目次
CHARGE症候群
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症（21トリソミー）の全体平均1/1000より高くなります。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。このページではCHD7遺伝子変異によるCHARGE症候群をご説明します。
CHARGE症候群
* 608892
染色体ヘリカーゼDNA結合タンパク質7、CHD7
HGNC承認遺伝子シンボル: CHD7
細胞遺伝学的位置: 8q12.2ゲノム座標(GRCh38):8:60,678,739-60,868,027(NCBI由来)
概要
説明
CHD7は核質のエンハンサー要素に結合する転写調節因子である。CHD7は、核小体におけるリボソームRNA (rRNA)生合成の正の調節因子としても機能する(Zentnerら、2010による要約)。
クローニングと発現
Nagaseら(2000)は、成体脳cDNAライブラリーから得たクローンを配列決定することにより、CHD7をクローニングし、これをKIAA1416と命名した。推定蛋白質は1967アミノ酸を含む。RT-PCR ELISAでは、検査したすべての組織および特定の脳領域において中間から低発現が検出された。最も発現が高かったのは脳、腎臓、骨格筋であった。
Sanlavilleら(2006)は、in situ hybridization法を用いて、正常ヒト胚および妊娠の選択的終了後に得られた胎児組織におけるヒト発生初期のCHD7遺伝子の発現パターンを解析し、CHD7が未分化神経上皮および神経冠由来の間葉に広く発現していることを見出した。妊娠初期の終わりに向かって、後根神経節、脳神経および神経節、ならびに聴覚、下垂体、および鼻組織ならびに神経網膜において発現される。Sanlavilleら(2006)は、CHARGE症候群(214800)で観察されたCHD7発現パターンと発生異常との間には良好な相関があることを指摘した。
DLD1ヒト結腸直腸癌細胞の免疫蛍光分析および細胞内分画により、Zentnerら(2010)はCHD7が核小体と核質の両方に局在することを見出した。
遺伝子機能
Bajpaiら(2010)は、ヒトおよびアフリカツメガエルのいずれにおいても、CHD7が多能性の移動性神経冠の形成に必須であることを明らかにした。この一過性の細胞集団は、外胚葉由来であるが、著しく広い分化能および全身への移動能を獲得するために主要な転写再プログラミングイベントを経て、頭蓋顔面骨および軟骨、末梢神経系、色素沈着、および心臓構造を生じる。Bajpaiら(2010)は、CHD7がSOX9(608160)、TWIST (601622)、SLUG (602150)を含む神経冠転写回路の活性化に必須であることを示した。アフリカツメガエル胚において、Chd7のノックダウンまたはその触媒的に不活性な形態の過剰発現は、CHARGE症候群のすべての主要な特徴を再現する。ヒト神経冠細胞では、CHD7はPBAFと会合し(606083参照)、両リモデラーは神経冠特異的遠位SOX9エンハンサーとTWIST1遺伝子の上流に位置する保存されたゲノム要素を占める。一貫して、胚形成の間、CHD7およびPBAFは協調して神経冠遺伝子発現および細胞移動を促進する。Bajpaiら(2010)は、彼らの研究により、神経冠遺伝子発現プログラムの調整におけるCHD7の進化的に保存された役割が同定され、クロマチンリモデラーによる遠位要素の相乗的制御に関する洞察が得られ、CHARGE症候群の病理発生学が明らかになり、細胞運動の調節におけるCHD7のより広範な機能が示唆されたと結論した。
