疾患概要
CHD7遺伝子の変異が原因で起こるCHARGE症候群は、身体の多様な部位に影響を及ぼす複雑な疾患です。CHARGEという名称は、この障害が示す特徴的な症状から来ており、コロボーマ（眼の異常）、心臓障害、鼻後孔閉鎖症、成長遅延、生殖器異常、耳の異常を指します。これまでに600以上の異なるCHD7遺伝子の変異が同定されており、これらは遺伝子のさまざまな部分で発生しています。
これらの変異の大部分は、早期に分解されたり機能しないCHD7タンパク質の産生につながり、これによりクロマチンリモデリングと遺伝子発現の正常な制御が妨げられます。クロマチンリモデリングはDNAの包装を変更し、遺伝子が転写機械にアクセスしやすくするプロセスです。この過程が乱れることで、胚発生中の遺伝子発現パターンが変化し、最終的にCHARGE症候群のさまざまな徴候や症状を引き起こします。
CHARGE症候群においては、CHD7タンパク質の不足が、特に発達中の器官の形成や機能に重要な役割を果たしている遺伝子の調節を乱すことで、患者が経験する多様な症状の原因となっていると考えられています。この理解は、CHARGE症候群の診断、治療、および管理において重要な意味を持ちます。
CHARGE症候群は複数の器官に影響を及ぼす遺伝的障害で、その名前はコロボーマ（Coloboma）、心臓障害（Heart defects）、後鼻孔閉鎖（Atresia of the choanae）、成長障害（Growth retardation）、生殖器異常（Genital abnormalities）、耳の異常（Ear abnormalities）の頭文字を取って名付けられました。この症候群は、これらの特徴をいくつか、またはすべてを持つことが特徴であり、症状の重さは個人によって大きく異なります。
コロボーマは、眼球の一部に隙間や穴がある状態で、片目または両目に影響を及ぼすことがあります。これは視力に影響を与え、場合によっては重度の視力障害を引き起こすことがあります。心臓障害は様々な形で現れ、生命に影響を及ぼすこともあります。後鼻孔閉鎖は、鼻腔が狭くなっているか完全に閉塞している状態で、これにより呼吸困難が引き起こされます。
成長障害は、身長や体重の増加が遅れることを意味し、生殖器異常は性的発達に影響を及ぼします。男性では小陰茎や停留睾丸が見られることが多く、女性では外性器の異常が比較的少ないですが、思春期の発現に遅れが見られることがあります。耳の異常には、外耳の形状異常や中耳、内耳の障害が含まれ、これが聴覚障害の原因となり得ます。
CHARGE症候群には、これらの主要な特徴の他にも軽微な特徴があり、心臓欠陥、成長の遅れ、運動技能の発達遅れ、口唇裂や口蓋裂が含まれます。気管食道瘻は食道と気管の間の異常な接続で、食事時の合併症を引き起こす可能性があります。顔貌に関しては、四角い顔や顔面非対称性などの特徴が見られます。
認知機能は、正常な知能から重度の学習障害まで幅広く、個人差が大きいです。CHARGE症候群の患者は、腎臓の異常、免疫系の問題、脊椎の異常な湾曲（側弯症や後弯症）、手足の異常（多指症や乏指症、内反足）など、他にも多くの医学的課題に直面する可能性があります。
CHARGE症候群の診断は、これらの特徴的な症状の組み合わせに基づいて行われ、遺伝的検査によってCHD7遺伝子の変異の存在を確認することができます。治療は、特定の症状に対処するための支持療法が中心であり、患者とその家族に対する包括的なケアが必要とされます。
CHARGE症候群は、染色体8q12上のCHD7遺伝子（608892）のヘテロ接合体変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、このため、この項目には数字記号（#）が使用されています。この症状は、顔面の特徴、心臓障害、鼻後孔閉鎖症、成長遅延、生殖器異常、耳の異常など、多岐にわたる臨床的特徴を持ちます。
一方、Kallmann症候群（HH5; 612370）は、CHARGE症候群とは異なるが、一部の表現型が重複する対立遺伝子疾患です。Kallmann症候群は、無嗅覚または嗅覚低下を伴う性腺機能低下症（性腺刺激ホルモンの分泌不全による）を特徴とします。この疾患も遺伝的要因によって引き起こされることがあり、その中にはCHD7遺伝子の変異が関与するケースも含まれています。これにより、CHD7遺伝子の変異は、異なる臨床的表現を持つ複数の疾患に影響を及ぼす可能性があることを示唆しています。
臨床的特徴
