多発性嚢胞腎・ネフロン癆遺伝子パネル検査｜ミネルバクリニック

ABCC8, ALG5, ALG8, ALG9, ANKS6, ARL6, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, BICC1, BLK, CCND1, CEL, CEP164, CEP290, CEP83, CEP89, COL4A1, CRB2, DCDC2, DICER1, DNAJB11, DZIP1L, GANAB, GCK, GLIS2, HNF1B, HNF4A, IFT140, IFT172, INS, INVS, IQCB1, JAG1, KCNJ11, KLF11, LRP5, MAPKBP1, MKKS, MKS1, MUC1, NEK8, NEUROD1, NOTCH2, NPHP1, NPHP3, NPHP4, OFD1, PAX2, PAX4, PDX1, PKD1, PKD2, PKHD1, PMM2, PRKCSH, RPGRIP1L, SDCCAG8, SEC61A1, SEC61B, SEC63, SRCAP, TMEM67, TRIM32, TSC1, TSC2, TTC21B, TTC8, UMOD, VHL, WDPCP, WDR19, ZNF423 ( 78遺伝子 )

主要な遺伝子の詳細：

・PKD1遺伝子：
常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）の最も主要な原因遺伝子で、約85％の症例に関与します。ポリシスチン1というタンパク質をコードしており、尿細管上皮細胞の一次繊毛に発現します。PKD1変異はPKD2変異よりも重症で、腎不全への進行が速い傾向があります。

・PKD2遺伝子：
ADPKDの約15％を占める原因遺伝子です。ポリシスチン2（カルシウムチャネル）をコードしており、PKD1と協調して機能します。PKD2変異による多発性嚢胞腎は、PKD1変異と比較して症状の発現が遅く、腎不全への進行も緩徐です。

・PKHD1遺伝子：
常染色体劣性多発性嚢胞腎（ARPKD）の原因遺伝子です。フィブロシスチン/ポリダクチンというタンパク質をコードしており、一次繊毛に局在します。両親から変異遺伝子を1つずつ受け継いだ場合に発症し、胎児期・新生児期から症状を呈することが多いです。

・NPHP1遺伝子：
若年性ネフロン癆の最も頻度の高い原因遺伝子で、ネフロン癆全体の約20～40％を占めます。ネフロシスチン1をコードしており、尿細管上皮細胞の一次繊毛に発現します。約85％の変異はホモ接合体のlarge deletion（大きな欠失）です。

・NPHP3遺伝子：
思春期ネフロン癆の原因遺伝子です。ネフロシスチン3をコードしており、細胞間接着や細胞極性の維持に関与します。

・NPHP4遺伝子：
ネフロン癆の原因遺伝子の一つで、ネフロシスチン4をコードします。若年性～思春期ネフロン癆で変異が見られます。

・INVS（NPHP2）遺伝子：
乳児ネフロン癆の原因遺伝子で、インバーシンというタンパク質をコードします。内臓逆位を伴うことがあり、3～5歳頃までに末期腎不全に至ります。

・HNF1B遺伝子：
腎嚢胞・糖尿病症候群（RCAD）の原因遺伝子です。転写因子をコードしており、腎臓の発生に重要な役割を果たします。片側または両側の腎嚢胞、腎低形成、糖尿病などを呈します。

・MUC1遺伝子：
常染色体優性尿細管間質性腎疾患（ADTKD）の原因遺伝子の一つです。ムチン1をコードしており、変異により成人期に進行性の腎機能低下をきたします。
※注意：本検査では、MUC1遺伝子のVNTR（variable number tandem repeat）領域の重複変異は検出できません。また、三塩基リピート伸長も評価対象外です。

・TSC1、TSC2遺伝子：
結節性硬化症（TSC）の原因遺伝子です。腎血管筋脂肪腫や腎嚢胞を形成することがあり、多発性嚢胞腎との鑑別が必要な場合があります。

・VHL遺伝子：
フォン・ヒッペル・リンドウ病の原因遺伝子です。腎嚢胞や腎細胞癌を形成することがあり、嚢胞性腎疾患との鑑別が必要です。

・バルデー・ビードル症候群関連遺伝子（BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, BBS10, BBS12, MKKS, TRIM32など）：
一次繊毛の機能異常により、腎嚢胞、網膜色素変性症、肥満、多指症、精神発達遅滞などを呈する症候群の原因遺伝子群です。

・ジュベール症候群関連遺伝子（CEP290, RPGRIP1L, TMEM67, ARL6など）：
小脳虫部低形成（molar tooth sign）、発達遅滞、眼球運動異常、腎嚢胞を特徴とする症候群の原因遺伝子群です。

・メッケル・グルーバー症候群関連遺伝子（MKS1など）：
後頭部脳瘤、多指症、腎嚢胞を特徴とする重症の多臓器異常症候群の原因遺伝子です。

・その他の重要な遺伝子：
GANAB, PRKCSH（ADPKDの稀な原因遺伝子）、UMOD（常染色体優性尿細管間質性腎疾患）、IFT140, IFT172, WDR19（繊毛輸送関連遺伝子）、COL4A1（脳小血管病と腎嚢胞）など、多様な嚢胞性腎疾患や関連症候群の原因遺伝子が含まれています。

すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。

低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。

この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。

遺伝子特有の制限事項：

MUC1遺伝子：
本検査では、MUC1遺伝子のVNTR（variable number tandem repeat：可変数タンデムリピート）領域に存在する重複型病原性変異を検出することができません。この変異は常染色体優性尿細管間質性腎疾患（ADTKD-MUC1）の原因となります。また、本検査では三塩基リピート伸長も評価していません。

※この検査パネルでは、78の遺伝子のみを対象としています。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。特にネフロン癆では、既知の遺伝子に変異が見つかるのは約30％にとどまります。多発性嚢胞腎においても、PKD1、PKD2、PKHD1以外の稀な原因遺伝子が存在する可能性があります。