この記事の筆者：仲田洋美（医師）
テトラヒドロ葉酸代謝関連遺伝子パネル検査｜ミネルバクリニック
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テトラヒドロ葉酸代謝関連疾患とは
テトラヒドロ葉酸代謝関連疾患は、葉酸の代謝に関わる酵素の先天的な異常により引き起こされる一群の疾患です。葉酸（ビタミンB9）は、DNA合成、赤血球の成熟、アミノ酸代謝、神経発達など、生命維持に不可欠な多くの生化学反応に必要な補酵素として機能します。
テトラヒドロ葉酸（THF）は、葉酸が体内で活性化された形態であり、1炭素代謝と呼ばれる重要な代謝経路の中心的役割を担っています。この代謝経路の酵素に遺伝的異常が生じると、様々な臨床症状が現れます。
これらの疾患群は、発症時期、症状の重症度、関与する臓器が多様であることが特徴です。新生児期に重篤な神経症状で発症する重症型から、思春期以降に精神神経症状や血管病変で発症する軽症型まで、幅広い臨床スペクトラムを示します。早期診断により適切な治療介入が可能となるため、遺伝子検査の重要性が高まっています。
主な疾患と病態
テトラヒドロ葉酸代謝関連疾患には、複数の病型が含まれます。それぞれの疾患は、葉酸代謝経路の異なる酵素の欠損により引き起こされ、特徴的な臨床症状を呈します。
非ケトーシス型高グリシン血症
非ケトーシス型高グリシン血症は、アミノ酸の一つであるグリシンを分解する酵素であるグリシン開裂酵素系の活性が先天的に欠損しているために、体内にグリシンが蓄積する疾患です。
- 発症時期：多くは生後数日以内に発症
- 主要症状：意識障害、呼吸困難、筋緊張低下、けいれん、重度の知的障害
- 発症頻度：50～100万出生に1人程度
- 原因遺伝子：GLDC（約60％）、AMT（約20％）、GCSH遺伝子の変異
- 遺伝形式：常染色体劣性遺伝
新生児期の急性期症状は重篤であり、大部分の症例で人工呼吸器による呼吸管理が必要になります。急性期を脱した後は中枢神経の障害を残すことが多く、生涯にわたる療養が必要になります。
先天性葉酸吸収不全症
先天性葉酸吸収不全症は、葉酸の輸送体であるプロトン共役型葉酸トランスポーター（PCFT）の機能喪失を原因とする疾患です。腸管からの葉酸吸収不全と脈絡膜における取り込み障害により、様々な症状を呈します。
- 発症時期：乳児期早期
- 主要症状：巨赤芽球性貧血、免疫不全、遷延性下痢、精神発達遅滞、けいれん
- 特徴的所見：大脳基底核の石灰化病変
- 原因遺伝子：FOLR1、SLC19A1遺伝子の変異
- 遺伝形式：常染色体劣性遺伝
ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）欠損症
DHFR欠乏症は、ジヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸に還元する酵素の欠損により発症します。巨赤芽球性貧血や脳性葉酸欠乏症が特徴で、難治性の発作や精神発達遅滞を引き起こします。
- 主要症状：巨赤芽球性貧血、脳性葉酸欠乏症、難治性てんかん、知的障害
- 原因遺伝子：DHFR遺伝子の変異
- 治療：フォリン酸（ロイコボリン）による補充療法が有効
メチレンテトラヒドロ葉酸脱水素酵素（MTHFD1）欠損症
MTHFD1遺伝子は、葉酸の1炭素代謝に関わる3つの酵素活性を持つタンパク質をコードしています。この遺伝子の変異により、複合免疫不全症と巨赤芽球性貧血を呈します。
- 主要症状：免疫不全、巨赤芽球性貧血、発達遅滞、高ホモシステイン血症
- 原因遺伝子：MTHFD1、MTHFD1L、MTHFS遺伝子の変異
セリン欠乏症
セリン生合成経路の酵素異常により、体内のセリン濃度が低下する疾患です。セリンは神経伝達物質の合成にも関与するため、神経症状が主体となります。
- 主要症状：精神運動発達遅滞、小頭症、けいれん
- 原因遺伝子：SHMT1遺伝子などの変異
その他の関連疾患
葉酸代謝に関わる他の酵素の異常により、以下のような疾患も引き起こされます：
