この記事の筆者：仲田洋美（医師）
Wolfram症候群遺伝子検査（包括的NGSパネル）｜ミネルバクリニック
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Wolfram症候群とは
Wolfram症候群（ウォルフラム症候群）は、DIDMOAD症候群とも呼ばれる極めて稀な遺伝性疾患です。若年発症の糖尿病と視神経萎縮を主徴とし、尿崩症（Diabetes Insipidus）、視神経萎縮（Optic Atrophy）、難聴（Deafness）を高率に合併することから、これらの頭文字をとってDIDMOAD症候群とも呼ばれています。
本疾患は主に常染色体劣性遺伝形式をとりますが、WFS1遺伝子の特定の変異では常染色体優性遺伝を示す場合もあります。日本での有病率は100万人に1人程度と推測されており、男女差はありません。主要な原因遺伝子としてWFS1遺伝子とCISD2遺伝子が同定されており、日本人の患者では約60％にWFS1遺伝子変異が認められます。
Wolfram症候群は指定難病（難病指定233）および小児慢性特定疾病に認定されており、適切な遺伝学的検査により原因を特定することで、患者さんとご家族にとって重要な医学的情報を提供できます。本疾患は進行性の経過をたどり、多臓器障害を呈するため、早期診断と適切な管理が極めて重要です。
1型と2型の違い
Wolfram症候群は原因遺伝子によって1型と2型に分類されます。当検査では、両方の型の原因遺伝子を対象としています。
1型（WFS1）：WFS1遺伝子変異
WFS1遺伝子はウォルフラミン（wolframin）というタンパク質をコードしています。このタンパク質は小胞体膜に存在し、小胞体ストレスおよび小胞体ストレス応答に関与します。また、膵β細胞ではインスリン分泌顆粒にも多く存在し、顆粒内の酸性化維持に重要な役割を果たしています。
1型は最も頻度が高く、日本人患者の約60％がWFS1遺伝子変異によるものです。WFS1遺伝子変異には2つの遺伝形式があります：
常染色体劣性遺伝型（古典型Wolfram症候群）：
ホモ接合体または複合ヘテロ接合体の変異により発症します。典型的な症状として、若年（通常10歳前後）で発症する糖尿病、その数年後に出現する視神経萎縮が認められます。さらに進行すると、尿崩症、難聴、尿路異常、多彩な神経・精神症状が出現します。重症型で、予後は不良です。
常染色体優性遺伝型（Wolfram様症候群）：
ヘテロ接合体の特定のミスセンス変異により発症します。主に進行性難聴と視神経萎縮を呈し、糖尿病や耐糖能異常を伴うことがありますが、古典型と比較して症状は軽度です。尿崩症の合併は稀で、予後は古典型より良好です。また、うつ病などの精神症状を伴うことがあります。
2型（WFS2）：CISD2遺伝子変異
CISD2遺伝子はCDGSH鉄硫黄ドメイン含有タンパク質2をコードしており、ミトコンドリア機能と小胞体の安定性に関与しています。この遺伝子の変異は、細胞のエネルギー代謝と酸化ストレス応答に影響を与えます。
2型は常染色体劣性遺伝形式をとり、1型と比較して稀です。2型では尿崩症の合併が少なく、上部消化管潰瘍の合併頻度が高いことが報告されています。また、糖尿病と視神経萎縮の発症年齢や進行速度も1型とは異なる場合があります。
このパネル検査では、日本で最も頻度の高いWFS1遺伝子変異（1型）と、CISD2遺伝子変異（2型）の両方を同時に検査することで、効率的な診断が可能です。
症状と病態
Wolfram症候群は多臓器にわたる症状を呈する進行性の疾患です。小胞体ストレスやミトコンドリア機能障害により、様々な組織で細胞死が引き起こされることが病態の中心にあると考えられています。
主要症状
- 若年発症糖尿病（通常10歳前後、インスリン依存性）
- 視神経萎縮（糖尿病発症の数年後に出現、進行性視力低下）
- 尿崩症（中枢性、多飲・多尿）
- 難聴（感音性難聴、進行性）
- 尿路異常（神経因性膀胱、水腎症、尿路感染症）
- 神経学的症状（小脳失調、末梢神経障害、自律神経障害）
- 精神症状（うつ病、統合失調症様症状、認知機能低下）
- 内分泌異常（性腺機能低下症など）
症状の出現順序と時期
典型的な経過では、以下のような順序で症状が出現します：
- 第1段階（幼児期～学童期）：糖尿病の発症（平均6～10歳）。インスリン依存性で、ケトアシドーシスで発症することもあります。
