という「部品」のレベルで実際に起きていることが、こうして確かめられました。
6. 「誘導自己」 ─ ミッシングセルフを補うもう一つの仕組み
ミッシングセルフ仮説は非常に強力な考え方ですが、これだけではNK細胞の働きをすべて説明できるわけではありません。たとえば、MHCクラスIをしっかり出したままのがん細胞やウイルス感染細胞が、それでもNK細胞に攻撃されることがあります。ここで働くのが、ミッシングセルフを補う「誘導自己（induced self）」という仕組みです[6]。
細胞は、がん化したりウイルスに感染したり、DNAが傷ついたりして強いストレスを受けると、ふだんは出していない「危険信号（ストレスの目印）」を表面に出すようになります。その代表がMICA・MICBという分子です[6]。1999年、バウアー（Bauer）らは、NK細胞やT細胞の表面にある活性化受容体NKG2Dが、このMICAという危険信号を読み取って攻撃のスイッチを入れることを、科学誌『Science』で報告しました[6]。MICA・MICBは、正常組織では一般に低発現ですが、細胞ストレスや腫瘍化に伴って発現が誘導されることがあります[7]。
💡 用語解説：ミッシングセルフと誘導自己の違い
ミッシングセルフは「あるべき目印（MHCクラスI）が無い」ことを手がかりにする、いわば引き算の認識です。一方の誘導自己は「ふだん無いはずの危険信号（MICAなど）が現れた」ことを手がかりにする足し算の認識です。NK細胞は、この2つを組み合わせることで、より確実に異常な細胞を見分けています。ブレーキ（MHCクラスI）が外れ、なおかつアクセル（MICAなど）が踏まれたとき、NK細胞は最も強く反応します。
この「引き算」と「足し算」の組み合わせは、NK細胞の活性化を複数のシグナルで調節する仕組みです。正常な細胞は、MHCクラスIというブレーキを出し、危険信号は出していないので、攻撃されません。一方、がん細胞やウイルス感染細胞では、MHCクラスIの低下やストレス誘導リガンドの発現が生じることがあり、こうした変化の組み合わせによってNK細胞の標的になりやすくなる場合があります[7]。ミッシングセルフ仮説は、こうした複数の認識の仕組みの中心的な柱として、今も位置づけられています。
7. NK細胞の「教育」 ─ なぜ自分の体を攻撃しないのか
ここで一つの疑問が浮かびます。「MHCクラスIが無い細胞を攻撃する」なら、生まれつきMHCクラスIを十分に持たない細胞（あるいはそういう体質の人）では、NK細胞が自分の体を攻撃してしまわないのでしょうか。実際、この問いはミッシングセルフ仮説の重要な検証点でした。そしてその答えが、NK細胞の「教育（education）」または「ライセンシング（licensing）」と呼ばれる仕組みです[4]。
NK細胞は、発生・成熟する過程で、自分の体のMHCクラスIと出会う経験を通じて「調整」を受けます。おおまかにいうと、自己のMHCクラスIを読み取る抑制性受容体をきちんと持っているNK細胞だけが、一人前の攻撃力を与えられる（ライセンスを得る）という仕組みです[4]。逆に、自己のMHCクラスIを読み取る受容体を持たないNK細胞は、攻撃力が低く抑えられた「反応の鈍い」状態に保たれます。こうすることで、ブレーキを持たないNK細胞が暴走して自分の体を攻撃するのを防いでいるのです[4]。
この「教育」の仕組みは、ミッシングセルフ仮説と矛盾するどころか、むしろそれを補強するものでした。動物実験では、MHCクラスIを持たないマウス（β2ミクログロブリン欠損マウスなど）から取り出したNK細胞は、MHCクラスIを欠く標的をうまく攻撃できず、さまざまな刺激に対する反応も鈍いことが示されています[4]。つまり、NK細胞が正しく「ミッシングセルフを見張る力」を身につけるには、発生の途中で自己のMHCクラスIに出会っておくことが必要だったのです。攻撃力と自己寛容（自分を攻撃しないこと）が、自己MHCクラスIとの相互作用を通じて調整されていることを示しています。
💡 ここまでのポイント整理
NK細胞は、①正常の目印（MHCクラスI）の消失を見張り（ミッシングセルフ）、②危険信号の出現も見張り（誘導自己）、③発生の途中で自己のMHCクラスIに出会うことで攻撃力と自己寛容を身につける（教育・ライセンシング）。この3つが組み合わさることで、「異常だけを狙い、正常は傷つけない」という繊細なバランスが成り立っています。
8. がん・妊娠との関わり ─ ミッシングセルフが働く現場
ミッシングセルフ仮説は、理論にとどまらず、実際のがん医療や妊娠の理解に深く関わっています。まずがんについてです。多くのがん細胞は、細胞傷害性T細胞の攻撃から逃れるために、MHCクラスIの発現を減らします。ところがこれは、ミッシングセルフの観点からはNK細胞に狙われやすくなることを意味します[2]。この性質を利用して、T細胞が効きにくくなったがんをNK細胞で攻撃しようという治療戦略の研究が進んでいます。NK細胞を利用した細胞療法や、NK細胞の抑制性受容体を標的とする治療法の研究も進んでいます。なお、現在広く用いられている免疫チェックポイント阻害薬の中心的な作用機序はT細胞応答の回復であり、ミッシングセルフ仮説そのものを直接利用した治療ではありません。
一方で、がん細胞はNK細胞から逃れるための工夫も進化させています。たとえば、危険信号であるMICAを酵素で切り取って周囲にばらまき、NK細胞のNKG2D受容体を惑わせる、といった手口が知られています[7]。免疫とがんの攻防は、ミッシングセルフと誘導自己という2つの認識をめぐって、今も激しく続いているのです。