多数の縦列重複rRNA遺伝子が、13、14、15、21、22番染色体のpアーム上の核小体形成体領域として知られる反復配列にクラスターを形成している。Zentnerら(2010)は、CHD7が、DLD1ヒト結腸直腸癌細胞およびマウス胚性幹細胞の両方において、rDNA遺伝子座に沿った複数の部位で低メチル化、活性型rDNAと特異的に関連することを見出した。CHD7の低分子干渉RNA媒介枯渇は、rDNAプロモーターの高メチル化およびそれに付随する45S pre-rRNAの減少(180450参照)、ならびに蛋白質合成および細胞増殖の低下をもたらした。対照的に、CHD7の過剰発現は、対照と比較して45S rRNA前駆体レベルの増加を引き起こした。45S rRNA前駆体のレベルも、Chd7 +/-およびChd7 -/マウス胚性幹細胞の両方、ならびにChd7 +/胚およびChd7 +/胚から解剖した組織において低下した。Chd7 -/細胞では、Chd7の欠損により、Tcof1(606847)のrDNA結合能が損なわれた。Zentnerら(2010)は、CHD7が核質遺伝子と核遺伝子の両方の正の調節因子として機能すると結論した。
免疫沈降法および質量分析法を用いて、Engelenら(2011)は、マウス神経幹細胞においてエピトープ標識Sox2(184429)と相互作用する50種類のタンパク質の中からChd7を同定した。逆免疫沈降および蛋白質プルダウン実験により、Sox2とChd7の間の直接相互作用が確認された。短いヘアピンRNAを介したSox2またはChd7のノックダウンにより、標的遺伝子の重複セットが明らかになった。クロマチン免疫沈降実験およびSox2またはChd7のノックダウンにより破壊された遺伝子の解析において、Sox2およびChd7に結合したDNAの配列決定を行ったところ、2つのタンパク質が遺伝子活性化に協同していることが明らかになった。Engelenら(2011)は、Chd7が重要なSox2補因子であると結論した。
酵母2ハイブリッドライブラリースクリーンを用いて、Batsukhら(2010)はCHD7の相互作用パートナーとしてCHD8(610528)を同定した。直接酵母2-ハイブリッド系において、CHD7-CHD8相互作用は、gly2108～arg(608892.0011)を含むCHARGE患者で見出されたCHD7ミスセンス突然変異によって破壊されたが、共免疫沈降研究では、突然変異によるCHD7-CHD8相互作用の破壊は観察できなかった。著者らは、CHD7およびCHD8タンパク質が、別のリンカータンパク質を介して直接的および間接的に相互作用するという仮説を立てた。直接的なCHD7‐CHD8相互作用の破壊は推定上の大きなCHD7‐CHD8複合体の立体配座を変化させる可能性があり、CHARGE症候群における疾患メカニズムとなり得る。
Van Nostrandら(2014)は、p53の野生型対立遺伝子とともに、腫瘍抑制タンパク質p53(TP53; 191170)、p53(25,26,53,54)の安定化し転写死した変異体を発現するノックイン変異マウス株が、欠損、内耳および外耳の奇形、心臓流出路欠損、頭蓋顔面欠損など、CHARGE症候群(214800)に特徴的な表現型の宿主に関連する妊娠後期胚致死を明らかにしたことを明らかにした。また、Van Nostrand et al. (2014)は、p53(25,26,53,54)変異蛋白質が安定化し、野生型p53を過剰活性化し、その後、その標的遺伝子を不適切に誘導し、発生中に細胞周期停止またはアポトーシスを引き起こすことを見出した。重要なことに、p53(25,26,53,54)-ヌル胚が完全に生存可能であったため、これらの表現型は野生型p53対立遺伝子でのみ観察された。さらに、Van Nostrand et al. (2014)は、CHD7がp53プロモーターに結合でき、それによってp53発現を負に調節すること、マウス神経冠細胞またはCHARGE症候群患者のサンプルにおけるCHD7の喪失がp53の活性化をもたらすことを見出した。驚くべきことに、Van Nostrandら(2014)は、p53ヘテロ接合性がChd7ヌルマウス胚の表現型を部分的に救済することを見出し、p53がCHD7喪失に起因する表現型に寄与することを示した。著者らは、発生中の不適切なp53活性化がCHARGE表現型を促進しうると結論づけ、p53が発生症候群において重要な役割を果たしており、CHARGE症候群の根底にある機序についての洞察を提供しているという考えを支持した。
遺伝子構造