CHARGE症候群の臨床的特徴は多岐にわたり、顔面神経麻痺、口蓋裂、嚥下障害もよく見られます。この症候群は1979年に初めて記述され、その後の研究で、CHARGE症候群は認識可能な奇形のパターンを示す真の症候群であることが明らかにされました。さらに、心臓手術や入院が行動上の問題に対する保護因子となる可能性があり、これらの介入によって患者の生活の質が向上することが示唆されています。
また、CHARGE症候群の診断基準には、半規管形成不全と無脳症が非常に予測的であり、これらを主要な診断基準に追加することが提案されています。遺伝的要因の役割も強調されており、de novo優性突然変異や微視的な染色体再配列が関与している可能性があります。
この症候群の管理には、心臓異常、耳の異常、成長と発達の遅延など、多岐にわたる医療ニーズに対応する包括的なアプローチが必要です。遺伝カウンセリングも重要な役割を果たし、家族内変動性や親から子への変異伝達の可能性についての理解を深めることが求められます。
その他の特徴
Van de Laarら（2007年）とAlazamiら（2008年）の研究は、CHARGE症候群患者における四肢の異常に注目しました。特に、Van de Laarらは、四肢の重度の異常を持つCHARGE症候群の患者を報告し、四肢欠損を症候性に加えるべきであると提案しました。Alazamiらは、四肢の異常が確認されたサウジアラビアの患者を報告し、母親がシプロフロキサシンに暴露されていたことが表現型に影響を与えた可能性があることを示唆しました。
Burkitt Wrightら（2009年）は、四肢の異常を伴うCHARGE症候群の女児を報告し、彼らの報告とVan de Laarら（2007年）の報告から、CHARGE症候群は四肢異常を有することが示唆され、四肢欠損を症候性に加えるべきであると指摘しました。これらの患者は、従来のCHARGE症候群の特徴に加えて、四肢の欠損や異常が見られることがあり、これらの特徴がCHARGE症候群の診断基準に含められるべきであると提案しています。
これらの研究は、CHARGE症候群の臨床的特徴と遺伝的背景の多様性を示しており、疾患の理解を深めることでより適切な診断と管理につながることを示唆しています。
マッピング
遺伝
ただし、まれに、罹患者が罹患した親から突然変異を受け継ぐケースもあります。この場合、親も同じ突然変異を持っており、症状がある程度似ている可能性があります。しかし、CHARGE症候群の表現型は大きく異なることがあるため、親が比較的軽度の症状を持つ一方で、子供がより重篤な症状を示すこともあります。
CHARGE症候群のその他の遺伝パターンについては、現在のところよくわかっていません。CHD7遺伝子以外にも関与する可能性のある他の遺伝子や環境因子があるかもしれませんが、これについてはさらなる研究が必要です。遺伝的相談は、家族歴がある場合や将来子供を持つことを考えている個人にとって重要なリソースとなります。
以下の研究は、CHARGE症候群の遺伝学とその複雑な遺伝メカニズムに関する貴重な洞察を提供しています。
Tellierら (1996) の研究は、CHARGE症候群の患者の出生時における父親の平均年齢が対照群と比較して有意に高いと報告しました。これは、優性突然変異や微妙な染色体異常の関与を示唆しています。母親の年齢には差がなかったことから、特に父親の年齢が遺伝子変異に影響を与える可能性があることを示唆しています。
Lalaniら (2006) は、CHARGE症候群の家族性症例を含む5血統を報告し、特定のCHD7変異が家族内で確認されたことを示しました。これには、一卵性双生児や軽症の母から娘への遺伝が含まれます。これは、CHD7遺伝子変異が遺伝する方法と、遺伝子の性腺モザイクが関与する可能性があることを示唆しています。
Jongmansら (2008) の報告では、CHARGE症候群の非血縁家族で同じCHD7遺伝子の突然変異が見られ、一部の家族では親から子への明らかな伝播が観察されました。また、表現型のばらつきが大きいこと、および親が変異を持っているにもかかわらず臨床的には罹患していないケースがあることが示されました。
Pauliら (2012) による研究は、散発性CHARGE症候群の場合、CHD7変異が主に父方から来ることを示しました。これは、変異の父方起源がすべての変異型で認められ、これにより遺伝子変異の起源を理解する上で重要な情報が提供されました。
これらの研究結果は、CHARGE症候群の遺伝的背景が非常に複雑であることを示しています。特に、新たな（de novo）変異、家族内での変異の伝播、性腺モザイクなど、多様な遺伝的現象が関与していることがわかります。また、父親の年齢が変異の発生に影響を与える可能性があり、特に散発性のケースでは父方からの変異が顕著であることが示されています。これらの知見は、遺伝カウンセリングや将来の研究の方向性において重要な意味を持ちます。