- 第2段階（学童期～思春期）：視神経萎縮の出現（糖尿病発症の数年後）。進行性の視力低下、色覚異常、視野狭窄が認められます。
- 第3段階（思春期～成人期）：尿崩症の出現（約70％の患者に認める）。多飲・多尿が主症状です。
- 第4段階（成人期）：難聴、尿路異常、神経学的症状、精神症状などが順次出現します。
神経・精神症状
Wolfram症候群では、以下のような多彩な神経・精神症状が高頻度に認められます：
- 小脳失調症状（ふらつき、協調運動障害）
- 脳幹萎縮（小脳、橋の萎縮）
- 末梢神経障害（感覚障害、腱反射減弱）
- 自律神経障害（起立性低血圧、発汗異常、消化管運動障害）
- うつ病（患者本人だけでなく保因者にも高頻度）
- 統合失調症様症状
- 認知機能低下
- 衝動制御障害
予後
Wolfram症候群は進行性の経過をたどり、多臓器障害により生命予後は不良です。平均�余命は30～40歳程度と報告されており、主な死因は呼吸不全（中枢性無呼吸）、尿路感染症、腎不全などです。
ミネルバクリニックのWolfram症候群遺伝子パネル検査の特徴
「Wolfram症候群 NGSパネル検査」とは、現在Wolfram症候群の1型と2型の原因として報告されている2つの遺伝子（WFS1、CISD2）に異常があるかどうかを、一度に調べられる検査方法です。
従来の検査方法の場合、複数の関連遺伝子を調べるために、A遺伝子の検査をして異常がなければ次にB遺伝子を検査する、というように何度も検査する必要がありました。もちろん、検査のたびに高額な料金がかかります。
何度も検査することでかかる費用や手間は、患者さんにとって大きな負担になります。ミネルバクリニックではそうした不便を解消するために、Wolfram症候群1型と2型に関連する遺伝子を一度に調べられる「Wolfram症候群 NGSパネル検査」を採用しています。
一般的な遺伝子検査のメリットとデメリットについてはこちらのページをご覧ください。
1.費用がリーズナブル
一般的な医療機関でWolfram症候群の遺伝子検査を行う場合、単一遺伝子ごとに数万円から数十万円の費用がかかることが多く、複数の遺伝子を調べる場合は非常に高額になります。
当院では、Wolfram症候群1型と2型に関係するとされる2つの遺伝子を一度に調べられる「Wolfram症候群 NGSパネル検査」をリーズナブルに受けられます。（費用はページの一番下をご確認ください。）
2.結果が出るまでがはやい
一般的な医療機関で行えるWolfram症候群の遺伝子検査の場合、結果が出るまでには通常数週間から数ヶ月かかることがあります。また、単一遺伝子の検査で異常が見つからなかった場合、追加の遺伝子検査が必要になることもあります。
当院で行う「Wolfram症候群 NGSパネル検査」の場合、1型と2型に関係する2つの遺伝子を、2～3週間程度で一度に調べることが可能です。
3.一気にまとめてできる
臨床症状からWolfram症候群を疑って単一遺伝子検査を行っても、病的変異が見つからないことがあります。また、他の遺伝子に変異があるかどうかまでは分かりません。
当院で行う「Wolfram症候群 NGSパネル検査」ならば、日本で報告されている1型と2型の原因遺伝子を同時に検査できるという利点があります。
オプション
塩基配列 （料金に含まれる）
欠失・挿入 （料金に含まれる）
至急：結果が出るまでの期間が約７日短くなります。 33,000円
VUS除外 *VUS（variant of unknown significance）とは病的意義がよく分かっていない変異の事を指します。（無料）
検査内容
「Wolfram症候群 NGSパネル検査」では、Wolfram症候群の1型と2型に関係するとされる2種類の遺伝子（WFS1、CISD2）をまとめて検査します。これらは現在までに同定されているWolfram症候群の主要な原因遺伝子です。
「Wolfram症候群 NGSパネル検査」は、Wolfram症候群の遺伝的原因をお持ちの方を見つける可能性を高められると同時に、現在および将来的に活用できる情報を提供します。
どんな人が受けたらいいの？
【Wolfram症候群の個人歴または家族歴のある方】に
「Wolfram症候群 NGSパネル検査」を受けることをおすすめします。
この検査は以下のような方に適しています：
・若年発症の糖尿病（特に10歳前後で発症したインスリン依存性糖尿病）がある方