Vissersら(2004)は、CHD7遺伝子は38個のエクソンからなり、188kbのゲノムサイズを有すると決定した。
マッピング
放射線ハイブリッド解析により、Nagaseら(2000)はCHD7遺伝子を染色体8にマップした。
分子遺伝学
CHARGE症候群
比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)によるゲノムスキャンの改良法を用いて、Vissersら(2004)は、CHARGE症候群(214800)の2人において8q12上の2.3Mbのde novo重複微小欠失を同定した。この領域に位置する遺伝子の配列解析では、微小欠失を伴わないCHARGE症候群患者17例中10例にCHD7の変異が検出され、ほとんどの罹患者の疾患の原因となっていた。Vissersら(2004)によって同定された10のヘテロ接合性突然変異(例えば、608892.0001-608892.0004参照)には、7つの終止コドン突然変異、2つのミスセンス突然変異、および1つのイントロン-エキソン境界における突然変異が含まれていた。終止コドン変異は遺伝子全体に散在していた。
Lalaniら(2006)は、CHARGE症候群の臨床診断を受けた110人のCHD7遺伝子の配列を決定し、64人(58%)で突然変異を検出した(例えば、608892.0005-608892.0007参照)。突然変異は、CHD7のコードエキソンおよび保存されたスプライス部位全体に分布していた。64の突然変異のうち、47(73%)は蛋白質の早期終結を予測した。これらにはナンセンス変異およびフレームシフト変異が含まれ、ハプロ不全につながる可能性が最も高い。表現型では、突然変異陽性群は心血管奇形(突然変異陽性群59例中54例vs突然変異陰性群42例中30例; p = 0.014)、眼の欠損腫(突然変異陽性群62例中55例vs突然変異陰性群43例中30例; p = 0.022)、顔面の非対称性(突然変異陽性群56例中36例vs突然変異陰性群39例中13例; p = 0.004)を呈しやすかった。マウスはいホールマウントおよび切片in situハイブリダイゼーションにより、第一鰓弓の心臓、視小胞、顔面音響性節前複合体、脳、きゅう孔、下顎成分の流出路におけるChd7の発現が示された。
Jongmansら(2006)は、CHARGE症候群を示唆する臨床的特徴を有する患者107例中69例(65%)においてCHD7遺伝子の変異を同定した。著者らは、このコホートでは遺伝子型-表現型の相関は認められないと述べ、同一の突然変異を有する同胞対でも臨床像に差があることに注目した(608892.0008参照)。同胞対の非罹患母親に体細胞モザイク現象が検出され、生殖細胞系モザイク現象の存在が支持された。
Udakaら(2007)は、DHPLCによるスクリーニングでCHD7遺伝子の点突然変異または小さな挿入/欠失を同定できなかった古典的CHARGE患者13例を対象に、multiplex PCR/liquid chromatography (MP/LC)を用いてエクソンコピー数を評価した。著者らは、de novo欠失を1例(608892.0010)に認めた。著者らは、これがCHD7のエキソン欠失を有する最初のCHARGE患者であると述べた。
Van de Laar et al. (2007)は、CHARGE症候群のいくつかの主要な特徴を有する血縁関係のない3例の患者を報告しており、これらの患者はまた、単指症、脛骨形成不全症、および二分大腿骨を含む重度の四肢奇形を呈した。CHD7遺伝子における3つの異なるヘテロ接合性切断変異がそれぞれ検出された(例えば、608892.0016参照)。
Bergmanら(2008)は、CHARGE症候群の主要な原因としてCHD7遺伝子のコピー数変化を除外した。CHD7変異が見つからなかった疾患が疑われる54例の患者のうち、multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)解析で検出されたのは1例(1.9%)のみで、エクソン13～38を包含する部分欠失である大きなCHD7遺伝子変化が認められた。