- プテリン代謝異常症：PCBD1、PTS遺伝子の変異により、テトラヒドロビオプテリン（BH4）の代謝異常を来し、神経伝達物質の合成障害を引き起こします
- ホリルポリグルタミン酸合成酵素（FPGS）欠損症：細胞内での葉酸の保持に必要な酵素の欠損により、葉酸利用障害を来します
遺伝形式と原因遺伝子
テトラヒドロ葉酸代謝関連疾患のほとんどは、常染色体劣性遺伝形式をとります。これは、両親がそれぞれ1つの変異遺伝子を持つ保因者である場合、その子どもが25％の確率で発症することを意味します。
主要な原因遺伝子
グリシン開裂系の遺伝子（非ケトーシス型高グリシン血症）：
- GLDC遺伝子：グリシン開裂酵素のP蛋白質をコードし、約60％の症例で変異が見られます
- AMT遺伝子：グリシン開裂酵素のT蛋白質をコードし、約20％の症例で変異が見られます
- GCSH遺伝子：グリシン開裂酵素のH蛋白質をコードし、稀に変異が見られます
葉酸輸送・代謝系の遺伝子：
- FOLR1遺伝子：葉酸受容体α（FRα）をコードし、脳への葉酸輸送に関与します
- SLC19A1遺伝子：還元型葉酸キャリアー（RFC-1）をコードし、腸管や細胞への葉酸取り込みに関与します
- DHFR遺伝子：ジヒドロ葉酸還元酵素をコードし、葉酸の活性化に必須です
- FPGS遺伝子：ホリルポリグルタミン酸合成酵素をコードし、細胞内での葉酸保持に必要です
1炭素代謝系の遺伝子：
- MTHFD1遺伝子：3つの酵素活性を持つ多機能酵素をコードします
- MTHFD1L遺伝子：ミトコンドリア型のメチレンテトラヒドロ葉酸脱水素酵素をコードします
- MTHFS遺伝子：メチレンテトラヒドロ葉酸合成酵素をコードします
- SHMT1遺伝子：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼをコードし、セリンとグリシンの相互変換に関与します
プテリン代謝系の遺伝子：
- PCBD1遺伝子：プテリン-4α-カルビノールアミン脱水酵素をコードします
- PTS遺伝子：6-ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素をコードします
ミネルバクリニックのテトラヒドロ葉酸代謝関連遺伝子パネル検査の特徴
「テトラヒドロ葉酸代謝関連遺伝子パネル検査」とは、現在テトラヒドロ葉酸代謝異常症の原因として報告されている13の遺伝子に異常があるかどうかを、一度に調べられる検査方法です。
従来の検査方法の場合、複数の関連遺伝子を調べるために、A遺伝子の検査をして異常がなければ次にB遺伝子を検査する、というように何度も検査する必要がありました。もちろん、検査のたびに高額な料金がかかります。
何度も検査することでかかる費用や手間は、患者さんにとって大きな負担になります。ミネルバクリニックではそうした不便を解消するために、テトラヒドロ葉酸代謝に関連する13遺伝子を一度に調べられる「テトラヒドロ葉酸代謝関連遺伝子パネル検査」を採用しています。
一般的な遺伝子検査のメリットとデメリットについてはこちらのページをご覧ください。
1.費用がリーズナブル
一般的な医療機関でテトラヒドロ葉酸代謝関連疾患の遺伝子検査を行う場合、単一遺伝子ごとに数万円から数十万円の費用がかかることが多く、複数の遺伝子を調べる場合は非常に高額になります。
当院では、テトラヒドロ葉酸代謝に関係するとされる13の遺伝子を一度に調べられる「テトラヒドロ葉酸代謝関連遺伝子パネル検査」をリーズナブルに受けられます。（費用はページの一番下をご確認ください。）
2.結果が出るまでがはやい
一般的な医療機関で行えるテトラヒドロ葉酸代謝関連疾患の遺伝子検査の場合、結果が出るまでには通常数週間から数ヶ月かかることがあります。また、単一遺伝子の検査で異常が見つからなかった場合、追加の遺伝子検査が必要になることもあります。
当院で行う「テトラヒドロ葉酸代謝関連遺伝子パネル検査」の場合、13の遺伝子を、2～3週間程度で一度に調べることが可能です。
3.一気にまとめてできる
臨床症状からテトラヒドロ葉酸代謝異常症を疑って単一遺伝子検査を行っても、病的変異が見つからないことがあります。また、他の遺伝子に変異があるかどうかまでは分かりません。