頻度
CHARGE症候群の症状は非常に多様で、患者によって異なる症状が見られます。このため、診断は時として困難であり、遺伝子検査による確認が必要となることが多いです。この症候群の管理と治療は、特定の症状に焦点を当て、多職種間のアプローチを要することが一般的です。早期介入と適切なサポートにより、患者の生活の質を向上させることが可能です。
原因
CHD7遺伝子の変異は、通常、異常なCHD7タンパク質の早期分解につながり、これによりクロマチンリモデリングと遺伝子発現の調節が乱れ、結果的にCHARGE症候群の多様な徴候や症状が引き起こされると考えられています。これらの徴候や症状には、心臓欠陥、聴覚障害、発達遅延などが含まれることが多いです。
さらに、CHARGE症候群のすべての患者がCHD7遺伝子の変異を持っているわけではありません。ごく少数の患者は、CHD7遺伝子以外の原因によるものであり、これは他の未同定の遺伝子変異が関与している可能性を示唆しています。これらのケースは、病気の原因となる潜在的な遺伝的多様性を示しており、さらなる研究によって新たな遺伝子の関与が明らかになる可能性があります。
CHARGE症候群に対する理解を深めるためには、遺伝子の変異だけでなく、これらの変異が発達過程においてどのように作用するかを理解することが重要です。また、CHD7遺伝子以外にも症候群に影響を与える可能性のある他の遺伝子や因子に関する研究が必要です。
診断
Verloesは、CHARGE症候群の診断基準として3大徴候（コロボーマ、咽頭閉鎖症、半規管異常）と5小徴候（菱脳異常、視床下部-後葉機能障害、外耳/中耳奇形、縦隔内臓奇形、精神遅滞）を提案しました。これらの基準は、CHARGE症候群の診断プロセスをガイドするための重要な指標となります。
Blakeらは、CHARGE症候群の臨床診断における重要な基準として、脳神経の関与、コロボーマ、咽頭閉鎖症、および特徴的な耳の異常を挙げています。これらの基準は、CHARGE症候群の診断に不可欠な要素であり、症状の有無を評価する際の基準となります。
これらの研究は、CHARGE症候群の診断において、特定の奇形の組み合わせが重要であることを示しており、症候群の定義と診断基準の明確化に貢献しています。これにより、患者の適切な評価と管理が可能になり、CHARGE症候群に対する理解が深まります。
治療・臨床管理
病因
Bajpaiら（2010年）による研究では、CHD7遺伝子がヒトとXenopus（ツメガエル）の多能性遊走神経堤細胞の形成に必須であることが示されました。神経堤細胞は、頭蓋顔面の骨や軟骨、末梢神経系、色素沈着、心臓構造など多様な組織や器官の発達に重要な役割を果たします。CHD7は、SOX9、TWIST、SLUGなど神経堤転写回路の活性化に必要であり、この過程を制御しています。CHD7とPBAF（クロマチンリモデリング因子）の相互作用により、神経堤遺伝子の発現と細胞の移動が促進されることが確認されました。
Van Nostrandら（2014年）の研究では、腫瘍抑制タンパク質p53の異常な活性化がCHARGE症候群の特徴的な表現型を引き起こすことが示されました。特に、p53の安定化変異体を発現するマウスモデルでは、コロボーマ、内耳・外耳奇形、心臓流出路欠損、頭蓋顔面欠損などCHARGE症候群に特徴的な多くの表現型が再現されました。CHD7がp53の発現を負に制御し、CHD7欠損によってp53が活性化されることも確認されました。p53のヘテロ接合体欠損がCHD7欠損マウスの表現型を部分的に救済することから、CHD7欠損による表現型にp53が寄与していることが示唆されました。
これらの研究は、CHARGE症候群の病態形成におけるCHD7の役割と、クロマチンリモデリングおよびp53経路の関与を示しています。これにより、CHARGE症候群の分子的基盤の理解が深まり、将来的には新たな治療戦略の開発につながる可能性があります。
細胞遺伝学
Kushnickら(1992) は、CHARGE症候群関連の所見と生殖腺欠如を持つ女児で、ZFY遺伝子の欠如を報告しました。これは性染色体に関連した特異的なケースを示唆しています。
Emanuelら(1992) による研究では、CHARGE症候群患者の一部に22q11.2領域の微小欠失が存在することが確認されました。この領域の欠失は、心臓脈管顔面症候群や孤立性円錐心臓奇形とも関連しており、これらの疾患間で共通の遺伝的基盤があることを示唆しています。