CHARGE症候群の2世代フィンランド人家系の3人において、Vuorelaら(2008)はCHD7遺伝子(608892.0017)にナンセンス変異を同定した。
散発性CHARGE症候群におけるCHD7突然変異の親の起源を明らかにするために、Pauliら(2012)は、13家系において検出されたCHD7突然変異付近の情報的なエキソンまたはイントロン多型を同定し、CHD7突然変異と罹患児における多型との連鎖解析を行った。13家系中12家系において、突然変異は父系対立遺伝子(92.3%)に影響した。すべての突然変異型について、突然変異の父方起源が見つかった。
貧血を伴うまたは伴わない低ゴナドトロピン性性腺機能低下症5
Kimら(2008)は、Kallmann症候群または正常型低ゴナドトロピン性性腺機能低下症(HH5; 612370)患者197例を対象にCHD7遺伝子を解析し、散発性患者7例、KS患者3例およびnIHH患者4例にそれぞれ7個のヘテロ接合性突然変異を同定した(例えば、608892.0012-608892.0015)。突然変異のうち2つは、CHARGE症候群の患者で以前に発見されていた(608892.0012および608892.0013参照)。Kimら(2008)は、CHD7の突然変異による正常型IHHとKallmann症候群の両方が、CHARGE症候群の軽度の対立遺伝子変異であると結論した。
特発性側弯症に対する感受性との関連の可能性
CHD7遺伝子の変異と特発性側弯症(IS3、608765参照)との関連の可能性については、608892.0009を参照のこと。
小細胞肺がんに対する感受性との関連の可能性
Pleasanceら(2010)は、タバコ喫煙に関連する突然変異負荷を探索するために、小細胞肺癌細胞株、NCI-H209の配列を決定した。計22,910個の体細胞置換が同定され、そのうちコードエキソンは134個であった。複数の突然変異シグネチャーは、タバコ煙中の発がん物質のカクテルと、特定の塩基および周囲の配列状況に対するそれらの傾向を証明する。転写共役修復と第二の、より一般的な発現連鎖修復経路の効果が明らかであった。Pleasanceら(2010)は、CHD7のうち3～8番目のエキソンをフレームで重複するタンデム重複と、PVT1(165140)-CHD7融合遺伝子を保有する別の2系統を同定し、CHD7が本疾患において再び再構成される可能性を示した。
口唇裂・口蓋裂との関連の可能性
Felixら(2006)はCHARGE症例9例を対象にCHD7のコード領域を解析し、5個の変異を同定したが、そのうち4個は新規であった。同博士らは、アイオワ州およびフィリピンの集団、ならびにマッチさせた対照からの非症候群性裂開症例における選択されたCHD7エキソンの配列を決定した。非症候性口唇・口蓋裂症例では有意と思われる変異は認められなかった。アイオワ州とフィリピンの878の非症候性口唇裂/口蓋裂症例‐親三つ組を用いたCHD7遺伝子の3つのSNPの関連解析では、有意な過剰伝播は示されなかった。Felixら(2006)は、CHD7の突然変異は単独の裂け目では一般的ではないと結論づけ、CHD7が非症候性裂け目の修飾因子として作用しうるという最小限の証拠を見出した。
確定がまだな関連症状
D’Alessandroら(2016)は、房室中隔欠損(AVSD; 606215参照)を有する非血縁発端者81例を対象に、全エクソーム配列決定を行い、AVSDと生物学的に強い関連性を有する112の遺伝子の包括的セットにおける潜在的原因変異体を同定した。対照と比較して、稀で稀な損傷変異体の有意な濃縮が遺伝子セットで同定された(オッズ比(OR)1.52;95%信頼区間(CI)、1.35～1.71; p = 4.8 x 10(-11))。この濃縮は、ファロー四徴症を伴うAVSDを伴わないコホートと比較して、AVSD発端者に特異的であった(OR 2.25; 95% CI、1.84-2.76; p = 2.2 x 10(-16))。症候群関連遺伝子CHD7を含む6つの遺伝子は、AVSDにおける稀な変異体に富んでいた。9人のAVSD発端者(11.1%)は、Exome Variant Serve(EVS)の対照の5.0%と比較して、CHD7では稀な非同義変異体を有していた(OR 2.3; p = 0.04)。いくつかのミスセンス変異は新規または例外的に稀であった。いずれも保存されており、損傷性が予測された。D’Alessandro et al. (2016)は、症候群関連遺伝子を含むAVSDに生物学的に関連性の強い遺伝子の変異が、単独の心疾患を有する患者であっても、AVSDに寄与しうると結論した。