当院で行う「テトラヒドロ葉酸代謝関連遺伝子パネル検査」ならば、臨床的に重要な13の原因遺伝子を同時に検査できるという利点があります。
オプション
塩基配列 （料金に含まれる）
欠失・挿入 （料金に含まれる）
至急：結果が出るまでの期間が約７日短くなります。 33,000円
VUS除外 *VUS（variant of unknown significance）とは病的意義がよく分かっていない変異の事を指します。（無料）
検査内容
「テトラヒドロ葉酸代謝関連遺伝子パネル検査」では、テトラヒドロ葉酸代謝に関係するとされる13種類の遺伝子（AMT、DHFR、FOLR1、FPGS、GCSH、GLDC、MTHFD1、MTHFD1L、MTHFS、PCBD1、PTS、SHMT1、SLC19A1）をまとめて検査します。
「テトラヒドロ葉酸代謝関連遺伝子パネル検査」は、テトラヒドロ葉酸代謝異常症の遺伝的原因をお持ちの方を見つける可能性を高められると同時に、現在および将来的に活用できる情報を提供します。
どんな人が受けたらいいの？
【テトラヒドロ葉酸代謝関連疾患の個人歴または家族歴のある方】に
「テトラヒドロ葉酸代謝関連遺伝子パネル検査」を受けることをおすすめします。
この検査は以下のような方に適しています：
・新生児期から乳児期に意識障害やけいれんなどの脳症様症状がある方
・呼吸困難や筋緊張低下がある新生児
・原因不明の巨赤芽球性貧血がある方
・難治性てんかんや精神発達遅滞がある方
・免疫不全と貧血を併発している方
・血液検査でグリシン高値が指摘された方
・脳MRIで大脳基底核の石灰化や特徴的な所見がある方
・高ホモシステイン血症がある方
・テトラヒドロ葉酸代謝異常症や非ケトーシス型高グリシン血症の家族歴がある方
・将来子どもを持つことを考えている保因者の方で、リスク評価を希望される方
このパネル検査は、血液、抽出DNA、頬粘膜スワブ、または唾液検体で実施可能です。モザイク現象の検出は目的としておらず、腫瘍組織での検査は適応外です。
検査で得られる患者さんの潜在的利益は？
遺伝子検査により原因が判明すると、テトラヒドロ葉酸代謝異常症の診断確定や、適切な治療・管理方針の決定に役立ちます。また、リスクが判明した場合には、適切な薬物療法、食事療法、定期的なモニタリングを行うことができます。
遺伝子検査により以下の利益が期待できます：
・適切な診断の確立または確認
・他の代謝異常症や神経疾患との鑑別
・疾患特異的治療の早期開始（葉酸、フォリン酸、ベタイン、グリシン制限食など）
・けいれんや発作の適切な管理
・栄養管理と発達支援の最適化
・合併症の早期発見と予防
・疾患の進行予測と長期的な管理計画の立案
・追加の関連症状のリスクの特定
・関連リソースやサポートへの患者の接続
・より個別化された治療と症状管理
・家族の危険因子に関する情報提供
・家族計画のためのオプション提供
・出生前・着床前診断の選択肢提供
患者さんで病原性変異が同定された場合、常染色体劣性遺伝のため、兄弟姉妹が発症するリスクは25％、保因者となるリスクは50％です。家族を検査することでそのリスクを明らかにすることが重要です。
対象遺伝子
- 詳しくはこちら
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AMT, DHFR, FOLR1, FPGS, GCSH, GLDC, MTHFD1, MTHFD1L, MTHFS, PCBD1, PTS, SHMT1, SLC19A1 ( 13遺伝子 )
各遺伝子の詳細：
・AMT遺伝子：
グリシン開裂酵素系のT蛋白質（アミノメチルトランスフェラーゼ）をコードする遺伝子。非ケトーシス型高グリシン血症の約20％の原因となります。常染色体劣性遺伝形式で、重度の神経症状を呈します。・DHFR遺伝子：
ジヒドロ葉酸還元酵素をコードする遺伝子。葉酸をジヒドロ葉酸に、さらにテトラヒドロ葉酸に還元する反応を触媒します。欠損により巨赤芽球性貧血、脳性葉酸欠乏症、難治性てんかんを引き起こします。フォリン酸による治療が有効です。・FOLR1遺伝子：
