この記事の筆者：仲田洋美（医師）
ロビノウ症候群NGS遺伝子検査｜ミネルバクリニック
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ロビノウ症候群とは
ロビノウ症候群（Robinow syndrome）は、体のさまざまな部分、特に骨格の発達などに症状が見られる遺伝性疾患です。別名「胎児様顔貌症候群（Fetal face syndrome）」とも呼ばれ、在胎8週頃の胎児に似た特徴的な顔貌を呈することが特徴です。
本疾患は1969年にMeinhard Robinowによって最初に記述され、主に低身長、特徴的な顔貌、性器奇形を特徴とします。この病気の特徴や重症度は個人により異なりますが、原因遺伝子によって常染色体劣性（潜性）ロビノウ症候群と常染色体優性（顕性）ロビノウ症候群の2つの病型に分かれます。
2つの病型は共通の症状や特徴が多いものの、常染色体優性（顕性）ロビノウ症候群では骨格の症状で重症度が軽度となる傾向があるなどの違いがあります。有病率は比較的稀で、正確な統計はありませんが、数万人に1人程度と推定されています。
症状と病態
ロビノウ症候群の主な症状は、骨格系、頭蓋顔面、生殖器の異常です。骨格系では低身長と中間肢節短縮（上腕や大腿よりも前腕や下腿が短い）が特徴的で、特に上肢に顕著に認められます。
主要症状
- 低身長（中間肢節短縮型）
- 上肢を中心とした中間肢節短縮（前腕・下腿が短い）
- 短指趾症（指が短い）
- 特徴的な顔貌（眼間開離、目立つ眼、前額部の突出、上向きの鼻孔、中顔面の後退）
- 性器奇形（男性：小陰茎、翼状陰茎、陰嚢低形成、停留精巣；女性：陰核・大陰唇の低形成）
- 歯の異常（咬合異常、叢生、部分性無歯症、永久歯萌出遅延）
- 二裂舌
- 大頭症（頭が大きい）
頭蓋顔面の特徴
ロビノウ症候群の顔貌は在胎8週頃の胎児に似ており、頭部が不均衡に大きく見えます。これらの特徴的な顔面症候は、出生時あるいは幼児期に最もはっきり認められ、年齢とともに目立たなくなっていく傾向があります。
- 眼間開離（目が離れている）／目立つ大きな眼
- 前額部の突出
- 上向きの鼻孔
- 中顔面の後退
- 小さな上顎
- 三角形の口
骨格系の異常
骨格系では、中間肢節短縮（前腕や下腿が短い）が最も特徴的です。特に上肢の短縮が目立ち、橈骨頭脱臼を伴うこともあります。また、半椎や脊柱側彎をはじめとする脊椎奇形も認められることがあります。
その他の症候
比較的出現頻度の低い症候として、以下のものがあります：
- 腎奇形
- 橈骨頭脱臼
- 半椎や脊柱側彎などの脊椎奇形
- 爪の異形成
- 心奇形（肺動脈弁狭窄・閉鎖、心房中隔欠損、心室中隔欠損、大動脈縮窄など）
- 口唇裂・口蓋裂
- 臍ヘルニア
- 高次脳機能発達遅延（稀）
発達と予後
相対的に頭が大きいため乳児期から幼児期の運動発達はゆっくりに見えるかもしれませんが、一般的な知的発達は年齢相応に進んでいくと言われます。知能はふつう正常ですが、一部の患者さんに高次脳機能発達遅延がみられます。心奇形が存在する場合は、これが罹病や死亡の主要原因となりますが、全体的な生命予後は比較的良好です。
遺伝形式と原因遺伝子
ロビノウ症候群は遺伝学的に2つの主要な形式に分類されます：常染色体優性（顕性）遺伝形式と常染色体劣性（潜性）遺伝形式です。両者は共通の臨床症候を多く共有しますが、原因遺伝子と一部の症状の重症度に違いがあります。
常染色体優性（顕性）ロビノウ症候群
常染色体優性遺伝形式で、以下の遺伝子が原因として知られています：
- WNT5A遺伝子：Wntシグナル伝達経路の重要な因子で、骨格発生に不可欠です
- DVL1遺伝子：disheveledタンパク質をコードし、Wntシグナル伝達に関与します。DVL1関連型では、骨硬化症を伴うタイプがあり、正常な身長、遺残性の大頭症、頭蓋骨の骨硬化を伴う骨密度上昇、難聴（両側性混合性）といった特徴があります
- DVL3遺伝子：DVL1と同様にdisheveledタンパク質ファミリーの一つです
常染色体劣性（潜性）ロビノウ症候群
常染色体劣性遺伝形式で、一般的に優性型よりも骨格症状が重症となる傾向があります：
- ROR2遺伝子：受容体型チロシンキナーゼをコードし、WNT5Aと結合してシグナル伝達を行います。出生前段階の正常な身体的発達に重要な役割を果たし、体、心臓、生殖器の骨構造の形成に不可欠です