動物モデル
Bosmanら(2005)は、N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)変異誘発により作製した9系統のマウスにおいてChd7変異を同定した。CHARGE症候群に罹患した臓器では、マウスの初期発生において、眼、嗅上皮、内耳、血管系を含むChd7の広範な発現が認められた。ヘテロ接合体変異マウスを詳細に検査したところ、口蓋裂、脈絡膜閉鎖、心臓の中隔欠損、出血、出生前死亡、外陰部および陰核欠損、乾性角結膜炎など、浸透度が低下した一連の欠損が明らかになった。これらの欠損の多くはCHARGE症候群の特徴に類似していた。
Laymanら(2009)は、Chd7+/マウスに臭気誘発性嗅電図反応の消失が認められたことから、嗅覚の低下は機能不全の嗅上皮によるものであることを示唆している。Chd7発現は基底きゅう覚上皮神経幹細胞で高く、成熟きゅう覚ニューロンでダウンレギュレートされた。Chd7+/マウスは、明らかに正常な機能繊毛および支持細胞にもかかわらず、小さな嗅球、嗅覚ニューロンの減少、および無秩序な上皮の超微細構造を示した。成熟Chd7+/嗅上皮における神経幹細胞の増殖および嗅覚ニューロンの再生の有意な減少は、神経発生の調節におけるChd7の重要な役割を示唆した。
Melicharekら(2010)は、Chd7のショウジョウバエのホモログである’kismetが、発生中のハエの中枢神経系における適切な軸索の剪定、誘導、伸長に必要であることを示した。キスメット発現が低下したハエは、神経解剖学的構造の欠陥に加えて、記憶および運動機能、CHARGE症候群患者で観察される症状と一致する表現型の欠陥を示した。
「whirligig」(whi)マウスは、ENUスクリーニングで得られ、Chd7遺伝子のエクソン11にヘテロ接合性c.2918G−A遷移を有し、早期終止コドン(trp973からter; W973X)を生じる。heterozygous whi/+マウスはCHARGE症候群患者と同様の表現型を呈するのに対し、homozygous whi/whi胚は胎生10.5日後すぐに死亡する(E10.5) (Bosmanら、2005)。ゲノムワイドマイクロアレイ発現解析を用いて、Schulzら(2014)は、whi/whi胚と野生型胚の間で発現に2倍以上の差を示す98の遺伝子を同定した。誤って調節された遺伝子の多くは、セマフォリン(例えば、Sema3a、603961)およびエフリン受容体(例えば、Epha3、179611)を含む、神経冠細胞および軸索誘導に関与していた。
対立遺伝子変異体(17の選択例):
アレル・バリアント(17):
.0001 CHARGE症候群
CHD7, ILE1028VAL
CHARGE症候群を有する女性患者(214800)において、Vissersら(2004)は、CHD7遺伝子のエクソン12におけるヘテロ接合性3082A−G転移を記載し、これは、ile1028−to−val (I1028V)変異を生じた。欠損、発育・発育遅延、半規管無形成を認めた。変異はde novoであった。
.0002 CHARGE症候群
CHD7, LEU1257ARG
CHARGE症候群を有する女性患者(214800)において、Vissersら(2004)は、leu1257−to−arg (L1257R)突然変異を引き起こしたCHD7遺伝子のエクソン15におけるヘテロ接合性3770T−Gトランスバージョンを記載した。欠損症、発育発育遅延、性器形成不全、難聴を含む耳異常、半規管無形成を認めた。de novo変異であることが示された。
.0003 CHARGE症候群
CHD7, TYR1806TER