もう一つ興味深いのが、妊娠との関わりです。妊娠では、胎児は母親にとって「半分は他人」の存在です。とくに母体組織へ入り込む胎児側の細胞（絨毛外栄養膜細胞）は、通常のMHCクラスI（HLA-A・HLA-B）をほとんど出しません。これはミッシングセルフの観点からは、母親のNK細胞（子宮NK細胞）に攻撃されそうな状態です。ところが実際にはそうなりません。この細胞は、古典的HLAクラスIのうちHLA-Cを発現し、さらにHLA-GやHLA-Eといった非古典的HLAクラスIも発現します。これらは子宮NK細胞のKIRやCD94/NKG2Aなど複数の受容体と相互作用し、活性化と抑制のバランスを調整します。ミッシングセルフ仮説の枠組みは、こうした妊娠における母子間の免疫のバランス（免疫寛容）を理解するうえでも役立っています。
9. 遺伝診療との接点 ─ 免疫の個人差と遺伝子
ミッシングセルフ仮説は基礎免疫学の考え方ですが、遺伝診療ともいくつかの接点があります。まず、NK細胞のブレーキ役であるKIRの遺伝子には、人によって大きな個人差があることが知られています。KIRと、その相手であるHLAクラスIの組み合わせが、造血幹細胞移植の成績や、一部の妊娠合併症、感染症へのかかりやすさなどに関わることが報告されています。ミッシングセルフの仕組みが、こうして「免疫の個人差」という形で、遺伝的な背景ともつながっているのです。
また、NK細胞そのものが生まれつき少ない、あるいは働きが弱いことで、重い感染症を繰り返す原発性免疫不全症という遺伝性の病気もあります。たとえばGATA2異常症では、GATA2遺伝子の変化によってNK細胞をはじめとする免疫細胞が減り、感染症や血液の病気につながることがあります。こうした免疫不全は、原因遺伝子を調べる遺伝子検査によって、診断の手がかりが得られる場合があります。
当院では、遺伝子や染色体に関わる検査の前後で、臨床遺伝専門医が遺伝カウンセリングを行っています。検査で何が分かり何が分からないのか、見つかった変化がご本人やご家族にとってどういう意味を持つのか、どのような選択肢があるのかといった点を、中立の立場で整理していきます。ミッシングセルフ仮説そのものは免疫の基礎的な考え方であり、直接何かの検査に結びつくものではありませんが、NK細胞やHLAを軸に「免疫と遺伝子のつながり」を理解する土台として役立ちます。なお、NK細胞を用いたがん免疫療法は研究・専門施設での治療が中心の分野であり、当院で実施しているものではありません。
10. よくある誤解
誤解①「NK細胞は異物を探して攻撃する」
NK細胞の主な戦略は、その逆です。正常な自己の目印（MHCクラスI）が消えていることを手がかりにします。「異物を探す」T細胞とは、見分け方の発想が根本的に異なります。これがミッシングセルフ仮説の核心です。
誤解②「目印が消えれば必ず攻撃される」
MHCクラスIの消失は攻撃を許す条件の一つですが、それだけではありません。実際にはアクセル（活性化受容体）とブレーキ（抑制性受容体）のバランスで決まります。危険信号の有無なども合わせて判断されます。
誤解③「ミッシングセルフだけで説明できる」
NK細胞の認識は一つではありません。MHCクラスIの消失を見るミッシングセルフに加え、危険信号の出現を見る誘導自己など、複数の仕組みが組み合わさっています。
誤解④「自分の体を攻撃してしまうのでは」
NK細胞は発生の途中で「教育（ライセンシング）」を受け、自己のMHCクラスIと出会うことで攻撃力と自己寛容を同時に身につけます。この仕組みが、正常な自分の細胞への攻撃を防いでいます。
まとめ ─ 「正常の不在」を見張るという発想
ミッシングセルフ仮説は、「免疫は異物を探して攻撃する」という常識に対し、「NK細胞は、正常な自己の目印（MHCクラスI）が消えたことを見張って攻撃する」という逆転の発想を打ち出した、免疫学の重要な考え方です[2]。1986年のケーレらの動物実験で実証され[1]、その後、MHCクラスIを読み取るブレーキ役の受容体の発見[5]、危険信号を読み取るNKG2Dなどの活性化受容体の発見[6]、そしてNK細胞の教育の仕組みの解明[4]を経て、分子のレベルまで裏づけられてきました。
この仮説は、がんの免疫監視、造血幹細胞移植、妊娠における母子間の免疫寛容など、幅広い医療の場面を理解する土台になっています。NK細胞やHLA、KIRといったキーワードを通じて、免疫の仕組みは遺伝子の個人差とも深くつながっています。「あるべきものが無いこと」に意味を見いだすというミッシングセルフの発想は、遺伝子の変化を読み解く臨床遺伝の視点とも、どこか通じ合うものがあります。
よくある質問（FAQ）
Q1. ミッシングセルフ仮説とは何ですか？
ミッシングセルフ仮説とは、NK細胞（ナチュラルキラー細胞）が、正常な自己の細胞なら持っているはずの目印（MHCクラスI、ヒトではHLAクラスI）が消えた細胞を見つけて攻撃する、という免疫の考え方です。ふつうの免疫が「異物（非自己）」を探して攻撃するのに対し、NK細胞は「あるべき自己の目印が無いこと」を異常のサインとして捉えます。1986年にスウェーデンのケーレらが動物実験で示し、1990年に「ミッシングセルフ」と名づけられました。
Q2. なぜ「ミッシングセルフ（自己の欠如）」という名前なのですか？