Wntシグナル伝達経路
ロビノウ症候群の原因遺伝子は、すべてWnt/非カノニカル平面細胞極性（PCP）シグナル伝達経路に関与しています。この経路は胎児の骨格発生において中心的な役割を果たします。WNT5Aタンパク質はROR2受容体と結合し、細胞内のdisheveledタンパク質（DVL1、DVL3）を活性化します。この複合体は細胞骨格の再構成や細胞極性に関与するJNKシグナル伝達を活性化します。
ミネルバクリニックのロビノウ症候群遺伝子パネル検査の特徴
「ロビノウ症候群 NGSパネル検査」とは、現在ロビノウ症候群の原因として報告されている5つの遺伝子に異常があるかどうかを、一度に調べられる検査方法です。
従来の検査方法の場合、複数の関連遺伝子を調べるために、A遺伝子の検査をして異常がなければ次にB遺伝子を検査する、というように何度も検査する必要がありました。もちろん、検査のたびに高額な料金がかかります。
何度も検査することでかかる費用や手間は、患者さんにとって大きな負担になります。ミネルバクリニックではそうした不便を解消するために、ロビノウ症候群に関連する5遺伝子を一度に調べられる「ロビノウ症候群 NGSパネル検査」を採用しています。
一般的な遺伝子検査のメリットとデメリットについてはこちらのページをご覧ください。
1.費用がリーズナブル
一般的な医療機関でロビノウ症候群の遺伝子検査を行う場合、単一遺伝子ごとに数万円から数十万円の費用がかかることが多く、複数の遺伝子を調べる場合は非常に高額になります。
当院では、ロビノウ症候群に関係するとされる5つの遺伝子を一度に調べられる「ロビノウ症候群 NGSパネル検査」をリーズナブルに受けられます。（費用はページの一番下をご確認ください。）
2.結果が出るまでがはやい
一般的な医療機関で行えるロビノウ症候群の遺伝子検査の場合、結果が出るまでには通常数週間から数ヶ月かかることがあります。また、単一遺伝子の検査で異常が見つからなかった場合、追加の遺伝子検査が必要になることもあります。
当院で行う「ロビノウ症候群 NGSパネル検査」の場合、5つの遺伝子を、2～3週間程度で一度に調べることが可能です。
3.一気にまとめてできる
臨床症状からロビノウ症候群を疑って単一遺伝子検査を行っても、病的変異が見つからないことがあります。また、他の遺伝子に変異があるかどうかまでは分かりません。
当院で行う「ロビノウ症候群 NGSパネル検査」ならば、臨床的に重要な5つの原因遺伝子を同時に検査できるという利点があります。
オプション
塩基配列 （料金に含まれる）
欠失・挿入 （料金に含まれる）
至急：結果が出るまでの期間が約７日短くなります。 33,000円
VUS除外 *VUS（variant of unknown significance）とは病的意義がよく分かっていない変異の事を指します。（無料）
検査内容
「ロビノウ症候群 NGSパネル検査」では、ロビノウ症候群に関係するとされる5種類の遺伝子（DVL1、DVL3、ROR2、TWIST1、WNT5A）をまとめて検査します。
「ロビノウ症候群 NGSパネル検査」は、ロビノウ症候群の遺伝的原因をお持ちの方を見つける可能性を高められると同時に、現在および将来的に活用できる情報を提供します。
どんな人が受けたらいいの？
【ロビノウ症候群の個人歴または家族歴のある方】に
「ロビノウ症候群 NGSパネル検査」を受けることをおすすめします。
この検査は以下のような方に適しています：
・低身長で中間肢節短縮（前腕や下腿が短い）がある方
・特徴的な顔貌（眼間開離、前額部突出、上向きの鼻孔など）がある方
・性器奇形（小陰茎、停留精巣、陰核低形成など）がある方
・短指趾症（指が短い）がある方
・歯の異常（咬合異常、叢生、永久歯萌出遅延など）がある方
・脊椎の奇形がある方
・二裂舌がある方
・ロビノウ症候群の家族歴がある方
・将来子どもを持つことを考えている保因者の方で、リスク評価を希望される方
このパネル検査は、血液、抽出DNA、頬粘膜スワブ、または唾液検体で実施可能です。モザイク現象の検出は目的としておらず、腫瘍組織での検査は適応外です。
検査で得られる患者さんの潜在的利益は？
遺伝子検査により原因が判明すると、ロビノウ症候群の診断確定や、適切な治療・管理方針の決定に役立ちます。また、リスクが判明した場合には、適切な整形外科的管理、歯科治療、心疾患のモニタリング、定期的な発達評価を行うことができます。
