Walker-Warburg症候群NGS遺伝子検査｜ミネルバクリニック

FKRP, FKTN, ISPD, LARGE1, POMGNT1, POMT1, POMT2 ( 7遺伝子 )

各遺伝子の詳細：
・FKRP遺伝子：
fukutin related proteinをコードする遺伝子。19q13.3に位置し、αジストログリカンのグリコシル化に関与します。FKRP遺伝子変異は、Walker-Warburg症候群のほか、MDC1C型先天性筋ジストロフィーやLGMD2I型肢帯型筋ジストロフィーの原因にもなります。変異のタイプと位置により、症状の重症度が大きく異なります。

・FKTN遺伝子：
fukutin（フクチン）をコードする遺伝子。9q31に位置します。この遺伝子の変異は、福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）の主要な原因遺伝子として知られていますが、Walker-Warburg症候群の原因にもなります。フクチンはαジストログリカンのO型糖鎖の伸長に関与すると考えられています。

・ISPD遺伝子：
isoprenoid synthase domain containingをコードする遺伝子。7p21.2に位置します。この遺伝子はαジストログリカンのグリコシル化の初期段階、特にリビトールリン酸の合成に関与します。ISPD遺伝子変異は、Walker-Warburg症候群のほか、様々な重症度の先天性筋ジストロフィーを引き起こします。

・LARGE1遺伝子：
like-acetylglucosaminyltransferase 1（以前はLARGEと呼ばれていました）をコードする遺伝子。22q12.3に位置します。LARGE1はαジストログリカンのグリコシル化において、リビトールリン酸骨格への糖鎖の付加に重要な役割を果たします。この遺伝子の変異は、MDC1D型先天性筋ジストロフィーやWalker-Warburg症候群の原因となります。

・POMGNT1遺伝子：
protein O-mannose beta-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1をコードする遺伝子。1p34.1に位置します。POMGNT1は、O-マンノース型糖鎖の伸長において、マンノースにN-アセチルグルコサミンを付加する酵素です。この遺伝子の変異は、muscle-eye-brain disease（MEB）の主要な原因ですが、Walker-Warburg症候群の原因にもなります。

・POMT1遺伝子：
protein O-mannosyltransferase 1をコードする遺伝子。9q34.13に位置します。POMT1はPOMT2と協調して、αジストログリカンのセリンまたはトレオニン残基にマンノースを付加する最初の段階を担います。臨床的にWalker-Warburg症候群と診断された患者さんの約20％にこの遺伝子変異が認められます。POMT1変異は、重症のWalker-Warburg症候群から軽症の肢帯型筋ジストロフィーまで、幅広い表現型を引き起こします。

・POMT2遺伝子：
protein O-mannosyltransferase 2をコードする遺伝子。14q24.3に位置します。POMT2はPOMT1と複合体を形成し、O-マンノース型糖鎖の初期段階を担います。この遺伝子の変異もWalker-Warburg症候群の原因となることが報告されており、POMT1と同様に重要な役割を果たします。

すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。

低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。

この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。

※この検査パネルでは、7つの原因遺伝子のみを対象としています。臨床的にWalker-Warburg症候群と診断された患者さんの約半数では、既知の遺伝子に変異が見つかりません。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。また、福山型先天性筋ジストロフィーに特徴的なFKTN遺伝子のレトロトランスポゾン挿入変異（日本人に多い変異）は、この検査では検出が困難な場合があります。