葉酸受容体α（FRα）をコードする遺伝子。脳脊髄液への葉酸輸送に関与します。変異により脳性葉酸欠乏症を来し、神経発達障害、運動障害、てんかんなどを呈します。・FPGS遺伝子：
ホリルポリグルタミン酸合成酵素をコードする遺伝子。細胞内での葉酸の保持と利用に必要です。欠損により細胞内葉酸濃度が低下し、神経発達障害や免疫不全を引き起こします。・GCSH遺伝子：
グリシン開裂酵素系のH蛋白質をコードする遺伝子。非ケトーシス型高グリシン血症の稀な原因となります。常染色体劣性遺伝形式です。・GLDC遺伝子：
グリシン開裂酵素系のP蛋白質（グリシン脱炭酸酵素）をコードする遺伝子。非ケトーシス型高グリシン血症の最も頻度の高い原因（約60％）です。常染色体劣性遺伝形式で、新生児期の重篤な脳症を引き起こします。・MTHFD1遺伝子：
メチレンテトラヒドロ葉酸脱水素酵素、メテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ、ホルミルテトラヒドロ葉酸合成酵素の3つの酵素活性を持つ多機能酵素をコードします。1炭素代謝の中心的な役割を担い、変異により複合免疫不全症と巨赤芽球性貧血を呈します。・MTHFD1L遺伝子：
ミトコンドリア型のメチレンテトラヒドロ葉酸脱水素酵素をコードする遺伝子。ミトコンドリアでの1炭素代謝に関与します。・MTHFS遺伝子：
メチレンテトラヒドロ葉酸合成酵素をコードする遺伝子。テトラヒドロ葉酸からホルミルテトラヒドロ葉酸への変換を触媒します。・PCBD1遺伝子：
プテリン-4α-カルビノールアミン脱水酵素をコードする遺伝子。テトラヒドロビオプテリン（BH4）の代謝に関与し、神経伝達物質の合成に必要です。変異により高フェニルアラニン血症やプテリン代謝異常症を引き起こします。・PTS遺伝子：
6-ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素をコードする遺伝子。BH4合成経路の酵素をコードし、変異により高フェニルアラニン血症を来します。・SHMT1遺伝子：
セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ1をコードする遺伝子。セリンとグリシンの相互変換を触媒し、1炭素代謝に関与します。変異によりセリン欠乏症を引き起こし、神経発達障害を来します。・SLC19A1遺伝子：
還元型葉酸キャリアー（RFC-1）をコードする遺伝子。腸管や細胞膜での葉酸取り込みに関与します。変異により葉酸吸収不全を来し、巨赤芽球性貧血、免疫不全、神経症状を呈します。
カバレッジ
カバレッジとは、遺伝子検査においてDNA配列がどの程度正確に読み取られたかを示す指標です。「20x」は同じ部位を20回読み取ることを意味し、読み取り回数が多いほど検査の精度が高くなります。
≥99% at 20x（読み取り深度平均20回以上）
これは、検査対象遺伝子の99%以上の領域を、20回以上の高い精度で読み取ることができることを示しています。
検体
血液（EDTAチューブ4ml×2本、紫色キャップ）、抽出DNA（EBバッファー中3μg）、頬粘膜スワブ、唾液（要請により採取キット提供）
※唾液・口腔粘膜擦過組織・血液いずれもオンライン診療が可能です。
ほとんどの検査は唾液・口腔粘膜擦過組織で実施できます。
血液検体の場合は、全国の提携医療機関で採血をお願いします。
オンライン診療（ビデオ通話での診療）で遺伝カウンセリングを行った後、検体を当院にお送りいただく流れとなります。
検体採取キットは検査料金をお支払いいただいた後にお送りいたします。ご自身で勝手に検体を採取しないでください。
検査の限界
- 詳しくはこちら
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すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。
低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。
