血管奇形NGSパネル｜ミネルバクリニック

ACVRL1, AKT1, AKT3, BMPR2, BRAF, CAMK2G, CAV1, CCBE1, CCM2, EIF2AK4, ELMO2, ENG, EPHB4, FAT4, FLT4, FOXC2, FOXF1, GATA2, GDF2, GJC2, GLMN, GNA11, GNA14, GNAQ, HOXA1, HRAS, KCNK3, KDR, KRAS, KRIT1, MAP2K1, NOTCH1, NRAS, PDCD10, PIEZO1, PIK3CA, PTEN, RASA1, SMAD4, SMAD9, SOX18, STAMBP, TEK, VEGFC ( 44遺伝子 )

各遺伝子の詳細：

・ACVRL1遺伝子（ALK1）：
TGF-β受容体ファミリーに属するⅠ型受容体をコードする遺伝子。遺伝性出血性毛細血管拡張症2型（HHT2）の原因遺伝子。肝動静脈奇形の頻度が高い傾向があります。

・AKT1遺伝子：
細胞増殖・生存に関わるセリン/スレオニンキナーゼをコードする遺伝子。PI3K/AKT/mTOR経路に関与し、体細胞モザイク変異がProteus症候群やPIK3CA関連過成長症候群の原因となります。

・AKT3遺伝子：
AKT1と同様にPI3K/AKT/mTOR経路に関与するキナーゼをコードする遺伝子。体細胞モザイク変異が巨脳症や過成長症候群の原因となります。

・BMPR2遺伝子：
骨形成タンパク質受容体2型をコードする遺伝子。TGF-βシグナル経路に関与し、特発性肺動脈性肺高血圧症の主要な原因遺伝子です。

・BRAF遺伝子：
RAS/MAPK経路のセリン/スレオニンキナーゼをコードする遺伝子。体細胞変異が動静脈奇形の原因となることがあります。

・CAMK2G遺伝子：
カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIγをコードする遺伝子。血管平滑筋の収縮に関与します。

・CAV1遺伝子：
カベオリン1をコードする遺伝子。細胞膜のカベオラ形成に関与し、血管内皮細胞の機能に重要です。

・CCBE1遺伝子：
コラーゲンおよびカルシウム結合EGF様ドメイン1をコードする遺伝子。Hennekam症候群（リンパ浮腫・リンパ管腫症を伴う症候群）の原因遺伝子です。

・CCM2遺伝子（MGC4607、Malcavernin）：
CCM複合体の構成タンパク質をコードする遺伝子。家族性脳海綿状血管腫2型の原因遺伝子で、約20％を占めます。

・EIF2AK4遺伝子：
真核生物翻訳開始因子2αキナーゼ4をコードする遺伝子。肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症の原因遺伝子です。

・ELMO2遺伝子：
細胞移動に関与するタンパク質をコードする遺伝子。血管形成に関与します。

・ENG遺伝子（Endoglin）：
TGF-β受容体複合体の補助受容体をコードする遺伝子。遺伝性出血性毛細血管拡張症1型（HHT1）の原因遺伝子で、最も頻度が高い型です。肺・脳の動静脈奇形が多く、HHT2より若年で発症する傾向があります。