Devriendtら(1998) は、22q11領域の亜顕微鏡的欠失に関連するCHARGE症候群の特徴を持つ女児を報告しました。このケースは、特定の遺伝的異常がCHARGE症候群の特定の臨床的特徴とどのように関連しているかを示しています。
Northら(1995) は、14q22-q24.3領域に逆位重複を持つ女児を報告し、この遺伝的異常がCHARGE症候群のいくつかの特徴と関連している可能性を示唆しました。これは、異なる染色体領域の異常がCHARGE症候群に関与することを示す例です。
Hurstら(1991) は、8番染色体の転座を持つCHARGE症候群の女児を報告しました。このケースは、染色体転座もCHARGE症候群の遺伝的背景の一部であることを示しています。
これらの研究は、CHARGE症候群が複数の遺伝的要因によって引き起こされる可能性があることを示しています。特定の遺伝的異常が症状の特定のパターンと関連している可能性がありますが、症候群の全体像を理解するためには、さらに多くの研究が必要です。これらの遺伝的要因の同定は、将来的に診断や治療の方法を改善するための鍵となります。
分子遺伝学
Vissersら（2004）の研究では、改良されたアレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)法を使用して、CHARGE症候群の患者2人に2.3MBのde novo重複微小欠失を発見しました。この領域に位置する遺伝子の塩基配列解析により、微小欠失を持たないCHARGE症候群の患者17人中10人にCHD7遺伝子の変異が検出され、ほとんどの罹患者における疾患の原因となっていることが示されました。
Lalaniら（2006）は、CHARGE症候群の臨床診断を受けた110人の患者においてCHD7遺伝子の塩基配列を解析し、58%に変異を検出しました。変異陽性群では心血管系の奇形、眼球のコロボーマ、顔面の非対称性がより一般的であり、多くの場合第7脳神経の異常が原因であることが示されました。
Jongmansら（2006）の研究では、CHARGE症候群を示唆する臨床的特徴を有する患者107人中69人にCHD7遺伝子の変異を同定しましたが、遺伝子型と表現型の間に一貫した相関は見られませんでした。これは、同一の遺伝的変異が異なる臨床像を引き起こす可能性を示唆しています。
Udakaら（2007）は、典型的なCHARGE患者において、DHPLCによるスクリーニングでは同定できなかったCHD7遺伝子のエクソン欠失を発見しました。これは、CHD7のエクソン欠失がCHARGE症候群の新たな原因であることを示しています。
これらの研究は、CHARGE症候群の遺伝学的基盤とその複雑性を理解する上で重要な進展を示しており、CHD7遺伝子の変異が症候群の原因であることを強調しています。また、これらの発見はCHARGE症候群の診断、管理、および治療戦略における遺伝子診断の重要性を示しており、個々の患者に対するパーソナライズドなアプローチの必要性を強調しています。
再分類されたバリアント
Lalaniらによる2004年の研究では、CHARGE症候群と関連すると考えられていたS703L変異（608166.0001）を、意義不明の変異として再分類しました。この変異は、Martinら（2001年）によって報告された、2番と7番染色体を含むde novo平衡転座を有するCHARGE症候群患者において特定されました。Lalaniらは、この患者の転座ブレークポイントをマッピングし、7q21.11上のブレークポイントから200kb以内に位置するセマフォリン-3E（SEMA3E）遺伝子を同定しました。
その後、SEMA3E遺伝子の変異についてCHARGE症候群患者をスクリーニングした結果、血縁関係のない患者においてde novo変異（S703L; 608166.0001）が発見されました。この変異は患者の両親や、民族的に一致した338本の対照染色体には見られなかったことから、変異は遺伝的には伝わらないde novo変異であることが示されました。しかし、この変異の臨床的意義は不明であり、CHARGE症候群との関連については再評価が必要とされています。
この研究は、CHARGE症候群における遺伝的要因の複雑さを示しており、特定の変異が疾患の発症にどの程度関与しているかを理解するためには、さらなる研究が必要であることを強調しています。また、変異の再分類は、遺伝的変異の臨床的意義を正確に評価することの重要性を示しています。