遺伝子検査により以下の利益が期待できます：
・適切な診断の確立または確認
・他の骨系統疾患との鑑別
・適切な整形外科的管理の立案
・心奇形の早期発見とモニタリング
・腎奇形の早期発見と管理
・歯科治療計画の立案
・発達支援の適応判断
・聴力障害のリスク評価（DVL1変異の場合）
・疾患の進行予測と長期的な管理計画の立案
・追加の関連症状のリスクの特定
・関連リソースやサポートへの患者の接続
・より個別化された治療と症状管理
・家族の危険因子に関する情報提供
・家族計画のためのオプション提供
・出生前・着床前診断の選択肢提供
患者さんで病原性変異が同定された場合、遺伝形式に応じて家族の発症リスクが異なります。常染色体優性遺伝の場合は子どもが発症するリスクは50％、常染色体劣性遺伝の場合は兄弟姉妹が発症するリスクは25％です。家族を検査することでそのリスクを明らかにすることが重要です。
対象遺伝子
- 詳しくはこちら
-
DVL1, DVL3, ROR2, TWIST1, WNT5A ( 5遺伝子 )
各遺伝子の詳細：
・DVL1遺伝子：
disheveledタンパク質1をコードする遺伝子。Wntシグナル伝達経路における重要な細胞内シグナル伝達タンパク質です。常染色体優性遺伝形式で、骨硬化症を伴うロビノウ症候群の原因となります。DVL1関連型では、正常な身長、遺残性の大頭症、頭蓋骨の骨硬化を伴う骨密度上昇、難聴（両側性混合性）、臍ヘルニアといった特徴が認められます。・DVL3遺伝子：
disheveledタンパク質3をコードする遺伝子。DVL1と同様にWntシグナル伝達経路に関与し、細胞骨格の再構成や細胞極性の制御に重要な役割を果たします。常染色体優性遺伝形式をとります。・ROR2遺伝子：
受容体型チロシンキナーゼをコードする遺伝子。WNT5Aタンパク質の受容体として機能し、Wnt/非カノニカル平面細胞極性（PCP）シグナル伝達経路において中心的な役割を果たします。常染色体劣性遺伝形式で、出生前段階の正常な身体的発達に重要であり、体、心臓、生殖器の骨構造の形成に不可欠です。ROR2遺伝子の変異による常染色体劣性型は、優性型と比較して骨格症状がより重症となる傾向があります。・TWIST1遺伝子：
塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス（bHLH）転写因子をコードする遺伝子。胚発生における中胚葉形成と頭蓋骨の発達に重要な役割を果たします。TWIST1遺伝子はロビノウ症候群に関連する遺伝子として報告されており、骨格発生における重要な制御因子です。・WNT5A遺伝子：
Wntタンパク質ファミリーのメンバーをコードする遺伝子。非カノニカルWntシグナル伝達経路の重要なリガンドで、ROR2受容体と結合してシグナル伝達を開始します。常染色体優性遺伝形式で、骨格発生、特に四肢の発達に不可欠な役割を果たします。WNT5A変異は、中間肢節短縮、特徴的な顔貌、性器奇形などのロビノウ症候群の典型的症候を引き起こします。
カバレッジ
カバレッジとは、遺伝子検査においてDNA配列がどの程度正確に読み取られたかを示す指標です。「20x」は同じ部位を20回読み取ることを意味し、読み取り回数が多いほど検査の精度が高くなります。
≥99% at 20x（読み取り深度20回以上）
これは、検査対象遺伝子の99%以上の領域を、20回以上の高い精度で読み取ることができることを示しています。
検体
血液（EDTAチューブ4ml×2本、紫色キャップ）、抽出DNA（EBバッファー中3μg）、頬粘膜スワブ、唾液（要請により採取キット提供）
※唾液・口腔粘膜擦過組織・血液いずれもオンライン診療が可能です。
ほとんどの検査は唾液・口腔粘膜擦過組織で実施できます。
血液検体の場合は、全国の提携医療機関で採血をお願いします。
オンライン診療（ビデオ通話での診療）で遺伝カウンセリングを行った後、検体を当院にお送りいただく流れとなります。
検体採取キットは検査料金をお支払いいただいた後にお送りいたします。ご自身で勝手に検体を採取しないでください。
検査の限界
- 詳しくはこちら
-
すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。