・EPHB4遺伝子：
エフリン受容体チロシンキナーゼをコードする遺伝子。毛細血管奇形-動静脈奇形症候群2型（CM-AVM2）の原因遺伝子です。

・FAT4遺伝子：
カドヘリンファミリーの細胞接着分子をコードする遺伝子。Van Maldergem症候群2型の原因遺伝子で、血管奇形を伴うことがあります。

・FLT4遺伝子（VEGFR3）：
血管内皮増殖因子受容体3をコードする遺伝子。Milroy病（遺伝性リンパ浮腫1型）の原因遺伝子です。

・FOXC2遺伝子：
フォークヘッド転写因子をコードする遺伝子。リンパ浮腫-distichias症候群（遺伝性リンパ浮腫2型）の原因遺伝子です。

・FOXF1遺伝子：
フォークヘッド転写因子をコードする遺伝子。肺胞毛細血管形成不全の原因遺伝子です。

・GATA2遺伝子：
GATA結合転写因子をコードする遺伝子。Emberger症候群（リンパ浮腫と骨髄異形成症候群を伴う）の原因遺伝子です。

・GDF2遺伝子（BMP9）：
TGF-βスーパーファミリーの成長分化因子2をコードする遺伝子。遺伝性出血性毛細血管拡張症5型（HHT5）の原因遺伝子です。

・GJC2遺伝子：
ギャップ結合タンパク質コネキシン47をコードする遺伝子。

・GLMN遺伝子（Glomulin）：
球状血管平滑筋腫に関連するタンパク質をコードする遺伝子。糸球体静脈奇形の原因遺伝子です。

・GNA11遺伝子：
Gタンパク質α11サブユニットをコードする遺伝子。体細胞モザイク変異がSturge-Weber症候群や青色母斑の原因となります。

・GNA14遺伝子：
Gタンパク質α14サブユニットをコードする遺伝子。体細胞変異が毛細血管奇形の原因となります。

・GNAQ遺伝子：
Gタンパク質αqサブユニットをコードする遺伝子。体細胞モザイク変異がSturge-Weber症候群や毛細血管奇形の原因となります。

・HOXA1遺伝子：
ホメオボックス転写因子をコードする遺伝子。血管形成に関与します。

・HRAS遺伝子：
RASファミリーの低分子量GTPアーゼをコードする遺伝子。体細胞変異が動静脈奇形の原因となることがあります。

・KCNK3遺伝子：
2ポアドメインカリウムチャネルをコードする遺伝子。特発性肺動脈性肺高血圧症の原因遺伝子です。

・KDR遺伝子（VEGFR2）：
血管内皮増殖因子受容体2をコードする遺伝子。血管新生に重要な役割を果たします。

・KRAS遺伝子：
RASファミリーの低分子量GTPアーゼをコードする遺伝子。体細胞変異が動静脈奇形の原因となることがあります。

・KRIT1遺伝子（CCM1）：
CCM複合体の構成タンパク質をコードする遺伝子。家族性脳海綿状血管腫1型の原因遺伝子で、家族性CCMの53～65％を占めます。皮膚病変を伴うことが多いです。

・MAP2K1遺伝子（MEK1）：
RAS/MAPK経路のキナーゼをコードする遺伝子。体細胞変異が動静脈奇形の原因となることがあります。

・NOTCH1遺伝子：
Notchシグナル伝達経路の受容体をコードする遺伝子。血管形成と血管安定化に関与します。

・NRAS遺伝子：
RASファミリーの低分子量GTPアーゼをコードする遺伝子。体細胞変異が動静脈奇形の原因となることがあります。

・PDCD10遺伝子（CCM3）：
CCM複合体の構成タンパク質をコードする遺伝子。家族性脳海綿状血管腫3型の原因遺伝子で、家族性CCMの10～16％を占めます。

・PIEZO1遺伝子：
機械感受性イオンチャネルをコードする遺伝子。血管内皮細胞の機械刺激応答に関与します。

・PIK3CA遺伝子：
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼの触媒サブユニットαをコードする遺伝子。体細胞モザイク変異がPIK3CA関連過成長症候群（PROS）の原因となります。CLOVES症候群、巨指症、血管奇形合併四肢過成長などが含まれます。
※PIK3CAの病的変異の大部分は体細胞モザイクであるため、複数の組織を検査する必要がある場合があります。血液検査で変異が検出されなくても疾患を否定できません。

・PTEN遺伝子：
ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸ホスファターゼをコードする遺伝子。PTEN過誤腫症候群の原因遺伝子で、血管奇形を伴うことがあります。

・RASA1遺伝子：
RAS p21タンパク質活性化因子1をコードする遺伝子。毛細血管奇形-動静脈奇形症候群（CM-AVM）の原因遺伝子です。

・SMAD4遺伝子：
TGF-βシグナル伝達経路の細胞内メディエーターをコードする遺伝子。若年性ポリポーシス/遺伝性出血性毛細血管拡張症重複症候群の原因遺伝子です。

・SMAD9遺伝子（SMAD8）：
TGF-βシグナル伝達経路に関与するタンパク質をコードする遺伝子。

・SOX18遺伝子：
SRY関連HMGボックス転写因子をコードする遺伝子。リンパ浮腫・Hypotrichosis・毛細血管拡張症候群の原因遺伝子です。

・STAMBP遺伝子：
ユビキチンプロテアーゼをコードする遺伝子。小頭症-毛細血管奇形症候群の原因遺伝子です。

・TEK遺伝子（TIE2）：
アンジオポエチン受容体チロシンキナーゼをコードする遺伝子。遺伝性皮膚粘膜静脈奇形や孤発性静脈奇形の原因遺伝子です。血管の安定化に重要な役割を果たします。

・VEGFC遺伝子：
血管内皮増殖因子Cをコードする遺伝子。Milroy様リンパ浮腫の原因遺伝子です。

すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。

低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。

この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。

※PIK3CA遺伝子について特別な注意：
PIK3CAの病的変異の大部分は出生後に生じた体細胞モザイク変異です。そのため、血液検査で変異が検出されなくても、病変組織には変異が存在する可能性があります。PIK3CA関連疾患が臨床的に強く疑われる場合は、複数の組織（特に病変組織）からの検体採取を検討する必要があります（PubMed: 23946963）。

※この検査パネルでは、44の原因遺伝子のみを対象としています。血管奇形は遺伝的に非常に多様であり、検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。