CHARGE症候群(214800)の女性患者において、Vissersら(2004)は、CHD7遺伝子のエクソン26における5418C−Gトランスバージョンによって引き起こされるヘテロ接合性de novo突然変異、tyr1806−to−ter (Y1806X)を見出した。心奇形、舞踏病閉鎖、発育発育遅延、性器形成不全、耳奇形を認めたが、欠損や口唇・口蓋裂は認めなかった。
.0004 CHARGE症候群
CHD7, IVS26AS, G-A、-7
rs398124321gnomAD:rs398124321RCV000176678…
CHARGE症候群の男性患者(214800)において、Vissersら(2004)はCHD7遺伝子にde novoヘテロ接合性スプライス部位突然変異、IVS26-7G-Aを見出した。欠損、心奇形、発育発育遅延、性器形成不全、耳異常、口唇・口蓋裂を認めたが、脈絡肛門閉鎖は認めなかった。
.0005 CHARGE症候群
CHD7, TRP2332TER
CHARGE症候群を有する軽度に罹患した女児(214800)において、Lalaniら(2006)は、CHD7遺伝子のエクソン33においてtrp2332−to−stop (W2332X)突然変異を見出した。この小児は、CHARGEの合併症により生後6ヵ月で死亡し、組織サンプルが入手できなかった兄弟を有していた。両親は症状がなかった。親の生殖細胞系モザイク現象が疑われた。
.0006 CHARGE症候群
CHD7, ARG2319SER
Lalaniら(2006)は、母親および娘が軽度のCHARGE症候群(214800)を有し、CHD7遺伝子のエクソン33にarg2319−to−ser (R2319S)突然変異を有する家系を記載した。
.0007 CHARGE症候群
CHD7, GLU1271TER
.0008 CHARGE症候群
CHD7, 1-BP INS, 5752A
一卵性双生児姉妹において、Jongmansら(2006)は、CHD7遺伝子のエクソン29における1bp挿入(5752dupA)を同定し、thr1918でフレームシフトを引き起こすと予測された。同胞1例は左心低形成症候群と両側性脈絡肛門閉鎖症の合併により生後29時間で死亡し、気管食道瘻と典型的なCHARGE耳を有したが、欠損症は認めなかった。他の同胞は12歳時に診察され、その時点で彼女は年代の4歳後に機能しており、低身長と不安定な歩行を有することが指摘された。彼女は、手術を必要とする大きな動脈管開存症で生まれ、両側の脈絡肛門閉鎖を補正するために複数の処置を必要とした。6歳まで胃瘻造設術を受けた。重度の両側性難聴、外耳異常、両側性網脈絡膜欠損症を有していた。
.0009 再分類-意義不明の変異型
CHD7, A-G (rs4738824)
rs4738824gnomAD:rs4738824RCV000002108
この変異体は、以前はSCOLIOSIS, IDIOPATHIC, SUSCEPTIBILITY TO, 3と題されていたが、Tilleyら(2013)の知見に基づいて再分類されている。
特発性側弯症(IS3, 608765参照)に対する感受性の根底にある遺伝子を検索するため、Gaoら(2007)は52家系のコホートを確認し、ゲノムワイドスキャンによる研究を実施したところ、8q12遺伝子座と関連して連鎖の証拠が得られた(多点lod = 2.77; p = 0.0028)。この領域におけるさらなるマッピングは、CHD7遺伝子のエキソン2～4を中心とする疾患関連ハプロタイプの有意な証拠を示し、これは複数の発生異常のCHARGE症候群と関連している。特発性側弯症の罹患発端者25例(IS3, 608765参照)および親対照44例において、Gaoら(2007)は、尾型(cdx)転写因子結合部位を破壊すると予測されたCHD7遺伝子のイントロン2のAからGへの変化である一塩基多型、SNP rs4738824を同定した。このSNPのAヌクレオチドは9種類の脊椎動物種にわたって完全に保存されているようである。本研究の残りの27家系において、Gaoら(2007)はG対立遺伝子の有意な過剰伝達を見出し、これは罹患した子孫への尾型(cdx)転写因子結合部位を破壊すると予測された(p = 0.005)。