・視神経萎縮により進行性の視力低下がある方
・糖尿病と視神経萎縮の両方を有する方
・尿崩症（多飲・多尿）を合併している方
・感音性難聴がある方
・神経因性膀胱や尿路異常がある方
・小脳失調症状や神経学的症状がある方
・うつ病や精神症状を伴う方
・Wolfram症候群の家族歴がある方
・将来子どもを持つことを考えている保因者の方で、リスク評価を希望される方
このパネル検査は、血液、抽出DNA、頬粘膜スワブ、または唾液検体で実施可能です。モザイク現象の検出は目的としておらず、腫瘍組織での検査は適応外です。
検査で得られる患者さんの潜在的利益は？
遺伝子検査により原因が判明すると、Wolfram症候群の診断確定や、適切な治療・管理方針の決定に役立ちます。また、リスクが判明した場合には、予防的治療や定期的なモニタリングを行うことができます。
遺伝子検査により以下の利益が期待できます：
・適切な診断の確立または確認
・糖尿病の適切な管理（インスリン療法の最適化）
・視力低下の進行モニタリング
・尿崩症の早期発見と治療
・難聴の早期発見と対応
・尿路異常の早期発見と管理（尿路感染症の予防）
・神経・精神症状への対応
・合併症の予防と早期対応
・追加の関連症状のリスクの特定
・関連リソースやサポートへの患者の接続
・より個別化された治療と症状管理
・家族の危険因子に関する情報提供
・家族計画のためのオプション提供
・出生前・着床前診断の選択肢提供
患者さんで病原性変異が同定された場合、遺伝形式によってご家族へのリスクが異なります。常染色体劣性遺伝型の場合、兄弟姉妹が同じ疾患を発症するリスクは25％、保因者となるリスクは50％です。常染色体優性遺伝型の場合、お子さんが疾患を発症するリスクは50％です。家族を検査することでそのリスクを明らかにすることが重要です。
対象遺伝子
- 詳しくはこちら
-
WFS1, CISD2 ( 2遺伝子 )
各遺伝子の詳細：
・WFS1遺伝子（1型）：
ウォルフラミン（wolframin）というタンパク質をコードする遺伝子。小胞体膜に存在し、小胞体ストレスおよび小胞体ストレス応答に関与する。膵β細胞ではインスリン分泌顆粒にも多く存在し、顆粒内の酸性化維持に重要。日本人患者の約60％にこの遺伝子変異が認められる。優性遺伝する非症候性低音障害型難聴や、視神経萎縮と難聴の合併例でもミスセンス変異が同定されている。また、2型糖尿病との関連も示されている。・CISD2遺伝子（2型）：
CDGSH鉄硫黄ドメイン含有タンパク質2をコードする遺伝子。ミトコンドリア機能と小胞体の安定性に関与し、細胞のエネルギー代謝と酸化ストレス応答に影響を与える。常染色体劣性遺伝形式をとる2型Wolfram症候群の原因遺伝子で、1型とは異なる臨床的特徴（尿崩症の合併が少なく、上部消化管潰瘍の合併頻度が高い）を示す。
カバレッジ
カバレッジとは、遺伝子検査においてDNA配列がどの程度正確に読み取られたかを示す指標です。「20x」は同じ部位を20回読み取ることを意味し、読み取り回数が多いほど検査の精度が高くなります。
≥99% at 20x（読み取り深度20回以上）
これは、検査対象遺伝子の99%以上の領域を、20回以上の高い精度で読み取ることができることを示しています。
検体
血液（EDTAチューブ4ml×2本、紫色キャップ）、抽出DNA（EBバッファー中3μg）、頬粘膜スワブ、唾液（要請により採取キット提供）
※唾液・口腔粘膜擦過組織・血液いずれもオンライン診療が可能です。
ほとんどの検査は唾液・口腔粘膜擦過組織で実施できます。
血液検体の場合は、全国の提携医療機関で採血をお願いします。
オンライン診療（ビデオ通話での診療）で遺伝カウンセリングを行った後、検体を当院にお送りいただく流れとなります。
検体採取キットは検査料金をお支払いいただいた後にお送りいたします。ご自身で勝手に検体を採取しないでください。
検査の限界
- 詳しくはこちら
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すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。
低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。
この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。