「ミッシング（missing）」は「失われた・欠けている」、「セルフ（self）」は「自己」を意味します。ここでの「自己」は、自己の目印であるMHCクラスIを指します。NK細胞が「自己の目印が失われた（ミッシングな）細胞」を攻撃対象とすることから、この名前が付けられました。1990年にユングレンとケーレが発表した総説で、この呼び名が定着しました。
Q3. ミッシングセルフ仮説はふつうの免疫と何が違うのですか？
ふつうの免疫（T細胞やB細胞による獲得免疫）は、「自分にないもの（異物・非自己）」を見つけて攻撃します。これに対しNK細胞のミッシングセルフ認識は、「自分にあるはずのもの（MHCクラスI）が無いこと」を手がかりにします。攻撃の引き金が「異物の存在」ではなく「正常の不在」に置かれている点が、根本的な違いです。ウイルス感染細胞やがん細胞がT細胞から隠れようとして目印を消すと、かえってNK細胞に狙われる、という補い合いの関係が生まれます。
Q4. MHCクラスIが消えれば、その細胞は必ずNK細胞に攻撃されますか？
必ずしもそうではありません。MHCクラスIの消失は、NK細胞のブレーキが外れる重要な条件ですが、実際の攻撃は、攻撃を促すアクセル役の受容体（NKG2Dなど）と、攻撃を止めるブレーキ役の受容体のバランスで決まります。危険信号（MICAなど）が出ているかどうかも判断に関わります。ミッシングセルフは、あくまでNK細胞の認識の重要な柱の一つであり、それだけですべてが決まるわけではありません。
Q5. ミッシングセルフ仮説はがんの治療とどう関係しますか？
多くのがん細胞は、細胞傷害性T細胞の攻撃から逃れるためにMHCクラスIの発現を減らします。これはミッシングセルフの観点からは、NK細胞に狙われやすくなることを意味します。この性質を利用して、T細胞が効きにくくなったがんをNK細胞で攻撃しようという治療の研究が進んでいます。ただし、がん細胞もNK細胞から逃れる工夫を進化させており、免疫とがんの攻防は今も研究が続いています。なお、こうした治療の多くはまだ研究・専門施設での段階にあります。
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参考文献
- [1] Kärre K, Ljunggren HG, Piontek G, Kiessling R. Selective rejection of H-2-deficient lymphoma variants suggests alternative immune defence strategy. Nature. 1986;319(6055):675-678. doi:10.1038/319675a0. PMID:3951539. [PubMed 3951539]
- [2] Ljunggren HG, Kärre K. In search of the ‘missing self’: MHC molecules and NK cell recognition. Immunol Today. 1990;11(7):237-244. doi:10.1016/0167-5699(90)90097-S. PMID:2201309. [PubMed 2201309]
- [3] Kärre K. NK cells, MHC class I molecules and the missing self. Scand J Immunol. 2002;55(3):221-228. doi:10.1046/j.1365-3083.2002.01053.x. PMID:11940227. [PubMed 11940227]
- [4] Orr MT, Lanier LL. Natural killer cell education and tolerance. Cell. 2010;142(6):847-856. doi:10.1016/j.cell.2010.08.031. PMID:20850008. [PubMed 20850008]
- [5] Lanier LL. NK cell recognition. Annu Rev Immunol. 2005;23:225-274. doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115526. PMID:15771571. [PubMed 15771571]
- [6] Bauer S, Groh V, Wu J, Steinle A, Phillips JH, Lanier LL, Spies T. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA. Science. 1999;285(5428):727-729. doi:10.1126/science.285.5428.727. PMID:10426993. [PubMed 10426993]
- [7] Raulet DH, Gasser S, Gowen BG, Deng W, Jung H. Regulation of ligands for the NKG2D activating receptor. Annu Rev Immunol. 2013;31:413-441. doi:10.1146/annurev-immunol-032712-095951. PMID:23298206. [PubMed 23298206]
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