Tilleyら(2013)は、家族性特発性側弯症のヨーロッパ系の244家系において、CHD7遺伝子の22の一塩基多型について、モデル非依存的な連鎖解析と関連の検定を行った。連鎖解析により、わずかに有意な3つの結果が同定された。しかし、それらの結果はCHD7遺伝子との関連性の検定では有意ではなかった(p<0.01)。さらに、サンプルとGaoら(2007)の関連性の検定結果のメタアナリシスからは、有意な結果(p<0.01)は認められなかった。
.0010 CHARGE症候群
CHD7, DELエキソン8-12
CHARGE症候群(214800)の13歳の日本人女児において、Udakaら(2007)はCHD7遺伝子のde novoヘテロ接合性10.4-kb欠失を同定し、イントロン7および12内に切断点を有するエキソン8～12を包含し、機能的に重要なクロモドメイン、SNF2ドメイン、およびヘリカーゼドメインを欠く切断型蛋白質を引き起こすことが予測された。著者らは、これがCHD7においてエキソン欠失が立証された最初のCHARGE患者であると述べた。
.0011 CHARGE症候群
CHD7, GLY2108ARG
軽度のCHARGE症候群(214800)を有する2つの無関係な家系の罹患個体において、Jongmansら(2008)は、CHD7遺伝子のエクソン31におけるヘテロ接合性6322G−A遷移を同定し、gly2108からarg (G2108R)への置換をもたらした。両家系で親から子への伝播が認められ、常染色体優性遺伝と一致した。1家系では母親は異形耳、右側難聴、半規管形成不全、認知発達正常のみであったが、娘は耳異常、片側難聴、肺狭窄、右側両腎系を有していた。第2家系では、母親は1耳の軽度の構造異常のみであったが、両息子は他の臓器病変を伴い、より重度の特徴を示した。Jongmansら(2008)は、家族内表現型の変動に注目し、G2108R突然変異が正常な受胎能を有する比較的軽度の表現型を付与すると結論付けた。
.0012 CHARGE症候群
狭心症を伴わない低ゴナドトロピン性性腺機能低下症5
CHD7, SER834PHE
2人の兄弟では、非血縁のフランス人親から生まれた非定型CHARGE症候群(214800)と診断された一方、Delahayeら(2007)は、CHD7遺伝子のエキソン8における2501C−T移行のヘテロ接合性を同定し、高度に保存された残基で血清834−phe(S834F)置換を生じた。この突然変異は母親にも認められ、彼女の子供の奇形の同定後にのみ調査され、その後非定型CHARGE症候群と診断された。この突然変異は、罹患していない家系員4人、または他の患者または両親由来の300本の染色体には認められなかった。
正常性腺刺激ホルモン低下性性腺機能低下症(HH5; 612370)、口唇裂、および停留精巣を有する男性患者において、Kimら(2008)は、CHD7遺伝子のDNA結合クロモドメイン1におけるS834F突然変異のヘテロ接合性を同定した。他に罹患した家族や近親者はいなかった。突然変異は対照180例では認められなかった。
.0013 CHARGE症候群
低ゴナドトロピン性性腺機能低下症5、狭心症を含む
CHD7, IVS6, G-C、+5
CHARGE症候群(214800)の「比較的軽度」の症状を呈した兄弟2例において、Jongmansら(2008)は、CHD7遺伝子のIVS6におけるスプライス部位トランスバージョン(2442+5G-C)のヘテロ接合性を同定した。男児はそれぞれ7歳と4歳で、軽度の精神遅滞、小陰茎症、両側停留精巣があり、母親によるとにおいの感覚はなかった。バランス障害の既往があり、両者とも自閉症スペクトラム障害陽性であった。高齢男児は重度の両側難聴を有し、若年者は右側重度および左側軽度難聴を有し、両側口唇/口蓋裂も有していた。この突然変異は母親には見つからず、父親は解析に利用できなかった。ハプロタイピングは、この突然変異が父親の対立遺伝子に生じたことを示した。両親ともCHARGE症候群の臨床的特徴はなかった。この突然変異は600の健常対立遺伝子では認められなかった。