※この検査パネルでは、主要な原因遺伝子であるWFS1とCISD2のみを対象としています。これらの遺伝子に変異が検出されない場合でも、Wolfram症候群を完全には除外できません。また、まれな遺伝子変異や未同定の原因遺伝子による可能性もあります。
結果が出るまでの期間
2～3週間
※至急オプションを利用すると、結果が出るまでの期間が約７日短くなります。
料金
【パネル検査（2遺伝子）】税込み275,000円
遺伝カウンセリング料金は別途30分16,500円（税込）
よくあるご質問
- どのような症状があれば検査を受けるべきですか？
- 若年（特に10歳前後）で発症したインスリン依存性糖尿病がある方、進行性の視力低下や視神経萎縮がある方、糖尿病と視神経萎縮の両方を有する方におすすめします。また、尿崩症（多飲・多尿）、難聴、神経因性膀胱、神経学的症状、精神症状を伴う場合や、Wolfram症候群の家族歴がある場合も検査をご検討ください。
- 検査はどのように行いますか？
- 血液採取（4ml×2本）または唾液・頬粘膜スワブで検査可能です。唾液や頬粘膜の場合はオンライン診療も可能で、遠方の方でもクリニックにお越しいただかずに検査を受けられます。
- 家族も検査を受ける必要がありますか？
- Wolfram症候群は主に常染色体劣性遺伝形式をとりますが、WFS1遺伝子の特定の変異では常染色体優性遺伝を示す場合もあります。劣性遺伝型の場合、患者さんの兄弟姉妹が同じ疾患を発症するリスクは25％、保因者となるリスクは50％です。優性遺伝型の場合、お子さんが疾患を発症するリスクは50％です。また、興味深いことに、WFS1遺伝子の保因者ではうつ病の頻度が高いことが報告されています。ご家族の検査により、将来の家族計画に重要な情報を提供できます。
- 検査で異常が見つからなかった場合はどうなりますか？
- この検査では主要な原因遺伝子であるWFS1とCISD2のみを対象としています。検査で病原性変異が検出されなくても、Wolfram症候群を完全には除外できません。まれな遺伝子変異や未同定の原因遺伝子による可能性もあります。主治医と相談して、必要に応じて追加の検査を受けることが重要です。
- 保険は適用されますか？
- 当検査は自費診療となり、保険適用外です。パネル検査（2遺伝子）は税込み275,000円、単一遺伝子検査は税込み220,000円、別途遺伝カウンセリング料金（30分16,500円）が必要です。ただし、診断確定後は指定難病制度により医療費助成を受けられる可能性があります。
- 結果はどのように説明されますか？
- 検査結果は遺伝カウンセリングにて詳しくご説明いたします。結果の意味、今後の対応、ご家族への影響、治療選択肢などについて、専門的な観点から分かりやすくお伝えします。
- 子どもや将来の妊娠への影響はありますか？
- Wolfram症候群は主に常染色体劣性遺伝形式をとりますが、WFS1遺伝子の特定の変異では常染色体優性遺伝を示す場合もあります。劣性遺伝型で保因者同士のカップルの場合、お子さんが疾患を発症する確率は25％です。優性遺伝型の場合、お子さんが疾患を発症する確率は50％です。検査結果により、出生前診断や着床前診断など、将来の家族計画についてもご相談いただけます。
- Wolfram症候群の治療はどのように行われますか？
- 現在のところ根治的な治療法は確立されていませんが、各症状に対する対症療法が重要です。糖尿病に対するインスリン療法、尿崩症に対するデスモプレシン投与、難聴に対する補聴器使用、尿路感染症の予防と治療、神経・精神症状への対応などを総合的に行います。定期的な眼科検診、聴力検査、尿路検査、神経学的評価が必要です。
- 予後はどうですか？
- Wolfram症候群は進行性の経過をたどり、多臓器障害により生命予後は不良です。平均寿命は30～40歳程度と報告されており、主な死因は呼吸不全（中枢性無呼吸）、尿路感染症、腎不全などです。早期診断と適切な管理により、QOL（生活の質）の維持と合併症の予防が期待できます。
- 他の医療機関での検査との違いは何ですか？
- 当院では1型（WFS1）と2型（CISD2）の原因遺伝子を一度に検査でき、従来の単一遺伝子検査と比べて費用・時間を短縮できます。オンライン診療にも対応しており、全国どこからでも検査を受けることが可能です。また、単一遺伝子検査（税込み220,000円）もご用意しており、ご希望に応じて選択いただけます。