低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。
この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。
※この検査パネルでは、5つの原因遺伝子のみを対象としています。ロビノウ症候群には他の未知の遺伝的要因が関与している可能性もあります。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。
結果が出るまでの期間
2～3週間
※至急オプションを利用すると、結果が出るまでの期間が約７日短くなります。
料金
税込み275,000円
遺伝カウンセリング料金は別途30分16,500円（税込）
よくあるご質問
- どのような症状があれば検査を受けるべきですか？
- 低身長で前腕や下腿が特に短い（中間肢節短縮）、特徴的な顔貌（目が離れている、前額部が突出している、鼻孔が上向きなど）、性器奇形（小陰茎、停留精巣、陰核低形成など）がある方におすすめします。また、短い指、歯の異常、二裂舌などの症状がある場合や、家族に同様の症状がある場合も検査をご検討ください。
- 検査はどのように行いますか？
- 血液採取（4ml×2本）または唾液・頬粘膜スワブで検査可能です。唾液や頬粘膜の場合はオンライン診療も可能で、遠方の方でもクリニックにお越しいただかずに検査を受けられます。
- 優性型と劣性型の違いは何ですか？
- 常染色体優性型（WNT5A、DVL1、DVL3遺伝子変異）と常染色体劣性型（ROR2遺伝子変異）の2つのタイプがあります。両者は共通の症状が多いですが、劣性型の方が骨格症状がより重症となる傾向があります。DVL1遺伝子変異では骨硬化症を伴い、正常な身長、難聴などの特徴的な症状を示します。
- 家族も検査を受ける必要がありますか？
- 遺伝形式によって家族の発症リスクが異なります。常染色体優性遺伝の場合、患者さんのお子さんが発症するリスクは50％です。常染色体劣性遺伝の場合、兄弟姉妹が発症するリスクは25％、保因者となるリスクは50％です。ご家族の検査により、将来の家族計画に重要な情報を提供できます。
- 検査で異常が見つからなかった場合はどうなりますか？
- この検査パネルでは5つの主要な原因遺伝子を対象としていますが、他の未知の遺伝的要因が関与している可能性もあります。検査で病原性変異が検出されなくても、臨床症状に基づいた診断と管理が引き続き重要です。
- 保険は適用されますか？
- 当検査は自費診療となり、保険適用外です。費用は税込み275,000円、別途遺伝カウンセリング料金（30分16,500円）が必要です。
- 結果はどのように説明されますか？
- 検査結果は遺伝カウンセリングにて詳しくご説明いたします。結果の意味、今後の対応、ご家族への影響、治療・管理選択肢などについて、専門的な観点から分かりやすくお伝えします。
- 子どもや将来の妊娠への影響はありますか？
- 遺伝形式によって子どもへの影響が異なります。常染色体優性遺伝の場合は子どもが発症する確率は50％、常染色体劣性遺伝の場合は保因者同士のカップルで子どもが発症する確率は25％です。検査結果により、出生前診断や着床前診断など、将来の家族計画についてもご相談いただけます。
- ロビノウ症候群の治療はどのように行われますか？
- 現在のところ根本的な治療法はありませんが、整形外科的治療（骨の変形に対する手術など）、歯科治療（歯列矯正など）、心疾患の管理、発達支援、必要に応じてホルモン療法などが行われます。多職種によるチーム医療が重要です。
- 予後はどうですか？
- 知的発達は通常正常で、適切な管理により多くの患者さんは比較的良好な生活を送ることができます。心奇形がある場合はそれが生命予後に影響することがありますが、全体的な生命予後は良好です。低身長や骨格の変形は成人後も残りますが、日常生活は概ね自立可能です。
- 他の医療機関での検査との違いは何ですか？
- 当院では臨床的に重要な5つの原因遺伝子を一度に検査でき、従来の単一遺伝子検査と比べて費用・時間を短縮できます。また、臨床遺伝専門医が常駐しており、すべての患者さんに対して専門医が必ず診療と遺伝カウンセリングを行います。オンライン診療にも対応しており、全国どこからでも専門的な診療を受けることが可能です。