Kimら(2008)は、軽度の感音難聴と口唇口蓋裂を併発したKallmann症候群のトルコ人女性(HH5; 612370)において、CHD7遺伝子にde novo IVS6+5G-C transversionを同定した。RT‐PCR分析は、突然変異がヒストン尾部と相互作用することが知られている進化的に保存された領域であるCHD7のクロモドメイン1における66アミノ酸のうち22アミノ酸のフレーム内欠失をもたらすことを明らかにした。この突然変異は、トルコの対照群96例または他の対照群180例では認められなかった。
.0014 狭心症を伴わない低ゴナドトロピン性性性腺機能低下症5
CHD7, IVS8, G-A、+5
rs202143667gnomAD:rs202143667RCV000030871
正常型低ゴナドトロピン性性腺機能低下症(HH5; 612370)で他に異常のないトルコ人男性において、Kimら(2008)は、CHD7遺伝子のスプライス部位転移(IVS8+5G-A)のヘテロ接合性を同定し、エキソン8のスキッピングを生じ、残基849でフレームシフトとその後の早期終止コドンを引き起こした。C末端の70%以上のこの切断は、第1のクロモドメインの約半分と第2のクロモドメインの全てを含み、蛋白質を非機能性にすると予測された。他に罹患した家族や近親者はいなかった。この突然変異は、トルコの対照群96例または他の対照群180例では認められなかった。
.0015 ANOSMIAを伴う低ゴナドトロピン性性腺機能低下症5
CHD7, HIS55ARG
rs121434345gnomAD:rs121434345RCV000002116
Kim et al. [2008]は、Kallmann シンドローム(HH5; 612370)と他の奇形のない男性患者において、CDH7遺伝子のエクソン2の164A-G移行を確認し、その結果、高度に保存された残余で、his55-to-arg (H55R)代替をもたらした。他に罹患した家族や近親者はいなかった。突然変異は対照180例では認められなかった。
.0016 CHARGE症候群
CHD7, 1-BP INS, 8682T
CHARGE症候群(214800)および右単指症を有する11か月齢の男児において、Van de Laarら(2007)は、CHD7遺伝子のエキソン38における1bp挿入(8682inst)についてのヘテロ接合性を同定し、このタンパク質の早期終結を生じると予測された。右側単指は尺骨形成不全を伴い、小型、方形、低セット耳、左停留精巣、小陰茎、二重出口右室、大出口心室中隔欠損、異形成三尖弁、肺動脈狭窄、心房中隔欠損II型からなる先天性心奇形も認めた。生後1週時に重度の両側難聴が検出され、脳スキャンでは半規管の両側欠損、左前庭蝸牛脳神経の低形成、右脈絡肛門閉鎖、小粘膜下口蓋裂が認められた。運動発達は遅延し、11か月齢では支持なしで座ることができなかった。
.0017 CHARGE症候群
CHD7, GLN1599TER
rs267606724gnomAD:rs267606724RCV000002118…
Finnish family with CHARGE syndrome (214800)の3メンバーにおいて、Vuorelaら(2008)は、CHD7遺伝子のエクソン21における4795C−T遷移を同定し、gln1599−to−ter (Q1599X)置換をもたらした。男児発端者と2回目の妊娠の男児胎児は、CHARGE症候群に一致する他の特徴に加えて、両方とも嗅球が欠如していた。生後3か月で死亡した男児は、右側外観葉と正中胆囊の有意な対称性を伴う肝臓の顕著な異性、ならびに肝外胆管閉塞と腸の著明な低回転も有していた。末梢血リンパ球および頬細胞に変異が認められた父親は、左側伝音難聴、異形成、カップ状右外耳、顔面がやや非対称、右眼の非特異的変性網膜病変を伴うごく軽度の所見を有していた。父親と兄は突然変異を保有しておらず、父親にde novoに突然変異が生じたことが示唆され、兄も軽度の非対称性難聴と軽度の異形成左外耳を有していた。
リファレンス
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