除外研究
Tellierら（2000年）の研究では、CHARGE症候群の診断基準を満たす34人の患者に対してPAX2遺伝子の解析が行われました。PAX2遺伝子は、発生過程で重要な役割を果たす遺伝子の一つであり、特に腎臓や眼、耳などの器官の発達に関与しています。CHARGE症候群は複数の器官に影響を及ぼすため、PAX2遺伝子が疾患の発症に関与している可能性が考えられました。
この研究で行われた解析には、PAX2遺伝子内の欠失を探すための2つの多型の利用と、ヌクレオチド変異を探すための12個のエクソンのSSCP（シングルストランドコンフォメーション多型）分析が含まれていました。しかしながら、疾患の原因となる変異は同定されず、その結果、PAX2遺伝子の変異がCHARGE症候群の一般的な原因ではないことが示唆されました。
この研究結果は、CHARGE症候群の遺伝的背景が複雑であることを示しており、PAX2遺伝子だけではなく、その発現パターンやPAX2の下流標的およびエフェクターもCHARGE症候群の発症に関与している可能性があることを示唆しています。この発見は、CHARGE症候群のさらなる遺伝的解析や候補遺伝子の同定に向けた研究の方向性を示しています。このような研究は、CHARGE症候群のより深い理解につながり、将来的にはより効果的な診断方法や治療戦略の開発に寄与する可能性があります。
集団遺伝学
カナダで行われた全国サーベイランス調査によると、CHARGE症候群の全国発生率は出生10万人に3.5人と報告されました（Issekutzら、2005）。しかし、ニューファンドランド、ラブラドール、および大西洋諸州などの特定の地域では、出生8,500人に1人と、国平均よりもはるかに高い発生率が観察されました。この地域差は、遺伝的、環境的要因、あるいはその両方の影響を受ける可能性があり、CHARGE症候群の疫学研究においてさらなる調査が必要であることを示唆しています。
これらの発見は、CHARGE症候群の診断、管理、および家族への遺伝カウンセリングにおいて重要な意味を持ち、特定地域における高い発生率は地域医療提供者に対する意識を高める必要があることを強調しています。また、これらの地域における出生前スクリーニングや公衆衛生戦略に影響を与える可能性があります。
動物モデル
Laymanら（2009年）は、Chd7 +/-マウスにおいて嗅覚誘発のエレクトロオルファクトグラム反応が消失していることから、嗅覚の低下が嗅上皮の機能不全によるものであることを示しました。Chd7の発現は基底嗅上皮神経幹細胞で高く、成熟嗅覚ニューロンでは低下しており、嗅球が小さく嗅覚ニューロンが減少していることが確認されました。
Gageら（2015）は、条件付き組織特異的Chd7マウス変異体を作製し、眼球形態形成初期における神経外胚葉と表面外胚葉におけるCHD7機能の相対的な寄与を調べました。CHD7の欠損が眼球形態の著しい変化を引き起こすことが示され、視神経裂孔の閉鎖は神経外胚葉内のChd7遺伝子の用量に依存していることが示唆されました。
これらの動物モデルを用いた研究は、Chd7遺伝子が発達中の多くの組織で重要な役割を果たしており、その変異がCHARGE症候群のさまざまな特徴を引き起こす可能性があることを示しています。
歴史
Davenportら(1986)とMetlayら(1987)による家族性CHARGE症候群の報告は、この症候群の遺伝的性質についてさらなる議論を呼び起こしました。彼らの報告は、症候群の理解を深める上で重要な寄与をしましたが、後の研究により、CHARGE症候群は主にCHD7遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体優性の疾患であることが明らかにされました。
このように、初期の研究ではCHARGE症候群の遺伝的背景についての理解が限られており、症候群の分類や診断基準も現在とは異なっていました。AbruzzoとEricksonの報告がX連鎖障害であると判明した症候群は、現在ではCHARGE症候群とは別の症状群として認識されています。このように、過去数十年にわたる研究によって、CHARGE症候群についての理解は大きく進歩し、遺伝子レベルでの詳細な分析が可能になりました。これにより、正確な診断、遺伝カウンセリング、および患者とその家族へのサポートが向上しています。
疾患の別名
HALL-HITTNER SYNDROME; HHS
CHARGE association
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
