血栓性微小血管症（TMA）遺伝子パネル検査｜ミネルバクリニック

ADAMTS13, C3, C3AR1, C4BPA, C4BPB, C5, C5AR1, C6, C7, C8A, C8B, C8G, C9, CD46, CD55, CD59, CFB, CFD, CFH, CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4, CFHR5, CFI, CFP, CR1, CR2, DGKE, F12, FKRP, INF2, MMACHC, PLG, ST3GAL1, STAT2, THBD, VWF, ZNFX1 ( 39遺伝子 )

各遺伝子の詳細：

・ADAMTS13遺伝子：
フォン・ウィルブランド因子（VWF）切断酵素をコードする遺伝子。先天性TTP（Upshaw-Schulman症候群）の原因遺伝子で、常染色体劣性遺伝形式をとります。両アレルに病的変異がある場合、ADAMTS13活性が著減し、乳幼児期から成人期にかけて発症します。

・C3遺伝子：
補体第3成分をコードする遺伝子。補体系の中心的役割を担い、機能獲得型変異により補体活性化が亢進し、aHUSを発症します。常染色体優性遺伝形式をとります。

・C3AR1遺伝子：
C3aレセプターをコードする遺伝子。補体活性化産物であるC3aのレセプターで、炎症反応に関与します。

・C4BPA遺伝子：
C4結合タンパク質α鎖をコードする遺伝子。古典経路およびレクチン経路の制御に関与します。

・C4BPB遺伝子：
C4結合タンパク質β鎖をコードする遺伝子。C4BPAと複合体を形成します。

・C5遺伝子：
補体第5成分をコードする遺伝子。膜侵襲複合体（MAC）形成の開始点となる重要な補体成分です。

・C5AR1遺伝子：
C5aレセプター1をコードする遺伝子。C5aは強力な炎症性メディエーターで、好中球の活性化などに関与します。

・C6、C7、C8A、C8B、C8G、C9遺伝子：
膜侵襲複合体（MAC）を形成する補体成分をコードする遺伝子群。これらが順次結合してMACを形成し、細胞膜に孔を開けます。

・CD46（MCP）遺伝子：
膜補因子タンパク質（membrane cofactor protein）をコードする遺伝子。細胞膜上で補体を抑制する重要な制御因子で、常染色体優性遺伝形式のaHUSの原因となります。比較的予後良好な症例が多いとされています。

・CD55（DAF）遺伝子：
崩壊促進因子（decay-accelerating factor）をコードする遺伝子。細胞膜上で補体の活性化を抑制します。

・CD59遺伝子：
プロテクチン（CD59）をコードする遺伝子。膜侵襲複合体（MAC）の形成を阻害する膜結合型補体制御因子です。

・CFB（補体B因子）遺伝子：
補体B因子をコードする遺伝子。補体副経路（第二経路）の活性化に関与し、機能獲得型変異によりaHUSを発症します。

・CFD（補体D因子）遺伝子：
補体D因子をコードする遺伝子。補体副経路の開始に関与するセリンプロテアーゼです。

・CFH（補体H因子）遺伝子：
補体H因子をコードする遺伝子。最も頻度の高いaHUS原因遺伝子の一つで、補体副経路の主要な制御因子です。常染色体優性または劣性遺伝形式をとります。H因子欠損症では血漿輸注による補充療法が有効です。

・CFHR1、CFHR2、CFHR3、CFHR4、CFHR5遺伝子：
補体H因子関連タンパク質をコードする遺伝子群。CFHと高い相同性を持ち、これらの遺伝子の欠失、変異、またはCFHとの遺伝子変換がaHUSの原因となることがあります。特にCFHR1およびCFHR3の欠失は抗H因子自己抗体の産生と関連することがあります。

・CFI（補体I因子）遺伝子：
補体I因子をコードする遺伝子。補体制御因子の一つで、H因子と協調して補体を不活化します。常染色体劣性遺伝形式が多いとされています。

・CFP（プロペルジン）遺伝子：
プロペルジンをコードする遺伝子。補体副経路を安定化させる因子で、X連鎖遺伝形式をとります。

・CR1遺伝子：
補体レセプター1をコードする遺伝子。赤血球などに発現し、免疫複合体の処理に関与します。

※注意：CR1遺伝子は複数の相同領域を含むため、現在の検査方法では一部の変異を確実に検出できない場合があります。

・CR2遺伝子：
補体レセプター2をコードする遺伝子。B細胞に発現し、B細胞の活性化に関与します。

・DGKE遺伝子：
ジアシルグリセロールキナーゼεをコードする遺伝子。血小板活性化シグナル伝達に関与し、常染色体劣性遺伝形式で乳幼児期発症のaHUSの原因となります。DGKE関連aHUSは補体異常を伴わないことが特徴です。

・F12（第XII因子）遺伝子：
凝固第XII因子（ハーゲマン因子）をコードする遺伝子。内因系凝固カスケードの開始因子です。

・FKRP遺伝子：
フクチン関連タンパク質をコードする遺伝子。糖転移酵素関連タンパク質で、筋ジストロフィーの原因遺伝子としても知られています。一部の変異はTMAを呈することがあります。

・INF2遺伝子：
inverted formin 2をコードする遺伝子。アクチン重合制御に関与し、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）の原因遺伝子として知られていますが、TMAを合併することがあります。

・MMACHC遺伝子：
メチルマロニルCoA変換酵素をコードする遺伝子。ビタミンB12代謝に関与し、メチルマロン酸血症および/またはホモシスチン尿症を呈します。一部の患者でTMAを合併することがあります。常染色体劣性遺伝形式をとります。

・PLG（プラスミノゲン）遺伝子：
プラスミノゲンをコードする遺伝子。線溶系の主要因子で、フィブリン血栓の分解に関与します。

・ST3GAL1遺伝子：
ST3β-ガラクトシド α-2,3-シアル酸転移酵素1をコードする遺伝子。糖鎖修飾に関与します。

・STAT2遺伝子：
シグナル伝達兼転写活性化因子2をコードする遺伝子。インターフェロンシグナル伝達経路に関与し、自然免疫応答において重要な役割を果たします。

・THBD（トロンボモジュリン）遺伝子：
トロンボモジュリンをコードする遺伝子。血管内皮細胞に発現し、抗凝固作用と補体制御作用を持ちます。aHUSの原因遺伝子の一つです。

・VWF遺伝子：
フォン・ウィルブランド因子をコードする遺伝子。血小板粘着と凝固第VIII因子の安定化に関与します。一部の変異はTMAと関連することがあります。

・ZNFX1遺伝子：
亜鉛フィンガーNFX1型含有1をコードする遺伝子。RNA結合タンパク質で、ウイルス感染に対する自然免疫応答に関与します。

すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。

低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、1つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。

この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。

遺伝子特異的な制限：
CR1遺伝子：CR1遺伝子内に複数の相同領域（chr1:207700096-207749032）が存在するため、現在の検査方法では本遺伝子内の特定の変異を確実に検出することができません。

※この検査パネルでは、39の原因遺伝子のみを対象としています。TMA症例の中には、既知の遺伝子に変異が見つからない場合もあります。特にaHUSでは約40％の症例で原因遺伝子が特定できないと報告されています。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。また、後天性TTP（抗ADAMTS13自己抗体によるもの）は遺伝子検査では検出できないため、ADAMTS13活性測定と抗ADAMTS13抗体測定が必要です。