脊髄性筋萎縮症（SMA）NGS遺伝子パネル検査｜ミネルバクリニック

AARS, ASAH1, ATP7A, BICD2, BSCL2, CHCHD10, DCTN1, DNAJB2, DYNC1H1, EXOSC3, EXOSC8, FBXO38, GARS, HEXA, HSPB1, HSPB3, HSPB8, IGHMBP2, LAS1L, PLEKHG5, REEP1, SCO2, SLC5A7, SMN1, SMN2, TRPV4, UBA1, VAPB, VRK1 ( 29遺伝子 )

各遺伝子の詳細：

・SMN1遺伝子：
Survival Motor Neuron 1遺伝子。運動ニューロンの生存に必要なSMNタンパク質をコードします。小児期発症SMAの約95％で、このSMN1遺伝子のホモ接合性の欠失（エクソン7の欠失）または変異が原因となります。SMA診断において最も重要な遺伝子です。

・SMN2遺伝子：
Survival Motor Neuron 2遺伝子。SMN1遺伝子と99％同一の配列を持つバックアップ遺伝子です。少量のSMNタンパク質を産生し、SMN2遺伝子のコピー数が多いほど重症度が軽くなる傾向があります。当検査ではSMN2遺伝子のエクソン7-8の配列決定と欠失/重複解析を実施します（SMN1遺伝子で診断的結果が検出された場合のみ）。

・IGHMBP2遺伝子：
免疫グロブリンμ結合タンパク質2をコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式で、乳児期発症の重症型（遠位型脊髄性筋萎縮症1型：DSMA1）の原因となります。呼吸筋障害を伴うことが多い重症型です。

・UBA1遺伝子：
ユビキチン様修飾活性化酵素1をコードする遺伝子。X連鎖遺伝形式で、成人発症のX連鎖脊髄延髄性筋萎縮症の原因となります。

・BICD2遺伝子：
Bicaudal D Homolog 2をコードする遺伝子。細胞内輸送に関与するタンパク質で、常染色体優性遺伝形式の脊髄性筋萎縮症の原因となります。下肢優位の筋力低下を呈することが多いです。

・DYNC1H1遺伝子：
ダイニン細胞質重鎖1をコードする遺伝子。軸索輸送に関与し、常染色体優性遺伝形式の下肢優位型脊髄性筋萎縮症の原因となります。

・VAPB遺伝子：
小胞関連膜タンパク質関連タンパク質B/CをコードするVAPB遺伝子。常染色体優性遺伝形式で、遅発性脊髄性筋萎縮症の原因となります。

・GARS遺伝子：
グリシルtRNA合成酵素をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式または劣性遺伝形式で、遠位型脊髄性筋萎縮症やシャルコー・マリー・トゥース病2D型の原因となります。

・HSPB1遺伝子：
熱ショックタンパク質27（HSP27）をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式で、遠位型遺伝性運動ニューロパチーやシャルコー・マリー・トゥース病2F型の原因となります。

・HSPB3遺伝子：
熱ショックタンパク質ファミリーの一つをコードする遺伝子。遠位型脊髄性筋萎縮症に関連します。

・HSPB8遺伝子：
熱ショックタンパク質22（HSP22）をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式で、遠位型遺伝性運動ニューロパチーの原因となります。

・BSCL2遺伝子：
セイピン（seipin）をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式で、上肢遠位優位型の運動ニューロパチー（Silver症候群）や脂肪萎縮症の原因となります。

・REEP1遺伝子：
受容体付随タンパク質1をコードする遺伝子。小胞体の形態維持に関与し、常染色体優性遺伝形式の遠位型脊髄性筋萎縮症や遺伝性痙性対麻痺の原因となります。

・DCTN1遺伝子：
ダイナクチンをコードする遺伝子。細胞内輸送に関与し、常染色体優性遺伝形式で声帯麻痺を伴う遠位型脊髄性筋萎縮症やALSの原因となります。

・DNAJB2遺伝子：
DnaJホモログサブファミリーBメンバー2をコードする遺伝子。シャペロンタンパク質で、常染色体劣性遺伝形式の遠位型脊髄性筋萎縮症の原因となります。

・SLC5A7遺伝子：
高親和性コリントランスポーターをコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式で、声帯麻痺を伴う遠位型脊髄性筋萎縮症の原因となります。

・TRPV4遺伝子：
陽イオンチャネルTRPV4をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式で、声帯麻痺を伴う脊髄性筋萎縮症やシャルコー・マリー・トゥース病2C型の原因となります。

・EXOSC3遺伝子：
エキソソーム複合体成分3をコードする遺伝子。RNA分解に関与し、常染色体劣性遺伝形式で小脳低形成を伴う脊髄小脳性運動失調症の原因となります。

・EXOSC8遺伝子：
エキソソーム複合体成分8をコードする遺伝子。RNA分解に関与し、常染色体劣性遺伝形式で遠位型脊髄性筋萎縮症の原因となります。

・VRK1遺伝子：
VRK セリン/スレオニンキナーゼ1をコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式で、複雑型遠位型脊髄性筋萎縮症の原因となります。

・AARS遺伝子：
アラニルtRNA合成酵素をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式または劣性遺伝形式で、シャルコー・マリー・トゥース病や遠位型脊髄性筋萎縮症の原因となります。

・ASAH1遺伝子：
酸性セラミダーゼをコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式で、脊髄性筋萎縮症様疾患の原因となります。

・ATP7A遺伝子：
銅輸送ATPアーゼをコードする遺伝子。X連鎖遺伝形式で、銅代謝異常を伴う脊髄性筋萎縮症様疾患の原因となります。

・CHCHD10遺伝子：
ミトコンドリアタンパク質をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式で、前頭側頭葉変性症を伴うALS、脊髄性筋萎縮症様疾患の原因となります。

・FBXO38遺伝子：
F-boxタンパク質38をコードする遺伝子。常染色体優性遺伝形式で、遠位型脊髄性筋萎縮症の原因となります。

・HEXA遺伝子：
ヘキソサミニダーゼAをコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式で、テイ・サックス病や脊髄性筋萎縮症様症状を呈する疾患の原因となります。

・LAS1L遺伝子：
LAS1様タンパク質をコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式で、脊髄性筋萎縮症様疾患の原因となります。

・PLEKHG5遺伝子：
プレクストリンホモロジードメイン含有ファミリーGメンバー5をコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式で、遠位型脊髄性筋萎縮症の原因となります。

・SCO2遺伝子：
シトクロムcオキシダーゼ銅シャペロンをコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式で、ミトコンドリア病や脊髄性筋萎縮症様症状を呈する疾患の原因となります。

すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。

低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。

この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。

SMN1遺伝子に関する重要な限界事項：
一般集団の約5～8％の人は、SMN1遺伝子のコピーが1本の染色体に2つあり（2+0配置）、もう一方の染色体では欠失しているという状態です。この検査方法では、このような[2+0]配置のSMN1遺伝子を持つ保因者を検出することができません。したがって、保因者検査で陰性の結果が出ても、保因者である可能性を完全に除外することはできません。

SMN2遺伝子に関する限界事項：
SMN2遺伝子（NM_017411.3）の検査は、SMN1遺伝子で診断的結果が検出された場合のみ、エキソン7-8の配列決定と欠失/重複解析に限定されます。SMN2遺伝子の他の領域については、配列決定および欠失/重複解析は実施されません。

※検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。約5％のSMA症例では、既知の遺伝子に変異が見つかりません。