この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。
結果が出るまでの期間
2～3週間
※至急オプションを利用すると、結果が出るまでの期間が約７日短くなります。
料金
税込み275,000円
遺伝カウンセリング料金は別途30分16,500円（税込）
よくあるご質問
- どのような症状があれば検査を受けるべきですか？
- 新生児期から乳児期に意識障害、けいれん、呼吸困難、筋緊張低下などの脳症様症状がある場合、原因不明の巨赤芽球性貧血や難治性てんかん、精神発達遅滞がある場合に検査をおすすめします。また、血液検査でグリシン高値や高ホモシステイン血症が指摘された方、脳MRIで特徴的な所見がある方も検査の対象となります。家族に同様の疾患がある場合も検査をご検討ください。
- 検査はどのように行いますか？
- 血液採取（4ml×2本）または唾液・頬粘膜スワブで検査可能です。唾液や頬粘膜の場合はオンライン診療も可能で、遠方の方でもクリニックにお越しいただかずに検査を受けられます。
- 早期診断のメリットは何ですか？
- 早期診断により、疾患特異的な治療を早期に開始できます。例えば、DHFR欠損症ではフォリン酸による治療、先天性葉酸吸収不全症では葉酸の非経口投与、非ケトーシス型高グリシン血症ではグリシン制限食やベンゾ酸ナトリウムなどの治療が可能です。早期治療により、不可逆的な神経障害を予防または軽減できる可能性があります。
- 治療法はありますか？
- 原因遺伝子により異なりますが、多くの疾患で疾患特異的治療が可能です。DHFR欠損症ではフォリン酸、葉酸吸収不全症では葉酸の筋肉注射または静脈注射、非ケトーシス型高グリシン血症ではベンゾ酸ナトリウムやデキストロメトルファンなどの治療があります。また、けいれんの管理、栄養療法、発達支援などの対症療法も重要です。
- 家族も検査を受ける必要がありますか？
- これらの疾患のほとんどは常染色体劣性遺伝形式をとるため、患者さんの兄弟姉妹が発症するリスクは25％、保因者となるリスクは50％です。ご家族の検査により、保因者であるかどうかを確認でき、将来の家族計画に重要な情報を提供できます。
- 検査で異常が見つからなかった場合はどうなりますか？
- この検査パネルでは、13の主要な原因遺伝子のみを対象としています。検査で病原性変異が検出されなくても、他の未同定の遺伝子に変異がある可能性や、検査の限界により変異が検出されなかった可能性があります。臨床症状と生化学検査に基づいた診断と管理が引き続き重要です。
- 保険は適用されますか？
- 当検査は自費診療となり、保険適用外です。費用は税込み275,000円、別途遺伝カウンセリング料金（30分16,500円）が必要です。
- 結果はどのように説明されますか？
- 検査結果は遺伝カウンセリングにて詳しくご説明いたします。結果の意味、今後の対応、ご家族への影響、治療・管理選択肢などについて、専門的な観点から分かりやすくお伝えします。
- 子どもや将来の妊娠への影響はありますか？
- 常染色体劣性遺伝のため、保因者同士のカップルから生まれる子どもが発症する確率は25％、保因者となる確率は50％です。検査結果により、出生前診断や着床前診断など、将来の家族計画についてもご相談いただけます。
- 予後はどうですか？
- 疾患の重症度や発症時期、治療開始時期により予後は大きく異なります。新生児期発症の重症型では、重度の神経障害を残すことが多いですが、早期診断・早期治療により予後が改善する可能性があります。軽症型や遅発型では、適切な治療により比較的良好な経過をたどることも期待できます。
- 他の医療機関での検査との違いは何ですか？
- 当院では臨床的に重要な13の原因遺伝子を一度に検査でき、従来の単一遺伝子検査と比べて費用・時間を大幅に短縮できます。また、臨床遺伝専門医が常駐しており、すべての患者さんに対して専門医が必ず診療と遺伝カウンセリングを行います。オンライン診療にも対応しており、全国どこからでも専門的な診療を受けることが可能です。
